Способ получения /+/-/ /энантиомера 3- 2- 4-(8-фтор-10,11- дигидро-2-метил-дибензо( )тиепин-10-ил) -1-пиперазинил - этил -2-оксазолидинона или его солей

Способ получения /+/-/ /энантиомера 3- 2- 4-(8-фтор-10,11- дигидро-2-метил-дибензо( )тиепин-10-ил) -1-пиперазинил - этил -2-оксазолидинона или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е i 637()85

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентов (22) Заявлено 04.06.76 (21) 2365997 23-04

, а I.М.1;,1.- С 07 D 409, 14

С 07 D 403/14

С 0/ В 41,14

//А 61 К 31/55 (23) П р и о р и тет — (32) 06. 06. 75;

19.03.76

Государственный комитет (31) 7353 75;

3506/76 (33) Швейцария (53) УДК 547.787.1 861.3 07 (088.8) по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05.12.78. Бюллетень ¹ 45 (45) Дата опубликования описания 29.12.78 (72) Авторы изобретевия

Иностранцы

Эмилио Кибурц и Вернер Ашванден (Швейцария) Иностранная фирма

Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) I !

\

t

I f °

I .. 1 (71) 3аяв,итель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (+)-(S)-ЭНАНТИОМЕРА

3-12-(4-(8-ФТОР-10,11- ДИГИДРО-2-МЕТИЛДИБЕНЗО(b, f)-ТИ ЕП И Н-10-ИЛ)-1-П И П ЕРАЗ И Н ИЛ)-ЭТ ИЛ -2ОКСАЗОЛИДИНОНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

1 2 - - <Хг ж

Х

1 ) (. г

t+ - ().

Изобретение относится к способу получения нового (+)-(S)-энантиомера 3-; -2 (4- (8-фтор - 10,11 — дигидро-2-метилдибензо(Ь,1)-тиепин-10-ил) -1-пилеразинил) - этил,1 -2оксазолидинона или его солей, которые могут .найти применение в медицине.

Способ получения оптически активных .изомеров органических соединений путем обработки соответствующих рацематов оптически активными соединениями, например органическими кислотами, и последующим выделением соответствующих энантиомеров, известен,в литературе (1).

Предлагаемый способ получения (+) - ($)энантиомера 3- 2-(4-(8-фтор-10,11 дигидро-2-метилди бензо-(Ь,1) — тиепин-10-ил) -1-пиперазинил)-этил, -2-оксазолидинона фор мулы или его солей заключается в том, что рацемический 3- 2-(4- (8-ф гор-10,11-дигидро-2метилдибензо - (b,f) -тиепин-10-ил) -1-пиперазинил)-этил, -2-оксазолидцнон обрабатывают оптически активной органической кислотой,в присутствии растворителя в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, с последующим выделением полученного продукта в свободном виде пли B виде соли известными приемами.

Исходный р а цемический 3- { 2-(4- (8-фтор10,11 — дигидро-2-метилдибензо- (Ь,1) -тиепин10-и1) -1-пиперазини1) - этил- ) -2-оксазолидинои можно получать. например, путем нагревания 3-(2- (1-пиперазинил) -этил)-2-окса золидинона с 10-хлор-8-фтор-10,11-дигидро2-метилдибензо-(Ь,f)-тиепином в органическом растворителе, лучше в хлорированном углеводороде, например хлороформе или метиленхлориде.

3-(2-(1-Пипсразинил) - этил)-2-оксазолидинон получают. например, путем конденсации Х-бензилпиперазина с 3-(2-хлорэти1)-оксазолидиноном в присутствии акцептора кислоты, например карбоната калия или триэтиламина, с последующим гпдрогенолитическим отгцеплением N-бензильной группы. г

Ооыно в качестве оптически активной органической кислоты используют (+)-кам637085

45

55 фор-10-сульфоновую кислоту, в качестве растворителя — диалкилкетон, предпочтигельно ацетон, и проводят процесс при кипячении реакционной массы.

Для ускорения .выделения оптически активной соли из раствора желательно введение в раствор затравки — небольшого количества той же самой соли в твердом виде.

Лучше всего использовать в качестве оптически активной органической кислоты (— )-ди-О-бензоилвинную кислоту или (+)(КЯ) -винную кислоту и проводить процесс з диалкплкетоне, например ацетоне, или (+ ) - (S,S) -дп-О- (и-толупл) -винную кислоту и проводить процесс в,низшем алканоле, например метаноле, или (+) -(S) -2,2 -(1,1 динафтпл) -фосфорную, кислоту, (+ ) - (S) -3эндобром-2-оксоборнансульфоновую - 10 кислоту и (+) -(S) -3-эндобром-2-оксоборнансульфоновую-8-кислоту .и проводить процесс в низшем алканоле, например этаноле.

