Способ получения производных тиа(окса) диазола
Патент 639451
Авторы
Способ получения производных тиа(окса) диазола
Иллюстрации
Реферат
(ii) 63945I
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕЫ ИЯ
К ЙATEÍTÓ
Союз Соаетских
Социалистических
Республик
«
«ъ
1
/ т (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 04.06.76 (21) 2366751/23-04 (23) Приоритет — (32) 05.06.75 (31) 24224/75 (ЗЗ) Великобритания (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень ¹ 47 (45) Дата опубликования описания 25.01.79 (51) М.Кл.- С 07 0 271/02
С 07 D 285/04
Государственный комитет (53) УДК 547.794.3.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы
ызобретен ия
Иностранцы
Вильям Джеймс Росс, Джон Помфрет Вердж и Вильям Роберт Ниджел Вильямсон (Великобритания) Иностранная фирма
«Лилли Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) 3.аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТИА(ОКСА)ДИАЗОЛА
1 2
Ar — N — R !
COR
Предлагается способ получения новых производных тиа(окса)диазола общей формулы где Ar — незамещенный,или замещенный алкилом С С4, циклоалкилом С4 — Со или фенилом 1,2,4- или 1,3,4-тиа (окса) диазолил, причем ациламиногруппа — NR>CORz связана с углеродным атомом гетероциклического кольца;
R> — алкил Ci — C8, алкенил Сз — Со, циклоалкил Сз — Сз, бензил, незамещенный или замещенный, по крайней мере, одной группой, включающей галоген, алкил
C> — С4, алкоксил С1 — С4, 2о
Кз — алкил,С, — Сз, циклоалкил Сз — Сз, бензил .или фенил, незамвщенный или замещенный, по крайней мере, одной из групп, включающей галоген или алкоксил
Ci — С4 25 причем, если Ar — 1,3,4-тиадиазолил, R, — алкил С1 — Сз, R2 — алкил С1 — С7, пропенил или циклоалкил Сз — Со, то 1,3,4тиадиазолилгрупла не замещена алкилом
С вЂ” Сз или водородом;
30 если Ar — 1,3,4-тиадиазолил, замещенный метилом и К, п-бромфенил, то Кз не может быть,метилом; если Аг — 1,2,4-оксадиазолил и R2— метил, то R, не может быть метилом или .бензилом.
Указанные соединения могут найти применение B медицине.
Широко. известна реакция ацилирования первичных и вторичных аминов. В качестве ацилирующего агента можно использовать галоидангидриды и ангидриды кислот. Условия проведения реакции можно варьировать в широких пределах (1).
Целью изобретения является получение новых производных тиа (окса) диазола, обладающих:улучшенными свойствами.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1, заключается в том, что соединение о:бщей формулы
ArNHR> (2) где Ar и К, имеют указанные значения, подвергают ацилированию соединением общей формулы
R,C0Õ, (3) где Х вЂ” галоген пли группа ОСОЯз, в которой Кз имеет указанные значения.
Ацилирование проводят в присутствии протонного акцептора, например пиридина или триэтила 4Híà, в инертном растворителе, на1пример бензоле. Мо кно.ацили ровать также,путем нагревания алкилпроизводного с соопвет ст вующим ангидридом le инертном р а ств ор и теле. Производные общей формулы 3 мо гут быть получены и з соответствующих аминов формулы ATNH>,ïóòe!M обычного алкилирования или ацилирования.
Пример 1. N-Метил-N- (5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) бензамид.
6 г (0,046 моль) 2- (N-метила мино) -5-метил-1,3,4-тиадиа|зола в 190 мл пиридина нагревают с обратным холодилыником в тече,ние 6 ч с 9,7 г (i0,069 моль) бензоилхлорида, ткридин от гоняют при пониженном JIBIB;IQ нии. Остаток 06pB!6BTbIIBBIoT водой, создают щелочную среду при п омощи раствора гидpoolKèñè натрия и экстрагируют хлороформ, Хлороформ,п ромывают насыщенным раствором бикар боната натрия и насыщенным .раствором хлорида натрия,,высушивают, отфильтровывают и,выпаривают, получают целевой продукт, который повторно кри сталл,изуют из эта.иола.
Пример 2. N-2-Пропенил-N-(5-метил1„3,4-тиадиазол-2-,ил)|бенза мод.
