Способ получения производных 1,5,10, 10а-тетрагидротиазоло /3,4-в/изохинолина или их оптических изомеров или кислотно- аддитивных солей

Способ получения производных 1,5,10, 10а-тетрагидротиазоло /3,4-в/изохинолина или их оптических изомеров или кислотно- аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

635874

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ, +,Ф л

:-= ., У==:— (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.07.77 (21) 2386213/

/2504520/23-04 (51) Ч Кл С 07 0 513/04

//А 61 К 31/47 (23) Приоритет 06.08.76 (32) 06.08.75;

18.05.76 (31) 7524523 (33) Франция

7614935

Государствеииый комитет по делам изобретеиий и открытий (53) УДК 547.833.3 789.6. 07 (088.8) (43) Опубликовано 30.11.78. Бюллетень М 44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 (72) Авторы изо бр етен ия

Понсине

Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссэн, Жерар и Даниель Рейсдорф (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк Эндюстри» (Франция) t с

1 (71) З,аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5,10,10а-ТЕТРАГИД РОТ ИАЗОЛ О (3,4-Ь) ИЗОХИ НОЛ И HA

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

$ — =в, (z

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных

1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-b j изохинолина общей формулы х

Хт . 3 х > 1тА (1) где А — З-пиридил, 4-пиридил или 5-изохи- 10 нолил; в случае, когда А — З-пиридил, то X>— водород, галоген или циан, Х, — водород или фтор, Хз — водород или нитрогруппа, причем по меньшей мере два заместителя 1Б из Х„Х2 и Хз — водород или Х и Х> вместе — метилендиоксигруппа и Хз — водород; в случае, когда А — 4-пиридил или 5H3OXHHGJIHJI TQ Х, Х H Хз — водород;

20 или их оптических изомеров или их кислотно-аддитивных солей, обладающих физиологически активными свойствами.

Известен способ получения производных

2-иминотиазолидина, обладающих физиологически активными свойствами, взаимодействием 2-алкилмеркаптотиазолинов с аминами (1).

С целью расширения арсенала средств воздействия на живой организм предла- З0 гается способ получения соединений общей формулы (I), который заключается в том, что соединение общей офрмулы хз где Х,, Х2 и Х, имеют указанные значения;

R — хлор> С вЂ” С4-алкилтиогруппа или бензилтиогруппа;

Y — одновалентный анион; подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1 «2 «А (III) где А имеет указанные значения; в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента конденсации или в среде органического растворителя основного характера при комнатной температуре.

В том случае, когда R — хлор, à Y— ион хлористого соединения, реакцию ведут в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии щелочного агента конденсации, такого как приэтиламин.

В том случае, когда R, — тиоалкил или тиобензил, à Y — ион йодистого соединения, сульфата, тетрафторбората или фтор635874 где Хь Х и Х, имеют указанные значения.

При получении соединения общей формулы (VI), где Š— оксисульфонилоксигруппа, воздействуют серной кислотой в водной среде при — 100 С или в среде органического растворителя (например, диметилформамида) в присутствии дициклогексилкарбодппмида при комнатной температуре.

При получении соединения общей формулы (VI), где Š— бром, воздействуют

48% -ным водным раствором бромистого водорода при температуре кипения (с обратным холодильником) реакционной смеси, При получении соединения общей формулы (VI), где Š— хлор, воздействуют тионилхоридом в среде органического растворителя, такого как насыщенный хлороформ в хлористоводородном газе (с обратным холодильником), и выделяют полученное соединение в виде хлоргидрата.

Соединения общих формул (IV) или (VI) где Хз — нитрогруп па,,получают путем нитрования соединений общих формул (IV) или (VI), где Х, — водород.

Обычно нитрование ведут с использованием азотной кислоты в присутствии серной кислоты при — 20 С, или действием фторбората нитрония в ацетонитриле при комнатной температуре, или действием нитрата натрия в трифторуксусной кислоте при комнатной температуре. Полученные изомеры можно разделить.