Р(з полученной оптически активной соли можно, выделить (+ ) - (S) -энантио мерное основание путем .нейтрализации, например водным раствором щелочи, или предпочтительно путем хроматографии на основном носителе, например окиси алюминия. Основание очищают обычным образом, например путем хроматографии и/или, перекристаллизацпи из органического растворителя, например из низшего алкано I3, такого, как эта нол.

Для повышения выхода (+ ) - (S) -энаптиомера полученный (— )-(R)-энантиомер мо «-to перевести в рацемат и затем разделить его на энантиомеры. Переведение в рацемат можно прово,",п-.ь в присутствии катализатора, например никеля Ренея, кобальта Ренея,пли палладия, и водорода в смеси низшей алканкарбоновой кислоты, такой, как уксусная кислота, и низшего алканола, такого, как метанол, при 20—

180 С, (— )-R- Энантиомер для отщепления

, оковой цспп нагревают с водной кислотой, »апример низшей сульфоновой кислотой, такой, как метансульфоновая или и-толуолл льфоновая кислота, или неорганической кислотой, например соляной нли сер ой, ;олученное рацемическое 10-оксисоединение ереводят в рацемическое 10-галоидное coe;IHHBHèå с помощью тионилхлорида, тионплбромида пли галоидводорода в присутствип акцептора воды, например хлорида кальция, и полученное вещество обрабатывают 3-2-(1-пиперазинил)-этпл-2-оксазоли1пноном.

Можно перевести (— )-(R)-энантиомер з соль (в положении 10),,например, с помощью гидрида, амида или низшего алко. олята щелочного .металла (трет-бутнлат пли этилат) в инертном органическом растворителе Itлп при пспользова нпи амида .целочного металла в жидком аммиаке в интервале температур от комнатной,до темгтпп aт тn т г>ròòÐuиsr и я ГтйAп итиля или пои температуре жидкого аммиака. После взаимодействия соли с донором протонов, например .водой или,вод ной кислотой, такой, как уксусная, получают рацемический 3-, 2(4-(8-фтор-10,11 — дигидро-2-метилдибензо(Ь,f)-тиепин-10-ил)-1-пиперазинил)-этил, -2оксазолидинон, который ьможно разделить на энантиомеры.

Полученный (+ ) - (S) -3-, 2-(4- (8-фтор10,11-дигидро-2-метилдибензо - (ЬЯ)-тиепин10-ил) -1-пиперазинил)-этил < -2-оксазолидинон образует соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например с галоидводородными кислотами, такими, как соляная или бромистоводородная кислота, с серной, фосфорной или азотной кислотой, винной, лимонной, камфор-10-сульфоновой, метан-, этан-, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой пли миндальной кислотой. Предпочтительны гидрохлориды, малеаты и метансульфонаты. . Кислотно-аддитивные соли .получают предпочтительно в подходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитрпле, путем обработки свободного основания соответствующей неводной кислотой.

Так как остаток липерази на содержит 2 атома азота, возможно получение моно- и дисолей в зависимости от молярного соотношения между свободным основанием и кислотой и в зависимости от растворимости моно- или дисоли в применяемом растворителе. (+) — (S) -3-(2-(4- (8-Фтор-10,11 - дигидро2-метилдибензо-(Ь,1)-тиепин-10-ил) - 1-пиперазинил)-этил I -2-оксазолидинон представляет сооой кристаллическое твердое вещество, которое относительно хорошо растзорястся в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и хлорированных углеводородах, например хлороформе или метиленхлориде, немного меньше растворяется в алканолах, например метаноле или этаноле, и относительно нерастворимо в воде.

Кислотно-аддитивные соли (+ ) - (S) -32-(4- (8-фтор-10,11- дигидро-2-метилдибензо(Ь,f)-тиепин-10-ил)-1-пиперазинил) - этил -2оксазолидинона представляют собой кристаллические твердые вещества. Они хорошо растворяются в диметплсульфокс .де и диметилформамиде и в низших алканолах, например метаноле или этано".е, и от асти также в хлороформе, метиленхлорпде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и летролейном эфире.

