Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей

Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Il И С А Н И Е 639444

ИЗОБРЕТ.Е Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 24.01.77 (21) 2115295/2440657/

/23-04 (23) Приоритет 21.03.75 (32) 22.03.74 (31) P 2413814.5 (33) ФРГ (51) М К ч 2 С 07 С 93/12

С 07 D 295/08

//А 61 К 31/075

Государственный комитет

IIo делам изобретений и открытий (43) 1:опубликовано 25.12.78. Бюллетень ¹ 47 (53) УДК 547.435.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 19.03.79 (72) Авторы изобретения Иностранцы

Петер Емиг, Ханс Поле, Герхард Меффлер, Норберт

Ханс-Дитер Ленке и Ерг Поль (ФРГ) Иностранная фирма

«Аста-Верке АГ Хемише Фабрик» (ФРГ) Брок, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ОСНОВНЫХ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ЕНОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 б 2 с

R, R., A — — СН вЂ” Н

R, Изобретение относится к способу получения новых основных простых эфиров енолов, а также их аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения эфиров основного характера общей формулы 1 где R> — водород, галоген, алкилостаток

С,— С4,.

R2 — водород, алкилостаток Ci — С4,.

alk — СН2, — (СН2) 2, СН вЂ”;

1 20 з где Яв — алкил Cl — Св, Кз, R4 — представляют собой алкил С вЂ” С4 00 или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролидино-, пиперидино- плп морфолиностаток, или их солей взаимодействием соединения формулы 11 где Х вЂ” водород или оксигруппа;

R,, R2 имеют указанные значения; с соединением формулы Ш Y — alk — А, где А, alk имеют приведенные значения, Yводород, оксигруппа, в среде органического ра створителя (1).

Цель изобретения — получение новых основных простых эфиров енолов или их солей, которые по сравнению с известными соединениями аналогичного назначения, например папаверином, обладают более высокой активностью и более широким спектром действия (2).

Это достигается согласно способу получения основных простых эфиров енолов общей формулы IV

639444 с-о-аа-и, 2 р

R 1

5 где Ri — фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим Ct — С4, оксигруппой, пирпдил- или тиенилостаток, 1О

alk — нормального или изостроенпя алкпленовый остаток с 2 — 3 атомами углерода, К2 и К, могут быть одинаковыми или различными tt представляют собой атом водорода илп алкил С1 С2 или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролидино-, пиперидино- или морфолиностаток, или их солей, 20 заключающемуся в том, что соединение формулы II.с- о —,а1к- х, I р-.

25 где Х вЂ” атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амином формулы III

Зо

:К>

НК

,, где R2, RB имеют указанные значения, при 20 — 60 С, обычно в присутствии 35 акцептора галоидуглеводорода, в среде инертного органического растворителя, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

В качестве аддитивных солей с кислота- 40 ми желательными являются соли с хлорпстоводородной кислотой.

Обычно в качестве акцептора галоидуглеводорода используют избыток амина формулы III или триэтиламин и процесс ведут 45 при температуре 40 — 140 С.

Процесс можно вести как при атмосферном, так и повышенном давлении.

В качестве подходящего органического растворителя могут быть применены бензол, 50 толуол и ксилол, диоксан, тетрагидрофурац и диэтиловый эфир, такие спирты, как метиловый, этиловый и изопропиловый, такие хлорированные органические растворители, как хлористый метилен, хлороформ, 1,2-ди- 55 хлорэтан и хлорбензол, а также такие диполярные апротонные растворители, как диметилформамид, диметилацетамид, Nметилпирролидон и диметилсульфоксид, или смеси указанных растворителей. 60

Предпочтительно применять в качестве растворителя беизол, толуол, ксилол и диполярные апротонные раЮтворители, а также такие спирты, как метиловый, этиловый и изопропиловый, 65

Пример 1. N-Этил-N- { 2-(а-(трицикло/2.2.1.02л/гепт - 3 - илиден) бензилокси)-этил ) -амин.

Раствор 90 г (0,345 моля) р-хлорэтила-((трицикло/2.2.1.0 ") гент - 3 - илпден)бензил ) ового эфира, 6 г (1,53 люля) этиламина в 250 мл безводного бензола нагревают в автоклаве емкостью 1 л до 140 С.