Соединение общей формулы (IV), где

Х, — циан, Х2 и Хз имеют указанные значения, получают из соединения общей формулы (IV) где Х, — нитрогруппа.

Соединение общей формулы (IV), где

Х, — нитрогруппа, получают из соединения общей формулы (IV), где Х вЂ” водород, Соединения общей формулы (VII) получают путем восстановления 1,2,3,4-тетра. гидроизохинолина общей формулы х, I

2 Я х„ (1 г) 15 4

Х .. СН Е

Х 2Щ (VI) 50 где Х„Х, Х, имеют указанные значения;

R3 — водород или C> — С»-алкил; или его соли.

В случае, когда Кз — водород, восстановление, предпочтительно, осуществляют в присутствии алюмогидрида лития в ТГФ при 20 — 70 С. где Хь Х и Х, имеют указанные значения;

Š— галоген или оксисульфонилоксигруппа.

Реакцию обычно ведут в присутствии гидрата окиси натрия или калия при компатной температуре.

Соединения общей формулы (VI) получают путем воздеиствия минеральной ки60 слоты на соединение общей формулы

В случае, когда R, — С вЂ” C»-алкил, восстановление ведут, предпочтительно, с помощью боргидрида щелочного металла, такого как боргидрид натрия, в органическом растворителе или в водноорганической среде, такой как смесь метанол †во, при температуре от 10 С до температуры кипения, с обратным холодильником. л, х, сн он х нн Ря) ! сульфоната, реакцию осуществляют в основном органическом растворителе, таком как пиридин.

Соль общей формулы (II), где R,— хлор, а Y — ион хлористого соединения, получают путем воздействия хлорирующего агента, такого как фосген, пятихлористый фосфор, тионилхлорид или оксалилхлорид, на 1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-6) изохинолин-3-тиокетон общей формулы где Хь Х2 и Х, имеют указанные значения.

Обычно реакцию осуществляют в среде органического растворителя или в смеси органических растворителей, такой как смесь толуол-тетрагидрофуран (ТГФ), при

0 — 70 С.

Соль общей формулы (П), где R — тиоалкил или тиобензил, а Y — ион йодистого соединения, сульфата, тетрафторбората или фторсульфоната, получают путем воздействия реакционно-способного сложного эфира общей формулы

R2 (V) где R2 — Cj — С»-алкил или бензил;

ЗО

Z — остаток реакционноспособного сложного эфира, такой как йод пли алкоксисульфонплоксиостаток; или путем воздействия тетрафторбората триэтилоксония или метилфторсульфоната на соединение общей формулы (IV).

Обычно реакцию проводят в присутствии органического растворителя, такого как метиленхлорид, или без него при комнатной температуре.

Производное тиазолизохинолина общей формулы (IV), где Хь Х и Х имеют указанные значения, за исключением того случая, когда Х вЂ” циан, получают деиствием

45 сероуглерода в щелочной среде на 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин общей формулы

Хз

Х СООБЩА

Х, Н () 63 8 4

Для получения соединения оощей (рормулы (Ъ II) где Х, — нитрогруппа, предllcIIo;Ih3oBBTh с.0o i4HhiÉ эфиР (К вЂ” — алкил) и восстановление проводить в условиях, определяемых наличием ннтрогрупиы.

Соединение общей формулы (VIII), где

R — — С вЂ” С -алкнл, получают путем этерификацин соединения общей формулы (VIII), где R — водород. 10

Соединения общей формулы (VIII), где

Rз — водород, Хь Х, имеют указанные значения, Х: — водород, получают из фенилаланина общей формулы

СООН (1Х) Х W МНг

20 где Х,, Х, и Х-. имеют указанные значения.

Когда используют феннлаланин общей формулы (IX) в форме L, то соединение общей формулы (I) получают в виде формы S. 25

Когда используют фенилаланин общей формулы (IX) в форме D, L, то соединение общей формулы (I) получают в виде формы гс, $.

Когда используют фенилаланин общей 30 формулы (IX) в форме D, то соединение обп.ей формулы (I) получают в виде формы R.