Пример 1. 7,4 г соли рацемического

3- t 2-(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо-(b,f)-тиепин-10-ил) -1-пиперазинил)-этил, —

2-оксазолидпнона с моногидратом (— ) -диО-бензоилвинной киc„ оты (Moíîãèäðат (— )(R, R) -2,3-ди бензоилоксия итар ной кпслоты1, (и)-„--= — 132 (этанол. с = 5%) в молярном соотношении 1: 1 растворяют в 325 мл ацетона и Фильтрлот после перемешивания

637085

ЗО

65 в течение 36 при .комнатной температуре.

Остаток на фильтре промывают ацетоном, сушат,в вакууме, обрабатывают водным раствором едкого натра и получают (+)(S) -3-, 2-(4- (8-фтор-10;11 - дигидро-2-метилдибензо-(Ы) - тиепин-10-ил) - 1-пи перазинил)-этил, -2-оксазолидинон. Первый кристаллнзат чистотой 80% получают с вылодом 35,2 /о в пересчете.на рацемат, т, е. выход (+)-(S)-энантиомера 70,4о оо от теории; (и)„= — +8,0 (хлороформ; с = 3,0 /о).

Выделение основания можно проводить при повышенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси.

Исходчый рацвмический 3- { 2-(4- (8-фтор10,11-.дигидро-2 - метилдибензо-(Ы) - тиепин10-ил)-1-пиперазинил)-этил )-2 - оксазолидинон можно получать следующим образом.

К раствору 474,5 г едкого кали в 3,6 л воды в атмосфере азота при 50 С прибавляют

217 я,г 4-фтортиофенола н перемешиваюг

15 мин при комнатной температуре. После прибавления, нескольких граммов порошка меди и 536 г 2-йод-5-метилбензойной кислоты .нагревают смесь в течение 7 ч с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой и опять фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат в вакууме и получают 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тпо)-бензойную кислоту, т. пл. 166 — 167 С.

К 300 г 3-метил-6-((4 -фторфенил)-тио)бензойной кислоты в 2,г абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником прибавляют по каплям 780 ял 70 /о-ного раствора натрийдигидробис- (2 - метоксиэтокси) — алюмината в бензоле и .нагревают 1 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 4 С, подкисляют (по каплям)

1300 л.г 3 н. соляной кислоты, прибавляют концентрированную соляную кислоту и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 3-метил - 6 - ((4 - фторфенил) — тио) - бензиловый спирт в виде желтого масла.

337 г 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тио)-бензилового спирта растворяют в 1 л абсолютного бепзола, нагревают с обратным холодильником до кипения, прибавляют по каплям 190 лл тионилхлорида и кипятят

45 яин. Реакционную смесь выпаривают в

:вакууме, остаток экстрагируют бензолом, бензольные экстракты, выпаривают и получают 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тио)-бензилхлорид в виде коричневого масла.

115 г цианида калия в 150 лл воды и

344 г 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тио)-бензилхлорида в 450 лл этанола в течение 10 ч нагревают с обратным холодильником. Этанол отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Бензольную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают 3-метил-6((4 -фторфекнл) -тпо)-феннлацетонитрил в виде темнокорнчневого масла.

106 г 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тно)-фенилацетонитрила, 300 лл этанола, 100 г едкого кали и 300 .ил воды нагревают 5 ч с обратным холодильником, выпаривают этанол

B вакууме, остаток растворяют,B воде п нейтральную часть экстрагнруют бензолом.

Водный раствор подкнсляют концентрированной соляной кислотой и экстрагнруют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 3-метил-6-((4 -фторфенил) -тио)-фенилуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла, которое после перекрпсталлпзации из смеси бензол — гексан плавится при

117 С.

1810 г полифосфорной кислоты нагрезают в атмосфере азота до 128 С, быстро прибавляют 173,6 - 3-метил-6-((4 -фторфеннл)-тио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 10 нин прн 120 — 130 С. После прибавления кусочков льда,всю смесь экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают,водой и насыщенным водным раствором карбоната,натрия, сушат сульфатом ,натрия и выпаривают. Получают 8-фтор-2метилднбензо-(ЬД)-тнепин-10-(11Н) -он, т. пл.

103 — 114 С.

103 г 8-фтор-2-метнлднбензо-(b,f)-тиепин10(1 IН)-она суспендируют в 550 ял этанола и прибавляют 24,3 г натрнйборгндрида.

Реакционную смесь нагревают 10 л1ын с ооратным холодильником, прибавляют.воду н экстрагнруют xëîðoôoðìîì. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают рацемпческий 8-фтор-10,11-дигидро-2-метнлдибензо-(ЬД)-тиеппн-10-ол в виде масла.