После охлаждения отфильтровываю г под разрежением этила мингидрохлорид, концентрируют под разрежением маточный раствор и оставшийся остаток обрабать1вают кислотой и основанием. В вакууме фракционируют часть реакционной смеси с щелочной реакцией; т. кип. 130 †1 С/

/0,08 л1м рт. ст., выход 81,0 г (-87,1О/о î" рассчитанного); гидрохлорид с т, пл. 185—

186 С.

Вычислено, /р. С 70,69; Н 7,91; М 4,58;

Cl 11,59.

Найдено, о/О. С 70,68; Н 7,98; N 4,40;

Cl 11,80.

Пример 2. Х,М-Лиэтил-N-, 2-(к-(три цикло/2.2.1.0- 6/гепт - 3 - илиден) бензилокси)этил) -амин.

Раствор 14 г (53,6 ммоля) Р-хлорэтил(а-((трицикло/2.2.1.0 г) гепт — 3 - илиден)бснзил )ового эфира и 20 г (0,273 люля) дпэт.t tàìè tà в 130 мл бензола нагревают

5 ч до 140 С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения и отфильтрования под разрежением гидрохлорида диэтпламина отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и оставшийся осадок обрабатывают кислотой и щелочью. В вакууме фракциопируют часть реакционной массы с основной реакцией; т. кип. 140 — 145 С/0,01 мм рт. ст,; выход 13,5 г (84,9% от рассчитанного); гидр охлорид с т. пл. 123 — 125 С (из этилацетата).

Вычислено, /О. С 71,94; Н 8,45; Х 4,19;

Cl 10,62.

Найдено, .. С 71,91; Н 8,30; М 4,23;

Cl 10,85.

ИК-спектр (КВг): 2925, 2610, 1695 (слабая), 1092, 719, 700 см- .

Пример 3. N,N-диэтил-N- (3-(а- (трицикло/2.2.1.0 /гепт - 3 - илиден) бензилокси) пропил } -амин.

Смесь из 90 г (0,327 моля) у-хлорпропил-(а((трицикло/2.2.1.0")гент - 3 - илиден)бензил 1ового эфира, 96 г (1,31 моля) диэтиламина и 250 мл бензола нагревают до 160 С 4 ч в 1-литровом автоклаве, После охлаждения под разрежением отфильтровывают диэтиламингидрохлорид, отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и Остаток обрабатывают кислотой и щелочью.

Часть реакционной смеси со щелочной реакцией извлекают эфиром и эфирный слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и фракционируют в вакууме; т. кип.

135 — 140 С; выход 72 г (70,7О/о от рассчи639444

Н 7,61; N 4,27;

65 танного1; гпдрохлорид с т. пл. 109—

115 C/0,01 мм рт. ст. (из этилацетата).

Вычислено, %: С 72,49, Н 8,69; N 4,03;

Cl 10,19.

Найдено, %: С 72,70; Н 8,40; N 4,17;

Cl 10,41.

Пример 4. N N — Диметил-N I2-(II,(трицикло/2.2.1.0""/гент -,3 - илиден) ) бензилокси) этил ) -амин.

Раствор 45,1 г (0,173 моля) Р-хлорэтил(а- ((трицикло/2.2.1.0 /гепт-3-илиден) ) бензил )свого эфира, 34,5 г (0,765 моля) диметиламина в 130 мл безводного бензола нагревают 4 ч до 140 С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрсхлорид метилформамида, концентрируют под разряжением маточный раствор и остаток обрабатываюг ки слотой и щелочью. Часть массы с основной реакцией фракциониру!От в вакууме; т. кип. 107 — 115 С/0,002 мм рт. ст.; выход

33,6 г (72,1% от рассчитанного); п!дрохлорид с т. пл. 166 — 170 С (пз этплацетатаизопропилового спирта) .

Вычислено %: С 70,69; Н 7 00 X 4,58

Cl 11,59.

Найдено, %: С 70,50; Н 7 71; Х 4,62;

С! 11,(3.

Пример 5. Х-, 2- (и- (Трицикло/

/2.2.1.0 " /гс:i T-3 - илиден) бензилокси) этил )-!

ЛОРфОЛИН.