Соединения общей формулы (VII) или (VIII), где Х: — нитрогруппа, получают пу- 35 те.л нитрования соединений общей формулы (VII) или (VIII), где Хз — водород.

Обычно реакцию нитрования ведут в присутствии смсси азотная кислота — серная кислота при — 20 С или в присутствии 40 смеси нитрат натрия — трифторуксу сная кислота при комнатной температуре, после чего отделяют полученные изомеры.

Соединения могут быть переведены в соли при добавлении кислот в соответству- 45 ющем растворителе.

В качестве органического растворителя используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорироваиные углеводороды. Образующаяся соль выпадает в 50 осадок после возможного концентрирования раствора, осадок отделяют фильтрацией или декантацией.

Соединения общей формулы (I) и/или их соли очищают с помощью кристаллиза- 55 ции или хроматографии.

Пример 1. К суспензии 1,3 г хлорида 3 - хлор - 1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-b) изохинолиния- (S) в 15 мл ацетонитрила медленно добавляют при перемешивании 50 суспензию 0,5 г 3-аминопиридина в 10 мл ацетонитрила, а затем по каплям вводят

2,9 мл триэтиламнна в 5 мл ацетонитрила.

При этом повышается немного температура смеси, частично растворяется суспензия, ;..;- г-ем образуется осадок. Раствор псремеU1lll33IoT 2 (Ilp0 — 20 С и выпаривают пр:г ппони" åííîì давлении (2 мм р". ст.) ири 50 С. Остаток растворяют в смес,i

25 мл ьоды и 50 лfë метиленхлорида. Дскантированную органическую часть экстрагируют 1 и. соляной кислотой (2:с30 мл).

Водные экстракты объединяют, подщелачивают 10 и. раствором едкого натра и экстрагиругот метиленхлоридом (2х30 мл).

Органическую часть промывают в воде и сушат на сульфате магния. После фильтрации и концентрпров".íèÿ досуха прп пониженном давлении (25 мм рт. ст.) получают 0,5 г 3-(3-пиридилимино)-1,5,10, 10a - тетрагпдротиазоло (3,4 - гг) изохигголина-(S), т. пл. 111 С (из бензола-диизопроиилового эфира, 1: 3), (aj> — 260 -7 (с 2; этанол) .

Полу чение хлорида З-хлор-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-b) изохииолиння- (S) .

К раствору 2,2 г 1,5,10,10а-тетрагидротиазочо (3,4-6) изохинолинтиокетона-3 — (S) в 25 м.г ТГФ приливают по каплям, избегая влажности, прп перемешивании и = 20 С

20,и.г толуольного раствора фосгена (концентрация 2 моль на 1 л). Через

15 агин смесь становится мутной. Раствор перемешивают 5 ч и нагревают 1 ч до

50 С. Растворители испаряют при 60 С и пониженном давлении (25 мм рт. ст.). Получают 2,6 целевого хлорида в виде гпгроскопичной белой кристаллической пудры.

Получение 1,5,10,10а-тетрагпдротиазоло(3,4-b) изохинолинтиокетона-З-(S).

К раствору 100 г 3-оксисульфонилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолнна-(S) в

4-000 мл 0,25 и. едкого натра по каплям приливают при 20 С и сильном перемешивании 40 г сероуглерода. Реакция идет экзотермичсски. Твердая часть выпадает в осадок, затем смесь схватывается в массу, перемешивают еще 3 ч. нейтрализуют 4 и. соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают в большом количестве воды, перекристаллизовывают из 3000 мл этанола. Получают

77 г целевого кетона в виде тонких белых игл, т. пл. 150 С. (я)о — 377+ 4 (с 1; хлороформ) .

Получение 3-оксисульфонилоксиметил1,2,3,4-тетра гидроизохинолина- (S) .