103 г рацемнческого 8-фтор-10,11-дигидро - 2- метнлдпбензо - (Ы) - тнепин - 10 - ола, 500 л.г бензола .t 38,4 тонко .размельченного порошка хлорида кальция прн 15 С насыщают хлористым водородом и перемешивают в течение .ночи. Осадок отфильтровыBBIoT, промывают бензолом и выпаривают в вакууме. Получают рацемический 10-хлор8-фтор-10,11-дигидро-2-метнлди бензо — (Ь,f)тиепнн, т. пл. 63 — 64 С.

29 г рзцемического 10-хлор-8-фтор-10,11дигидро - 2 — метилдибензо -(ЬД)- тиепина в

130 лл хлороформа,п 45 г 3-(2-(1-пилеразпнил)-этил)-2-оксазолидинона в течение 20 ч .нагревают с обратным холодильником. Хло.роформ выпаривают, остаток растворяют в

3 н. метансульфоновой кислоте и этилацетате, фазу метансульфоновой кислоты подщелачивают концентрированным водным раствором едкого .натра и основание растворяют в хлороформе. Хлороформную фазу

«роматографируют на окиси алюминия (III ст. акт., нейтральная), элюируя хлороформомм р ацемическпй 3- (2-(4- (8-фтор-10,11637085 дигидро-2 - метилдибензо -(Ь,f)- тиеп IH — !Оил-)-l-.пиперазинил)-этил, -2-оксазол1цинон, который перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 175 — 176 С.

П р им е р 2. Проводят опыт, как в примере 1, но вместо ацетона берут 312 Л1л этанола в качестве растворителя. После перемешивания в течение 36 ч при комнатной температуре, используя водный раствор едкого натра, выделяют основание, (— )-(R)3- ) 2-(4-фтор-10,11 — дигидро-2-метилдибензо(ЬЯ - тиепин-10-ил) -1-пиперазинпл) - этил, -2оксазолидинон. Первый кристаллизат чистотой 87% получают с выходом-40% в пересчете на рацемат, т. е. выход 80% от теории; (а) —— — 10,4 (хлороформ; с = 2%).

Пример 3. 3 г соли рацемического 3-! 2- (4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо(Ь,1)-тиепин-10-ил) -1-пиперазинил) - эт11л, -2оксазолидинона с моногидратом (+) -камфор-10-сульфоновой кислоты (1моногидрат (S) -2-оксо-10-борнансульфоновой кислоты), (pI)s4s=+28,О (вода; с=10%), в молярном соотгношении 1:2 растворяют в 5 л,г ацетона и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. После прибавления 5 л1л ацетона оставляют егце на 2 ч и прибавляют 3 ял ацетона. Затем выдерживают при комнатной температуре в течение 85 ч, осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают дисоль камфор-10-сульфоновой кислоты и (+) - (S) -3, 2- (4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо-(b,f)-тиепин-10-пл) 1пер азинил) -этил,! -2-оксазолидинона — ((+ )(S) -3- (2-(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо- (Ь,1) -тиепин-10-ил) -1- пиперазинилэтил )2 - оксазолидинон — (S) - 2-оксо-10-борнансульфонат (1: 2) ), из которой выделяют основание путем обработки водным раствором едкого натра. Первый кристаллизат чистотой 84% получают с выходом 23,3% в пересчете на рацемат, т. е. выход 46,6% От теории; (pI)„=+9,5 (хлороформ, с =1 p).

Пример 4. 20 г рацемического 3-, 2-(4(8-фтор-10,11-дпп1дро-2-метилдп бензо — (b,fjтиеппн-10-ил)-1-пиперазинил)-этил -2-оксазолидинона, 22,6 г моногпдрата (+) -камфор10-сульфоновой кислоты и 350 л1.г ацетона перемешивают при нагревании с ооратным холодильшгком, вносят .незначительное количество дисоли, получелной в примере 3, и нагревают 72 I с обратным холодильником при перемешпвании. Осадок отфильтрозывают,,промывают ацетоном, сушат в вакууме и получают ту же дисоль, гго и в примере 3, в виде белого аморфно-кристаллического продукта; (а)п-— — +23,6; (ojp«=+78,2 (дlметилформамид; с = 3,0 p); т. пл. 94 С (разл.) .

