1-/4-(4-фторфенил)-4-оксибутил/ -4- (индолил-31)-1,2,3,6- тетрагидропиридин или его соли, обладающие психотропными свойствами

Патент 639243

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

<„,639243

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-вувЂ” (22) Заявлено 271276 (21) 2436217/23- 04

С ПРИСОЕДИНЕНИЕМ ЗаЯВКИ Нов (51)М. КЛ.2

С 07 D 209/1 0

С 07 D 211/70

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 2511.79. Бюллетень М 4 3 (53) УДК547.821 (088.8) Дата опубликования списания 2711.79 (72) Авторы изобретения

П. П. Заринь, Э. С. Лавринович и С. К. Германе

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза AH Латвийской CCP (7 1 ) За я в итель (54 ) 1- (4- (4-ФТОРФЕНИЛ) -4-ОКСИБУТИЛ) вЂ” 4- (ИНДОЛИЛ вЂ” 3 )

-1, 2, 3, б-ТЕТРАГИДРОПИРИДИН ИЛИ, ЕГО СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОТРОПНЬМИ СВОЙСТВАМИ у Си вЂ” (СН Дз

ОН

Изобретение относится к новому химическому соединению или его солям, : которые могут примен ятьс я в медицине.

В литературе описаны 1- (4- (4-фторфенил) -4-оксибутил) -4- (индолил-3 )-1, 2, 3, 6- тетрагидропиридины в начес тве психотропных средств (1l и (2) .

Цель изобретения вЂ” новые вещества, обладающие более специфическим нейтролептическим действием и большим индексом широты терапевтического действия.

В настоящем изобретении описаны

1- (4- (4-фторфенил)-4-оксибутил)-4- (индолил-3 ) -1, 2, 3, б-тетрагидропиридин формулы ! или его соли, обладающие психотропными свойствами. целевой продукт получают по настоя-2 щему изобретению восстановлением соли

1- (4- (4-фторфенил) вЂ” 4-оксибутил)-4- (индолил-3 ) пиридиния боргицридом натрия в водно-спиртовой среде при комнатной температуре (схема 1) . Соль лег ко получают взаимодействием 4- (индолил-3 )-пиридина и 4-(4-фторфенил)-4-оксибутилхлорида, известных соединений (схема 2) . Получение соли проводят в органическом растворителе, например, диметилформамиде, при температуре 20-150 С, предпочтительно при температуре кипящей водяной бани. Для ускорения реакции прибавляют в реакционную смесь бромистый калий. Восстановление проводят обрабатывая суспензию соли пиридиния в водно-спиртовой среде, содержащей 10-20% воды, раствором боргидрида натрия в воде, содержащим 10-203 боргидрида натрия. Для восстановления используют 2,5-3,5 моль боргидрида натрия íà l моль соли пирициния, что обеспечивает быстрое протекание реакции и высокий выход целевого продукта.

Выделение целевого продукта проводят известными способами, например упариванием реакционной смеси и осаждением водой.

Целевой продукт можно также получить восстановлением соответствующегО кетона, описанного в литературе: боргидридом натрия или другим подходящим восстановителем (схема 3) .

639 24 3

Кроме того, целевой продукт может быть получен в осс тан он лен и ем амида

3- (4-фторбенэоил) пропионовой кислоты с 4- (индолил-3 ) -1, 2, 3, б-тетрагидропиридином при помощи алюмогидрида лития или другого подходящего восста5 новителя (схема 4) .

Предпочтительнее первый из предлагаемых способов получения, поскольку исходные продукты более доступны.

Предлагаемое соединение выгодно отличается от близких по строению

1- (4- (4-фторфенил) -4-оксибутил) вЂ” 4- (индолил-3 )-1,2,3, б-тетрагидропиридинов, например 1- (4- (4-фторфенил)вЂ”

- 4- оксибутил) вЂ” 4- (индолил-3 ) -1, 2, 3, б-тетрагидропиридина, описанного в литературе, более специфичным нейролептическим действием и большим ин,дексом широты терапевтического действия °

Целевое соединение можно использовать в виде основания или солей с нетоксичными кислотами, например, соляной, фосфорной, серной, уксусной, малеиновой, молочной, винной, лимонной, п-толуол-сульфоновой и другими 25 фармакологически пригодными и приемлемыми для применения в медицине кислотами. Основание или соли целевого соединения. являются фармакологически активными и могут применяться как ле- -"- карственные психотропные препараты нейролептического действия в виде порошков, таблеток, капсул, растворов и других лекарственных форм.

Для получения солей целевого соединения его растворяют в органическом растворителе, например метаноле или ацетоне, и обрабатывают кислотой, например хлористым водородом или лимонной кислотой. Получают хлоргидрат 1- 40 вЂ” (4- (4- фторф енил) - 4- оксибутил) - 4- (индолил- 3) -1, 2, 3, б- тетрагидропиридина с т.пл. 218-219 С (с разлож. ) .