Раствор 41 г З-оксиметил-1.2.3,4-тетрагидроизохииолина- ($) в смеси, содержап1ей 13 мл серной кислоты (гЕ 1,83) и 70мл иоды, нагревают до 110 С, отгоняют 50 мл воды и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) прп 100 С. Коричневый маслянистьш остаток извлекают смесью, содержащей 13 мл серной кислоты (d 1,83) и 70 мл воды, снова отгоняют

50 мл воды и затем концентрируют в условия;, описанпыx выше, заканчивают концентрирование при 100 С при пониженио;. давлении (1 мм рт. ст.). Остаток, кото635874 рый кристаллизуется при охлаждении, в;1свь растворяют при нагревании в смес;!

140 !1л эта:!ола и 60 лл воды. После 15 ч охлаждения cìåñï до — 5 С появляются кристаллы, которые отделяют фпльтрова1 . cм, промLIâàioT 20 лл смеси этанол— вода (3: 1), а затем эта иолом (2:<25 мл) .

После сушки при 60 С и прп пониженном давлении (1 л11! рт. ст.). Получают 48 г цслсвого х!п1ол1ша в виде белых кристаллов, (с) i) — 55+-1 (c 1; диметилсульфсксид) .

Пример 2. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходного соединения

7,8 г iëopè7a З-хлор-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4-Ь)изо:инолиния-(S) и 3 г 4аминопиридина, получают 2,5 г 3-(4-пиридилпмино) - 1,5,10,10а - тетрагпдротиазоло (3,4-b7èaoÿ!I.oëèía-(S), т. пл. 100 — 115 С, после перекрпсталлизацпи пз смеси толуолдиизопропиловый эфир т. пл. 130 С, (cI) I> — 258+-3 (c 1; этанол).

Пример 3. В раствор 15 г 3-аминоппрпдина в 1 л пиридина добавляют маленькими дозами 36,3 г йодида 3-метилтио1,5,10,10а - тетрагидротиазоло (3,4-b) изохиполиния- (S) . Суспензия постепенно переходит в раствор. После 24 «20 С концентрируют досуха при пониженном давлении (25 м11 рт. ст.). Остаток растворяют в смеси 250 !1л метиленхлорида, 200 11л 2 н. едкого натра и 200 мл воды.

Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (30 !1л рт. ст.) и 40 С. Перекристаллизуют пз

150 л1л ацетонитрила. Получают 22,4 г

3- (3-ппридилимино) 1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4-Ь)изохинолина-(S) в виде бель.х кристаллов, т. пл. 111 С, „(ê) o — 258 +-3 (с 2; этанол), Получение йодида З-метилтио-1,5,10, 10а - тетрагидротиазоло(3,4-b)изохинолиния- ($) .

38 г 1,5,10,10а-тетрагидротиазоло 3,4пзохинолинтиокетона-3- (S) растворяют в

500 л1л метилйодида. Через 15 л1шн при — 20 С появляющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают эфиром (2х50 лл), сушат при 20 С, при пониженном давлении (1 л1л рт. ст.) и получают

61,5 г целевого йодида, т. пл. 140 — 150 С (разл.) .

Пример 4. В раствор 7,5 г 4-аминопиридина в 300 лл пиридина маленькими порциями добавляют 14,5 г йодида 3-метплтио-1, 5, 10, 10а-тетрагидроазоло(3,4-b) изохинолинпя- ($). Суспензпч посте".cííî переходит в раствор. После 24 ч прп — 20= С концентрируют досуха при пониженном давлении (25 !1я рт. ст.). 0c-, òîê растворяют в смеси 250 лл метилспхлорида и

200 !1л воды. Органическую фазу дс.;аптируют, высушивают над сульфатом магния, 117ильт OI-,, а = те.,! концентрируют до ! 0 .,,! п1. и поп Ге! !Iс ..1 ав. с!i!!1!, Выл1!вают этот раствор L колсш,у (д:.аметр

30 с.!!), содержащу1о 300 г силинa!.е.7я, зате:it гымывают раствором метиленхлорида с 1 ;, метанола, пслу.-1ая 500 11л фракций элюэнта. Псе..е вь!па.ривания досгха фракгпдрст:.1: сс, с !3, -1-Ь, пзоглшо и;,т: скетона10 3 !$) - ракции 6 — 9 собирают и выпаривают

- висл" Г!с.л чгиот 5.1 г 3- (4-пиоидилиминс) - 1,,10,10а тстрагидротиазо.7о (3,4-b)

1IaoxIIIIo7Ii!!a- (S виде бе 7brx i<ристаллов, !