Аналогичным образом из 100 г рацсмического 3- ) 2-(4- (8-фтор-10,11-,дипцро-2-"Iåтилдибензо-(ЬЯ)-тиеппн-!О-пл) - 1 - пипсразинил)-этил) -2-оксазолидинона, 113,2 г моногидрата (+ ) -камфор-10-сульфоновой кислоты и 300 л1.! апетона после перемешивания

1О !

65 в течение 24 ч с ооратным холодильником получают дисоль камфор-10-сульфоновой кислоты и (+)-(S) -3-, 2-(4-(8-фтор - 10,11 дигидро-2-метилдибензо-(ЬЯ-тиепин-10 - ил)—

l - пиперазинил) - этил ) -2 - оксазолпдинона, (а)1 —— +14,9; (а)з64 — — +104,0 (хлороформ; с=3,0); т. пл. !74 — 175 С (ацетон).

Полученную соль хроматографируют на окиси алюминия (1 ст. акт, основная) в системе — хлороформ — этанол (9:1). Выделенное основание — (+) -(S) -3- 2-(4-(8-фтор10,11-дигидро-2- метилдибензо-(b,f) - тиепип10-ил) -1-пиперазинил)-этил 11 -2 - оксазолидинон перекристаллизовывают из этаио Ia.

Чистота — 100%; т. пл. 170 — 1705 С; (и) — — +13,6, (а), „- — 182,0 (хлороформ; с=-2,5%). Выход 35,2% в пересчете на рацемат, т. е. 60,4 jp от теории.

Для получения дииетансульфоната или малеата обрабатывают основание метансульфоновои или малеиновой кислотой.

Пример 5. 5,0 г соли рапемического 3{ 2-(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдиоснзо(ЬЯ-тиепин-10-ил) -1-пиперазин11л) - этил ) -2оксазолидинона с (+)-(R,R)-.âèííîé кислотой, (а)546 —— + 15,0 (вода; с = 10% ),в молярвом соотношении 1:1 растворяют в 500 .Iã.г ацетона и фильтруют после перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре.

Остаток на фильтре промывают ацетоном, сушат з вакууме и получают 3-;,, 2-, 4-((К)8-фтор-10,11-дигидро-2 - метилдибензо - (ЬЯтиепин-10-ил)- l -пиперазинил, -этил,, -2 — оксазолид1гнон — (К,К) -тартрат (1:1); (а)„<;=

= + 98,6 (диметилформамид; с = 2,0% ); т. разл, 172 С. После обработки водн11м раствором едкого натра iBblделяют кристаллическое основание — (К) -3- (2-(4-(8-фтор10,11-диги 1ро-2-метилдибензо-(ЬЯ вЂ” тиепин-! 0-ил) -1-п11перазинил) - этил ) -2-оксàзолидинон, (и)а65 —— — + 183,85 (хлор офор м; с = О,О Ъ ), 11истотой)99%. Выход 54,4%

Пример 6. 4,22 г соли рацемического

3- 2-(4- (8-фтор-10, 1-дигидpo-2-метилдибе11зо-(ЬД)-тиеп ив-10-ил) - l-пиперазинил)-э l;1;1

2-оксазолидипона с (+ ) - (S,S) -ди-О- (n-тол Олил) винной кислотой, (и)д4 — 165 (3Ta нол; с=l,OPp) в молярном соотношении 1: 1 растворяют в 225 лл абсолютного метанола и,перемешивают при комнатной температуре. Соль отфильтровывают, промывают меТаНо;I0M и сушат в вакууме. Пол I i!0ò и;стый (S) -3- 2-(4- (Я-фтор-10,11-дип1дро-2-метилдибеизо-(Ь,1)-тиепин-10-ил) -1 - ниперази1ил)-этил, -2-оксазолидинон — 2,3-ди-О--n-толуоил- (S,S) -тартрат (1: 1);,(и)збь=+31,6 (хлороформ; с =-2 0%). Выход 81 8ю 0

Пример 7. 6,76 г соли рацемпческого

3-; 2-(4- (8-фтор-! 0,1 -Лигидро-2-метилди оепзо-(Ь,f)-тиеппн-l0-ил) -l-пиперазинил) - этпг1, 2-окса золидинона с (+ ) - (S) -2,2 - (1.1 -..1и1!aô; пл) -фосфорной кислотой, (и)1,—— +617" (мега но. 1; с = 1,0 10 ) В молярном соотношении 1:2 растворяют в 1140 Л1л абсолютного эта иола. В слегка светло-желтый ра с!в,гр 37085