Раствор 45,1 г (0,173 моля) Р-хлорэтил(а- ((трицикло/2.2.1.0 6/гент-3-плиден) ) бензил ) ового эфира, 66,6 г (0,764 моля) мо рфолипа в 105 мл безводного толуола нагревают до 160 С 5 ч в 0,5-литровом автоклаве.

После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид морфолина, концентрируют маточный раствор под разрежением, несколько раз прибавляют толуол и отгоняют с ним воду и затем обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы с основной реакцией дважды перегоняют при глубоком вакууме; т. кпп. 160—

170 С/0,001 мм рт. ст; выход 41,4 г (76,8% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл.

169 — 174 С (из этилацетата — изопропилового спирта).

Вычислено, %: С 69,05; Н 7,53; N 4,03;

Cl 10,19.

Найдено, %: С 68,89;

Cl 10,35.

Пример 6. N,N-Диметил-N-) 3-(а(трицикло/2.2.1.0 " /гепт-3-илиден) бензилокси)пропил ) -амин. Смесь 90 г (0,327 люля)

7-хлорпропил- { а- ((трицикло/2.2.1.02 6/гепт-3илиден) ) бензил, ового эфира, 60,9 г (1,35 моля) диметиламина и 270 мл безводного ксилола нагревают 6 ч до 130 С в 1-литро вом автоклаве.

После охлаждения под разрежением отфильтровывают гидрохлорид диметиламина, отгоняют под разрежением ксилол и избыток диметиламина и оставшийся остаток

Зо

60 обрабатыва!От щелочью и кис q0 ni част.> массы с основной реакции раствсря:от в эфире, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют под разрежением и фракцпонпруют в глубоком вакууме; т. кип. 135 — 142 C/0,005 мll; выход 61,4 г (66,3% от рассчитанного); Гидрохлорид; т. пл. 144 — 147 С (!Iз смеси этила цетата — !!30!lðîll Ill . !ОВОГО спирта).

Вычислено, %. С 71,34: Н 8,19; Х 4,38;

С! 11,08.

Найдено, %. С 71 1; Н 8,26; N 4,51, С! 11,23.

Пример 7. Х,N-Диэтил-N- 2- (а-(трпцикло/2.2.1.0- " /гепт-3-илиден) -о — метил бензи 101

Раствор 27,5 г (0,1 люля) р-êëîðýòèë- а- ((трицпкло, 2.2.1.0 -"/гспт-3 — плпден) ) -о-метилбснзпл I ово-0 эфира, 32,8 г (0,44 моля) диэтиламина в 120 мл безводного диоксана нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до

140 С. После охлаждения концентрируют под разрежением, несколько раз прибавля!ст толX Ол II ОтГоняют с нпм Осра30вавL!óþñÿ волу. Остаток перемешивают с безводным толуолом, отфильтровызают гидрохлорпд диэтилампна, концентриру:От маточнь1й раствор под разрежение.,l, обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы с основной реакции фракцпонпруют под разрежением; т. кип. 136 †1 С/

/0,04 лм рт. ст.; выход 24,6 г (79 ig от рассчитанного); гпдрохлорид с т. пл. 151

154 С (пз этплацетата).

Вычислено, %. С 72,50; Н 8,69; N 4,03;

С! 10,19.

Найдено, % .. С 72,35; Н 8,57; N 4,10;

Cl 10,35.

Пример 8. Х,М-Дпэтпл-Х- 2-(сх-(трицпкло, 2.2.1.0 - бтепт-3 — илнден) -и-метплбензилоксп)этпл, -амин.

Раствор 55 г (0,2 моля) Р-хлорэтпл- а- ((трицикло/2.2.1.0 " /гепт-3 - илиден) -и-метилбензпл ового эфира, 64,4 г (0,88 моля)диэтиламина в 260 лл безводного бензола нагревают 5 ч до 140 С в 1-литровом автоклаве.

После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид дпэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 129 — 136 С/0,002 л1.1! рт. ст.; выход 34,6 г (55,6О/О от рассчитанного); п1дрохлорид с т. пл. 146 — 150 С (пз этилацетата).

Вычислено, %: С 72,50; Н 8,69; N 4,03;

Cl 10,19.