5 T. i! . 130 С (пз . л7уо7a- IIIIiao. Ipo!!!77oaoro эф !pа, 1: 3), (а) о — -259 -3 (с 1; этанол) .

П р и и e p 5. 1, 17аство1эу 3 г 3-аминсппрп,. ".а в 100 !1л пиридина добавляют 6 г 0 йсдида З-метилтио-4-нитро-!,5,10,10а-тетрагидротиоазоло(3,4-Ь)изохинолиния-($). После 6 ч прп — 20 С концентрируют досуха при пониженном давлении (25 л1м рт. ст.).

Остаток растворяют в смеси из 300 л1л ме7пленхлорпда и 200 лл воды. Органическую часть раствора декантируют, промывают ьсдой (ЗХ200 лл), высушивают над сульфи 7bTpp !oT H концснтриру1от досуха. Полученный остаток перекристалЗО лизуют пз 0 лл ацетонитрила. Получают

3,9 г 9-нитро-3- (3-пирпдилпмпно) -1,5,10,10атетрагидротиазоло (3,4-b) изохинолина - (S) в виде белых кристаллов, т. пл. 144 С, (я) > — 5401-5 (с 2; хлороформ).

По;!учение йод!!да 3-метплтио-9-нитро1,5.,10,10a - тетрагидротиазоло(3,4-Ь)изохинслпния-(S).

40 г 9-нитро-1,5.,10,10а-тетрагидротиазсло(3,4-Ь) изохинолинтиокетона-3-(S) раство4О ря1от в 100 л1л метиленйодида. После 48 ч при — 20 С появившиеся кристаллы отдели!от фильтрацией, промывают эфиром (2 30 лл), затем сушат.при 20 С, при по45 ниженном давлении (1 лм рт. ст.). Получают 6,0 г целевого йодида.

Получение 7-, 8- и 9-ни-.ро-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4 - Ь) изохинолинтиокетонов-3- (S).

К раствору 122 г 3-оксисульфонилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина-($) в

1000 11л трифторуксусной кислоты прибавлгпот 85 г гснкораспыленного безводно. о нитрата натрия. B течение 5 дней при

55 —.20 С смесь перемешивают, выпаривают —,;,!! псш:женно.1 давлении (25.ч!1рт. ст., а

"атем 1 1л рт. ст.), и остаток промывают фпрсм (ЗХ200 л1;z). Полученное светло., " .;-.- осе,",;.«!OI!!Ie измельчают, сушат при

6O,:" С ", г!с пжс! . 7ав. !OI ..:;: (:: л1м р-,. ст.) и -„-!с--„сияю г в 5000 лл 0,3 н. едкого патра.

1!1!и . емепп!ванин ппибапляют в получен;. . рас.ч:ср 35 лл сероуглерода и переме": аа:ст ен!е 17 ч прп -20 С. Затем нейтрализу1от 4 н. соляной кислотой. Выпавший

63 8 4

10 осадок отделяют фильтрованием, промывают тщ",Tåëüío сначала водой, а затем этанолом, сушат при пониженном давлении (0,1 ллг рт. ст.) и растворяют в 3200 лгл кипящего толуола. Нерастворимую часть отфильтровывают на силите и ох,г1аждают до — 10 С. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 100 лгл этанола, сушат при 80 С и пониженном давлении (0,1 лгм рт. ст.) и перекристаллизуют в

1000 лгл смеси ацетонитрил-этанол (1: 1).

Получают 45 г 7-нитро-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4 - Ь)изохинолинтиокетона - 3($), т. пл. 182 С, (n) >> — 458+-5 (с 2; хлороформ).