ВВО I!IT За ГРавК вЂ” НСЗт;аЧИТ ЛЬНОЕ КОЛ !тlес1ВО 3-, I2 -,- 1-((S) -8-фтор-10,11- !С1!.11ро-2метилчибензо-(b,f)-тиепин-l О-ил)-1 — пип разинил1-этил,, -2-Оксазолидиигиг — — (S) — (- — . ) -4оксидинафто-(2,1 - а;1 2 -f) (1,3,2) - дпоксафосфепин-4-оксида(1;2). Реакционную смесь перемешивают 24 ч, отфильтровывают кристаллы Il пзомывают этанолом. Получа!от чистый 3- -2 4-((S) -8-фтор-10,11 - дигидоо2-метилдибензо-(ЬЛ)-тиепин-10 - ил)-1 - пииеразинил!1-этил) ) -2-оксазолидинон — (S) -(+)4-оксидинафто - (2,1 - а:!,2 -f) (1,3,2) - диоксафосфепин-4-оксид (1:2) . (а)р — — +349,32 ; (а)зюга= —, 949,.3 (диметилформамид: с=

2,0%); т. пл. 212 С (разл.). Выход 59 O tю.

Пример 8. 4,52 г соли рацемического

3-, 2-!4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-мет;1лдибензо-(Ы)-тиепин-10-.ил) -1-пиперазичпл)-этил —

2-оксазолидинона с (2) - (К) -2-оксо-10-борнансульфоновой кислотой, (а)р = — 20,2; (о)5:;ю — — — 26,7 (вода, с = 5,40%), в молярном "îîòíîøå:íèè 1: :2 р,астворяют в

55,тг.г этанола и при 40 С вводят затразку — (R) -3- (2-(4- (8-фтор-10,11-д.!гидро-2метилднбензо - (ЬЛ)-тиепин-10-ил) -1-пггперазинил)-этил, -2-оксазолидинон — (Е)-2-оксо-10-0орHàнсульфонат, (1: 2). После перемешивания в течение 48 ч фильтруют при коинатной температуре, остаток на фильтре промывают этанолом .и сушат в вакууме.

Получают (R)-3- ) 2-(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо - (ЬЛ)-тиспин-10-ил)-1-null c D а 3 I I,H.I I; I ) - э T H I } -2- 0 к C а 3 0 л и д и! t 0 Н вЂ” (Я ) -2оксо-10-борнансульфонат (1: 2), тга)р =

= — 15,7, (c);q-, — — — 112,.3 (хлороформ; с = 2,50%). Выход — 55%, чистота — 90%

Пример 9. 5 г соли рацемического

3- I 2-(4-(8-фтор-l0,11-дигидро-2-метплдибеизо-(Ы)-тиепин-10-.ил) -1-пиперазинил)-этил !2-ок азолидино. !а с (+) - (S) -З-з..!добром-2- 40

0Itcc c o ;1! а !1с,!ьф оно вой-1 О-к!1c.1ÎTott> (Q);>

=-- —: 92,„"-=; (п)„-e-, — — — 554,2%; (а) at; — — +231,У (вода; с =- 0,60%), в моля ном соотнсшсlIi!!l 1: 2 рас-.HQptIIOT в 100 л.г этанола: звос!!11 затравку — нсзначите;гьное количество

3 —:, 1- 2 14-((S) -З-фтор-10,11-диги.","..о-2-м -, 1дибензо- (b,f)-тиепин-10-ил)-1-пиперазинил— этил)-2-Оксазолидинон — (S) -З-эндобро..:-2оксо-10-борнансульфоната (1: 2) . Выкристаллизовавшуюся соль фильтоуют после певемешивания в течение 48 ч при коз!!.атиой темпера-.уре. Остаток,на фильтре гт;Оиывают ацетоном, сушат в вакууме и получают 3-(2- т 4-((S) -8-фтор-10,11-диг!:дро-2метилдибеизо-(ЬЛ) - тиепин-10-ил)-1-пипера юю зииил I -этил)-2-оксазолидинон — (S) -3-эндобром-2-оксо-10-борнансульфонат (1: 2), (а)р = +i 1,2; (а)зю,— — +358,0 (димет!1лфоэма мид; с =- 2,0% ), т, пл. 134 С (разл.) .