Найдено, %: С 72,46; Н 8,67; Nl 4.23;

Cl 10,47.

Пример 9. И,N Äèýòèë-N- (2-1а-(трицикло/2.2.1.0 6/гепт-3 - илиден)-л-хлорбепзилокси)этил) -амин.

639444

Раствор 59,04 г (0,2 моля) р-хлорэтил(а-((трицикло/2.2.1.0-""/гепт-3-илиден)) - мхлорбензил) ового эфира, 64,4 г (0,88 моля) диэтиламина в 100 мл безводного диметилформамида при перемешивании выдерживают 35 ч при температуре 26 С.

Затем разбавляют реакционную массу водой, экстрапируют раствор трижды

100 мл эфира, высушивают объединенные эфирные вытяжки над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют эфирную фазу под разрежением.

Остаток после отгонки растворителя обрабатывают кислотой и щелочью и часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип, 158—

164 С/0,07 мм рт. ст.; выход 40,5 г (61 о/о от рассчитанного); гидрохлорид; т. пл. 112—

115 С (из смеси бензол-петролейный эфир) .

Вычислено, /о. С 65,22; Н 7,39; N 3,80;

C l 19,25.

Найдено, о/о. С 65,10; Н 7,25; N 3,69;

Cl 19,49.

Пример 10. N N-Диэтил-N(2-(а-((трицикло/2.2.1.0 6/гепт-3 — илиден) ) -и-хлор бен зилокси )-этиламин.

Раствор 59,04 г (0,2 люля) р-хлорэтил-(а((трицикло/2.2.1.0"/гент — 3 — илиден) ) - ихлорбензил) ового эфира, 15,35 г (0,21 люля) диэтиламина и 60,7 г (0,6 моля) триэтиламина в 250 мл безводного толуола нагревают в 1-литровом автоклаве 5 ч до 140 С.

После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид триэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы со щелочной реакцией фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 150 — 157 С/0,01 мм рт. ст.; выход 45,6 г (68,7 /о от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 110 — 113 С (из этилацетата).

Вычислено, о/о . С 65,22; Н 7,39; N 3,80;

Cl 19,25.

Найдено, /o С 65,31; Н 7,28; N 3,61;

Cl 19,08.

П р.и м е р 11. N,N-Диэтил-N- (2-(1- (2пиридил) -1 - (трицикло/2.2,1.0 6/гент-3-илиден) метокси)этил) -амин.

Раствор 26,2 г (0,1 моля) р-хлорэтил-(1(2-пирпдил) - 1 - (трицикло/2.2.1.0 6/гент- 3-илиден))-метил) ового эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 мл абсолютного спирта нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140 С. После охлаждения концентрируют в вакууме, несколько раз разбавляют бензолом и концентрируют, перемешивают остаток 30 мин с бензолом под разрежением, отфильтровывают диэтиламингидрохлорид, концентрируют маточный раствор под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и гцелочью. Часть продукта основной реакции фракционируют под разрежением; т. кип. 125 †1 С/

/0,005 мм рт. ст.; выход 20,3 г (68 /о от рассчитанного);моногидрохлорид с т. пл. 131—

134 С.

Вычислено, /о. С 68,14; Н 8,13; N 8,37;

C I 10,59.

Найдено, /о. С 67,98; Н 8,01; N 8,28;

C I 10,85.

130 С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид пирролн;.нна, под разрежением отгоняют толуол и избыток пирролидина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют

Пример 12. N,N-Диэтил-N- (2-(1- (4-пирндил)-1-(трицикло/2.2,1.0 6/гепт - 3 - илиден) метокси)этил ) -амин.

Раствор 52,4 г (0,2 моля) Р-хлорэтил-(1(2-пиридил) - 1 -(трицикло/2.2.!.0 6/гепт - 3

-илиден) метил)ового эфира, 15,4 г (0,21 моля) диэтиламина и 60,7 г (0,6 моля)триэтиламина в 250 мл безводного хлористого метила нагревают в 1- литровом автоклаве

5 ч до 140 С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением триэтиламингидрохлорид, очищают маточный раствор небольшим количеством воды, концентри20 руют под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 141 — 150 С/0,001 мм рт. ст.; выход 32,8 г (54,5 /о от рассчитанного); моногидрохлорид с т. пл. 122 — 124 С.