Толуольный фильтрат концентрируют досуха, остаток растворяют в 600 мл кипящего ацетонитрила. Фильтруют нерастворимую часть из целита и охлаждают. Появившиеся кристаллы выделяют фильтрацией и сушат при пониженном давлении (0,1 лглг рт. ст.) и 60 С. Получают 29 г смеси 8-нптро- и 9-нитро-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4-b) изохинолинтиокетона-3-(S), которую разделяют хроматографией на 2,4 кг силикагеля, помещенного в колонну (диаметр

7 слг), вмывая смесью метиленхлорид— циклогексан (4: 1) и получают фракции элюэнта 1000 лг.г.

Фракции 6 — 15 собирают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизуют сначала из 150 лгл анизола. а затем из 150 лгл апетонитрила. После сушки при 60 С, при пониженном давлении (0,1 лглг рт. ст.). Получают 6,2 г 9-нцтро-1,5,10,10а-тетрагидротназоло (3,4-Ь) изохинолинтиокетона - 3-(S), т. пл. 203 С, (гл)l) — 654 7 (с 1; хлороформ).

Фракции 17 — 26 собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 лхм рт. ст.) . Остаток перекристаллизовывают сначала из 170 лгл анизола, а затем из

170 лг,г ацетонитрила. После сушки прп

60 С и пониженном давлении (0,1 лгл рт. ст.) получают 3,9 г 8-нитро-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-Ь) изохинолинтиокетона-3(S), т. пл. 220 С, (col о — 338 3 (с 0,5; хлороформ) .

Пример б. I< раствору 182 г йодида

З-метилтио-1,5,10,10а — тетрагидротиазоло(3,4-Ь)изохинолиния-(S) в 50 лгл пиридина прибавляют 10;8 г 5-аминоизохинолина. Через 5 ч при -20 С происходит полное растворение, и реакция продолжается в течение 10 ч. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (25 лглг рт. ст.) и 60 С. Остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 лог 1 н. раствора едкого натра и 250 лг,г метиленхлорида. Органическую часть декантируют, промывают водой (2x100 лгл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (50 лглг рт. ст.) и 40 С. Прибавляют к полученному остат:;у 150 л.л пзопропанола, доводят до кипе:шя н в горячем виде фильтруют. После охла.;.пения до 5 С образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией и промывают пзопропа нодо (3х10 лгл). После сушки прп 60 С и пониженном давлении (0,1 лья рт. ст.) получают 13,0 г 3-(5-изохинолилимпно)-1,5,10,10а - тетрагпдротиазоло(3,4-b)пзохпнолина-(S) в виде белых кристаллов, т. пл. 164 С, (n) D — 198 2,5 (с 2; хлороформ).

Пример 7. Аналогично примеру 6, исходя из 32,6 г йодида 3-метилтио15

1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-Ь) изохинолиния-(R) и 21,6 г 5-аминоизохинолпна, получают 27,4 г 3- (5-изохпнолимино)2,Ь,10,10а — тетр а гидр отпазоло (3,4-b) пзохинолина-(R), т. пл. 164 С (из ацетонптрп-,а) () о — 199+-2>5 (с 2; хлороформ1.

Получение йодида З-метилтио-1,5,10,10атетрапгдротиазоло (3,4-b) изохпнолиния-(R).

30,0 г 1,5,10,10а-тетрагпдготназоло(3,4-b)пзохинолпнтиокетона-3-(R) растворяют в

g5 смеси 13 г метпленйодида и 150 лгл метиленхлорцда. После 20 ч при — 20 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают эфиром (2х50 лгл), сушат прн 20 С и пониженном давлении (20 лгл

30 рт. ст.) и получают 38,5 г целевого йодида, т. пл. 140 — 150 С (разл.).

Получение 1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4-b)изохинолпнтиокетона-3-(R).