После:,р=.,:а-. ограф;п на окиси алюминия (1 ст. акт., основная) в системе хлороформ — этанол (9: 1) .получагот (S)-3-;"(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2 — метилдибснзо(ЬД)-Т1!енин-10-ил) - l-пиперазинил) - этил, - 2оксазолидинон, (а)р — — — 182,5 (хлороформ; с =- 0.50ю 1 -.. Нл. 179 С. Выход 15.3ю -. ч;1стота — 96"",, Г1р и м е р 10. 6,13 г соли рацсмичсского 3-, 2-(4- (8-фтор-10,11-дпгидро-2-мстилдт.бензо-,ЬЛ)--,I;C:пн-10-ил) - 1 — пиперазинил)этпл -2-оксазолпдинона с (+)-(R) -3-э!!добром-2-оксоборнансульфоновой-8- кислотой, (!г)р = +81,7, (a)431; +218.4 (вода; с = 2,0ю o ), в молярном соотношении 1; 2 растворяют в 287 Itë этанола, вводят затравку — 3- (2-, 4-,((S)-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо-(ЬЛ)-тиепин-10 - ил)-1-пиперазинил }-этпл)-2-оксазолидпнон — (R)-3эндобром-2-оксо-8-борнансульфонзт (1: 2) и после перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре фильтру!0T.

Осадок промывают, сушат в вакууме и получают чис-.ы ; 3- l2 4-((S)-8-фтор-10,11дигидро-2-метилдибензо-(Ы)-тиепин - 10-ил)1 - пипепазини . -этил) )-2-оксазолидинон— (R) -3-эндоором-2-оксо-8 - борнансульфонат (1: 2), (а).„- = + 491,3" (ди метилфор мамид; с = 2,0%); т. разл. 187 С. После обработки водным раствором едкого натра It перекрпсталлизации из этанола получают чистый (S) -3- 2-(4- (8-фтор — 10,11-дигидро-2-метилдибензо-,b,f)-тиепин-10-ил) -1-пиперазинпл) этил, -2-оксазолидинон, (а) = +12,4, (а)ююю=

= — — -186,7 (хлороформ; с = 0,498%); т. пл.

168,5 — 169,"= С. Выход 69 5юю

Пример 11. 10 г рацемпчсского 3- 2(4- (8-фтор-10,11 — дигидро-2-метилдибензо(ЬЛ) - тиепин-10-ил)-1-пиперазинил)-этил )-оксазолидинона, 11,3 г моногидрата (+ jкамфор 10 с льфонов01! кислоты, (сг)5. ю

==---1-28,0 (вода; с = 10",ю), и 130 л!л метил эти",itåòoíà нагрева!от с ооратным хсло,",.1льн11ком и;,1I пе" смешивании !I вносят . . большое количество (— 3- "-! 4-((S)-8фтор-10,11-д. .".!дро- — мети —:.; .Сизо - (ЬЛ)т-;т и I!!- О-, "-.,I-т гтипераз! тти-1 -3Ttn)-2-Оксазол. д:; .o;: — 8) -2-оксо-10-борнансульфонат." (1: ". ). c! .сз 3 . !1-.,1!оавл".!оТ 70 л.г мет!!лэт1тлке. p,:-;.".. перс мсш:1заlоT 20 ч с ОО !;tò: Ь! .тг ХОЛO, . :,1ИКОII. ОСВ.,ОК ОТфгт,1!ттт О" 1)1-!

;. l!OT. П1РОЗ!Ь1ВаlОТ МЕТт!.IЭТИ .НОТОН )М И CK шат в вакт уме. Получают белый (+) -3-, 211- (Я-фтор-10,11 - дт!гидро-2-мстилдиое-! obЛ)-тиеп:;:H-10-ил) -1-ilitltepaa!It!I!л) — этил -2с ксазо ч:пи c .i — (S) -2-o tco-10-борнанс .льфонат (1; 2, ",1:)р — — +14,1, (и):,ю; =- -, 102" (.;;1орофог::; с = 3,0%); т. !I.T. 164 — !66 С.

Пол гт!еин ю соль х .оматограф Ivi ют IIa

oil:Ic I з.тlог!инин (1 cT. Btt."., ОСНОВная) В системе xëoðoôoðì — этано", (9: 1). получая (+) — (S) -3- (2-(4-(8-фтор-10,11-диг;,дро : вЂ..:с-.,":.",. .Носпзо- (ЬЛ) -тпеппн 10-ил) - 1-nu,Ic::ccë)! -:л, - 2-оксазолидинон, который псрек ;сталлг!зовывают из этанола. т

+ 12,9=; (а) „ „:;, = — 168,9 (хлорофор м; с =- 2,5",ю). =.ыход 41% в пересчете на рае.! -, т. е. 82,то от теории.