Вычислено, /о. С 68,14; Н 8,13; N 8,37;

Cl 10,59.

Найдено, о/о. .С 68,23; Н 8,19; N 8,41;

С! 10,31.

30 Пример 13. N,N-Диэтил-N- 2-(а-(трицикло/2.2.1.0"/гепт — 3 — илиден) -2 - тенилокси)этил ) -амингидрохлорид.

Раствор 26,7 г (0,1 люля) Р-хлорэтил-(1(2 — тиенил) -1- (трицикло/2.2.1.0 /гепт - 335 -илиден) метил)ового эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 мл безводного тетрагидрофурана нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140 С.

После охлаждения отфильтровывают

4р под разрежением диэтиламингидрохлорид, под разрежением отгоняют тетрагидрофуран и диэтиламин .и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком

45 вакууме и выделяют в виде гидрохлорида; выход 25,8 г (76,2 /о от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 142 — 145 С.

Вычислено, /о. .С 63,60; Н 7,71; N 4,12;

$9,43; Cl 10,43.

50 Найдено, о/о: С 63,45; Н 7,59; N 4,09;

$9,16; С! 10,59.

Пример 14. N- 2 - (а-(Трицикло/2.2. !.0 /гент-3-илиден) бензилокси)этил )- пирролидин.

Раствор 45,1 г (0,173 моля)8-хлорэтил(2- (трицикло/2.2.1.0 "/гепт-3 - илиден) ) бензил ) ового эфира, 54,5 г (0,765 моля) пирролидина в 140 мл безводного толуола нагревают в 0,5-литрово vl автоклаве 5 ч до

639444

10 с- о — о1к — х !

К1.Кз

HN

R„

Формула изобретения з

Ь

0 G lk — _#_

К1 ! 11 з

Составитель М. Меркулова

Техред С. Антипенко

Корректор С. Файн

Редактор Т. Загребельная

Заказ 1135/22 Изд. л/о 354 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. <Патент» под разрежением; т. кип. 142 †1 С/

/0,01 л!м рт. ст.; выход 37,2 г (73% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 143—

145 С (из э т ил а цета та) .

Вычислено, % .. С 72,38; Н 7,90; N 4,22;

С1 10,68.

Найдено, %. С 72,40; Н 7,85; N 4,13;

Сl 10,80.

Пример 15. Х- (2- (а - (Трицикло/2.2.

1.0" /гепт-3 - илиден) бензилокси)этил ) - пи- 10 перидин.

Раствор 26,1 г (0,1 моля) р-хлорэтил-, а- ((трицикло/2.2.1.0 6/гепт — 3 илиден) ) бензил ) -ового эфира, 8,5 г (0,1 моля) пиперидина и 20,2 г (0,2 моля) триэтиламина в 15

120 мл безводного бензола нагревают в

0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140 С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид триэтиламина, отгоняют под разрежением бензол и избыток 20 триэтиламина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью.

Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип, 156 — 161 С/0,01 мм рт. ст.; выход 26,9 г (87% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 165 — 168 С (из этилацетата).

Вычислено, %.. С 72,92; Н 8,16; N 4,05;

Cl 10,25.

Найдено, %. С 72,80; Н 8,02; N 4,00; 30

Сl 9,35.

Способ получения основных простых 35 эфиров енолов общей формулы I где R! — фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим С! — С4, оксигруппой, пиридил- или тиенилостаток; 45 аllс — нормального или изостроения алкиленовый остаток с 2 — 3 атомамн углерода;

К, и Ез — могут быть одинаковыми илп различными .и представляют собой атом водорода или алкил С! — С или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролпдино-, пиперидино- плп морфолиностаток или их солей, отлич а ю щи и с я тем, что соединение формулы II где Х вЂ” атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амином формулы I II где R, R имеют указанные значения, при 20 †1 С в среде .инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют акцептор галоидуглеводорода, например триэтиламнн.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии № 545767, кл.

С 07 С 93/08, опублик. 1973.

2. Справочник лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью и закупаемых по импорту. Под ред. Клюева и Сафонова. «Медицина», N., 1970, с. 96.