К раствору 33,9 г 3-оксисульфонилоксп метил-1,2,3,4-тетрагидроизохпнолина-(R) в

1000 льг 0,6 н. едкого натра приливают по каплям при сильном перемешиванип 14 г сероуглерода. Раствор выдерживают 1 ч прп —.20 С, выделяя осадок. и перемешивают

40 еще 15 ч. Смесь нейтрализуют 4 н. соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отделяют ф:>льтрацпей и промывают водой, а затем этанолом. Получают 30,0 г целевого кетона в виде белых кристаллов, т. пл, 45 150 С.

Получение 3-окспсульфонилокспметпл1,2,3,4-тетрагидроизохинолпшгя- (R).

Раствор 22,8 г З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагпдоспзохпнолина-(R) в смеси, содержа30 I.IñII 7.9 лог серной кислоты (d 1,83) п 50 лг.г воды, конпентрпрутот при 100 С, при пониженном давлении (20 лья рт. ст.) в течение

1 ч и затем при 160 С в течение 1 ч. ОстаТс:ê кристаллизуется при охлаждении. ПоН лучают 33,9 г целевого хинолшга в в.,де кристаллической белой массы, т. пл. 318 С.

Аналоги 11lo получают следующие соединения:

3- (3-ппрпдилпмпно) — 1.5,10.10а-тетрзп дно ротиазоло (3,4-b) пзс хпнолин-(R), т. пл.

112"" С, Гл) Г" 2260:3 (с 2; этанол);

3- (3-ппрпдилпмпно) - 1,5.,10,10а-тетрапгдротпазо Io(3,4-Ь) пзохпнолпн-(P,, S), т. пл.

110 С;

635874

H NA, (1П) 20

Формула изобретения

Х

Х х, 30

Составитель 3. Латыпова

Редактор В. Мнрзаджапова Техред С. Антипенко Корректор С. Файн

Заказ 849/1271 Изд. Л% 752 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Тпп. Харьк. фпл. пред. «Патент»

8-фтор-3- (3 - пиридилимино) -1,5,10,10атетрагидротиазоло (3,4-b) изохинолин-(R, S), т. пл. 139 С;

7,8-диоксиметилен-3 — (3-пиридилимино)1,5,10,10а - тетрагидроизаоло(3,4-6)изохинолин-(R, $), бледно-желтые кристаллы, т. пл.

201 С;

7-хлор- (пиридилимино) -1,5,10,10а тетрагидротиазоло (3,4-b) изохинолин-($), т. пл.

125 С, (а) Π— 273 3 (с 1,1; хлороформ);

7-фтор-3- (3 - пиридилимино) - 1,5,10,10атетрагидротиазоло(3,4 - 6)изохинолин-($), т. пл. 99 С; (а), — 227+-3 (с 1; метанол);

7-циано-3- (3 - пиридилимино) -1,5,10,10атетрагидротиазоло (3,4 - Ь) изохинолин-(S), т. пл, 172 С, (а) о 3004-3 (с 1; хлороформ), Способ получения производных

1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-b) изохинолина общей формулы где А — З-пиридил, 4-пиридил или 5-изохинолил; в случае, когда А — З-пиридил, то Х1— водород, галоген или циан, Х, — водород. 35 или фтор, Х, — водород или нитрогруппа, причем по меньшей мере два заместителя из Хь Ха и Хз — водород или Х, и Х> вместе-метилендиоксигруппа и Х, — водород; в случае, когда А — 4-пиридил или 5изохинолил, то Х), Х и Хз — водород; или их оптических нзомеров или их ки. слотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Х>, Х, и Хз имеют указанные значения;

R> — хлор, С,— С4-алкилтиогруппа или бензилтиогруппа;

Y — одновалентный анион, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где А имеет указанные значения, в среде органического растворителя, например ацетонитрила, в присутствии щелочного агента конденсации или в среде органического растворителя основного характера, например пиридина, при комнатной температуре и выделяют целевой продукт в виде рацемата, или оптических изомеров, или в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

06.08.75 при А — 3-пиридил или 4-пиридил;

18.05.76 при А — 5-изохинолил.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР Ма 465792, кл. С 07 D

277/18, опублик. 1968.