Пример 1-(4-фторфенил)-4-оксибутил(-4-индолил- 3 )-1,2,3,б-тетра- 45 ,гидропиридин. а) Смесь.из 48,5 г (0,25 моль) 4-(индолил-3 )пиридина, 60,3 г (0,3 моль) 4-(4-фторфенил)-4-оксибутилхлорида, 47,6 г (0,4 моль) КВч и 50 мл диметилформамида нагревают на водяной бане 42 ч. После охлаждения содержимое колбы выливают в 300 мл, холодной воды.

П еремешив ают 30 мин и отфильтровывают .

Остаток на фильтре промывают 4 100 мл ацетона. Вещество перекристаллизовывают из смеси вода вЂ” диметилформамид (1:1) .

Получено 38, 5 г (35Ъ) 1- (4-фторфенил- 4- QKcHG vTH JI) вЂ” 4 вЂ” (индолил- 3 ) пиридини я бромистого. Т. пл. 270-372 С.

Вычислено, Ъ: С 62,90; Н 4, 59;

N 6,38.

Найдено, Ъ: С 62,80; Н 4,43;

N 6,52. б) К суспензии 24,30 г (0,05 моль)

1- (4- (4-фторфенил) вЂ” 4-оксибутил) -4- (индолил- 3 ) пиридини я бромистого н 20 0 мл этилового спирта и 30 мл воды постепенно прибавляют 3,8 г (0,1 моль)

ИаВН4. Смесь оставляют на ночь. После от гонки спирта остаток ныливают в

300 мл воды и перемешивают 30 мин.

Вещество отфильтровывают, растворяют в 70 мл ацетона. Высушивают над NaSO@ и пропускают через ацетон сухой HC f, до насыщения. Выпавший осацок oTэильтронынают. Солянокислую соль суспендируют в 100 мл воды и прибавляют 10Ъ-ный раствор щелочи до рН 7.

Осадок отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре. Получено 14, 56 г (80Ъ) вещества, которое быстро желтеет на воздухе. Т. пл.

79-80 С.

Вычислено, Ъ: С 75,80; H 6,91;

N 7,69.

Йайдено, Ъ: С 76,19; H 7,27; N 7,41

Предлагаемое соединение н ниде основания и солей н эксперименте на животных оказало психотропное действие, по характеру близкое к препаратам нейролептического типа: снижает мышечный тонус, нарушает координацию движений, вызывает гипотермию, снижает чувствительность к термическому раздражению и т.д. Токсичность соединения достаточно низкая.

Результаты испытания предлагаемого соединения в виде основания и соли по сравнению с известными соединениями (1-бензил- 4-(индолил-3 ) вЂ” 1,2,3,6-тетрагидропиридином и 1-(4-(4-фторфенил)- 4-оксибутил)-4-(индолил- 3 )-1,2,3, 6-тетрагидропиридином) даны в таблице.

Опыты проводились на белых беспородных мышах 0 О, массой 18-22 г. Изучаемые вещества вводились внутрибрюшинно.

Исследования проводились по общеизвестным методикам без существенных изменений.

В таблице использованы следующие обозначения:

1 вЂ” 1-бензил-4-(ипдолил- 3 )-1,2,3,6вЂ” тетрагидропиридин;

639243

Результаты фармакологического изучения производных 4- (индолил- 3 )-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина

ЭЛ5 мг/Kl"

ToKcH HÎñÒü

ПЛ /Kl

Соединение

Тест в ращающеося стержня

Анальгезия (термическое раздражение) Тест трубы

Гипотермия на

3 С и больше

7,6 (4,75-12,2) 14,0 (10,8-18,2) 12,5 (8,9-17,5) 12,5 (8,9-17, 5) 1 основ ание

84 (64, 4-109, 2) 32 (22,1-40,4) 41 (25, 6-65, 6) 80 (53, 3-90) 1I основание

4,8 (2, 9-7, 9) 0,86 (О, 62-1,8) и 275 основание (241-2, 52) 2,0 (1, 11-3,60) 1,4 (0,0045-2, 52) 0,07 (0,004 5- 0,10) й! 275 молочнокислый (241- 313, 5) р сн-(H gI

0Н

Формула изобретения

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Письман ТехредС. Мигай Корректор M. СтеН

Заказ 7062/2 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

190 (113- 209)

300 (2 52- 3 57) 1I вЂ” 1- (4- (4-фторфенил) -4-оксибутил) -4вЂ” (индолил- 3 ) - 1, 2, 3, б- тетрагидропиридин;

1tJ вЂ” 1- (4- (4-фторфенил) -4-оксибутил) -4вЂ” (индолил- 3 ) -1, 2, 3, 6- тетрагидропиридин.

1-, (4- (4-фторфенил) -4-оксибутил) -4вЂ” (индолил- 3 ) -1, 2, 3, 6- тетрагидропиридин формулы 35

0,07 0,06 2,0 (О, 004 5-0, 10) (О, 037-0, 096) (1, 53-2, 6) Н или его соли, обладающие психотропными свойствами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3850938, кл. 260.293.61, опублик. 1975.

2. Патент Англии М 1382782, кл. С 2 С, опублик. 1974.