Пример 12. 5,0 а обогагценного (— )(R) -3- 2-(4- (8-фтор-10,11 - дигидро-2-метил637085

Формула изобретения +)- (s) Составитсль В. Назина

Редактор T. Шарганова Текред В. Рыбакова Корректор С. Файн

Заказ 961/1514 Изд. ¹ 336 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного козштета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» д 1бензо-(Ь,1)-тиепнн-10-:Ië) -1-пнперазинил) этил ) -2-оксазолидинона, (u);; — — — 9,5"; (а).65 — — +125,0 (хлороформ; с = 2,5%), н

81 л.г 0,5 М метансульфоновой кислоты прн псремешивании в тече шс 18 ч нагрева1от с ооратным холодильником и прибавляют бензол. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают, Остаток кристаллизуют нз н-гексана.

Получают рацемический Я-фтор-10,11-днгндро-2-метилдибензо - (Ы)-тиепнн-10-ол, —.. пл. 89,5 — 90 С. Выхо I 97вго. Из полученного .вещества;мокино получить его 10-хлорпроизводное для дальнейших синтезов.

Пример 13. 2,3 г обогащенного (R)1-(8-фтор - 10,11 - днгидро-2-метилднбензо(ЬЛ)-тиепин-10-ил)-пиперазина, (и)г,= — 25,0 (хлороформ; с = 2,5,o) в 0,57 М метансульфоновой кислоте .нагревают 24 и при перемешиваннн с обратным холодильником и поступают далее, как в примере 12, ХрОматографируют бензольный экстракт,на спликагеле (0,2 — 0,5 11,11), элюируя хлороформом, и,выделяют маслянистый рацемический 8-фтор - 10,11-дигидро-2-метилдибензо(b,f)-тиепин-10-ол, т, пл. 90,5 С (н-гексан).

1. Способ получения (+) - (S) -энантиомера 3- (2-(4- (8-фтор-10,11-дигидро-2-метплдибензо-(Ь,1)-тиепин - 10-ил) -1-пиперазинил)этнл, -2-оксазолидинона формулы

ry- н,-сн Г 3 и

Z5С

0,или его солей, о тли ч а ю щи и с я тем, что рацемический 3- /2-(4- (8-фткр-10,11-дигидро2-метилдибензо-(Ы) - тренин-10-ил) -1-пиперазинил)-этил) -2-оксазолидинон обрабатывают оптически активной органической кислотой в присутствии растворителя в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном,виде или в виде соли.

2. Способ .по и. 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активной

Органи Iеской кнслОTы .используIОТ (+) -кам—

1рор-10-сульфоновую кислоту, а в качестве растворителя — диалкнлкетон.

3. С пособ по пп. 1 и 2, о т 1» 1 а ю:ц и йс я тем, что в качестве дналкнлкетона нс1ользуют ацетон.

4. С110соб но цп. 1 — 3, о т I H ÷ а ю щ I Aс я тем, чтО н:Ioilecc прОВОдят при кипячении реакционной массы с последующим Bblделением из полученной оптически активной соли свободного основания.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийс я тем, что процесс ускоряют путем введения в качестве затравки;получаемой соли в

15 чгнстом твердом виде.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что,в качестве оптически активной органической кислоты используют (— )-диО-бензоилвпнную кислоту или (+)-(R,R)ьннную кислоту и прсцесс проводят в,низ.шем диалкилкетоне.

7. Способ,по пп. 1 и 6, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве диалкилкетона используют ацетон.

8. Способ п0 п. 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активной орга.ннческой кислоты используют (+) - (S,S)ди-О-(и-толуил)-винную кислоту, à B качестве растворителя — низший алканол.

9. Способпопп. 1и8, отличающийс я тем, что iB качестве низшего алканола используют метанол, 10. Способ по 1п. 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активной органической кислоты используют (+) -(S)2,2 - (1,1 -динафтил) -фосфорную кислоту или (+ ) - (S) -3-эндобром-2-оксоборнансульфоновую-10-кислоту или (+)-(S)-3-эндобром-2-оксоборнансульфоновую-8 - кислоту, 40 а в качестве растворителя — низший алка,нол, 11. Способ по пп. 1 .и 10, отл,ичаюшийся тем, что в качестве низшего алканола используют этанол.

45 Приоритет по пунктам:

06.06.75 по пп. 1 — 7;

19.03.76 по пп. 8 — 11.

Источник информации, принятый Во

50 впнмаш.е при экспертизе:

1. Л. Физер,и М. Физер. Реагенты для органического синтеза, M., «Мир», 1970, т. 11, с. 115.