По oIIoicoi6y, описанному в примере 1,. указанное соединение, получают из 2-(N-(2 пропенил) BMHно)-5 метил-1,3,4 - тиадиазола,,который был получен цикли з ацией из 4-(2IIpoveHiHл)тиосемижарбазида.
П р и и е р 3. IN-фенилметил-N- (5-метил 1,3,4-тиадиазол-2-ил):бензолацета мид.
A. N- (5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) бенз ил а м,и н.
23 г (0,2 моль) 2-а;мино-5-метил-1,3,4тиадиазола,и 29,6 мл (0,3 моль) бензальдегида нагревают с обратным холодильником вместе с 200 мл этанола в течение 1,5 ч. Расгвор охлаждают до комн атной температуры и дооавляют 11,35 г (0,3 моль) боргидрид I яатрия в течение 5 — 10 мин. Смесь нагревают с olápBTHbIIM холодильником в течение
4 ч, затем обрабатывают дополнительным количеством бор гидрида натрия (5 г) и наг ревают с обраpHbI|M холодильником,B течение ночи. Этанол отгоняют, остаток обрабатывают .водой и экстрагируют эфиром;
Эфирный экстракт высушивают над сульфатом натрия, отфильпровывают и выпаривают, получают масло, которое затвер девает.
Твердый продукт растирают с эфиром, отфильтровывают, lIIipoMbIBBIoT петролейны м эфиром (т. ки п. 40 — 60 С) и сно|ва расти рают с эфиром, отфильтровывают и получают 30,95 г N- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2)HJI) бензиламина, который после перекри сталл изации из эфира имеет т. пл. 140 С.
Б. N-фенилметил-N - (5.метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) бензолапетамид.
15 г (0,073 люль) N-(5-метил-1,3,4-тиа1диазол-2-ил) бензиламина .в 200 мл пиридиыа нагревают с обратныьм холодильником с фенилацетилхлоридом .в течение 6 ч. Пири. дин отгоняют при,пониженном давлении, осTBòîK обрабатывают, водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают, отфильтровывают и выпаривают досуха, остаток лерекристаллиз овывают из этанола, получают указанное в за головке соединение, т. лл. 1.28 С.
Пример ы 4 — 6. Способами,. аналогичными способам, описанным в примере 3, получают следующие соединения:
N- (и-хлор бензил) -N- (5-метил - 1,3,4-тиадиаз ол-2-ил) бвнзами д, N-о-хлорфенилметил-И- (5 - метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) бензолацетамид, N-(и-метилбензил) — N - (5-фенил-1,3,4тиадиааол-2-,ил) циклапента|нкаp 60IKcBlMHд.
Пример 7. N-Геисил-N-(5-метил-1,3,4ти адиа зол-2-ил) бенз ол ацета|м ид.
5,98 г (0,03 моль N- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2=ил).гексиламина в 60 мл толуола перемешивают вместе с 4,59 мл триэтиламина и 4,64 г (0,03 моль) фенилацетилхлорида и нагревают с,обратны|м холодильнико м в течение ночи. Затем добавляют дополнитель ное количество триэтилаMHíа (4,6 мл) и феяила цетилхлор ида (4 мл) .и продолжают иагревать с обратным холодильником еще в течение 24 ч. Смесь,вы паривают досуха, обра батывают водой и экстрагируют хлороформом. XJ3opoig,o!p%l ный экстракт,промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия и .вам ой и вы оуши вают над сульфатом натрия, отфильтровывают, BbIIIIBpHIBBIQT H получают названный проду1кт,в ви де масла, т. кип.
190 С/0,1 мм рт. ст. (выход 8,03 г). После
З5 перекристаллизации из этанола получают целевое соединение в виде твердого .вещества, т. пл. 90 С. .П р и и е р 8. N-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол2-ил) бутиламин.
4П 1,85 г (0,01 моль) N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-,ил) бутана мида до бавляют небольшими частями при перемешивании к суспензии 0;38 г (0,01 люль) алюмогидрида лития (LiA1H4) в 25 мл безводного тетрагид45 рофурана (ТГФ) при 0 — 5 С;в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают и .на гревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем к охлажден ному,раствору приливают по каплям раствор 0,38 мл воды
50 и 3:,8 мл ТГФ и,перемешивают в течение
0,5 ч. Смесь отфильтровывают через слой
Сыоперсела, раствор выпаривают при пониженном давлении и,получают твердое вещество. После перекристаллизации из водного
55 .рествора этанола получают N- (5-метилl,3;4-тиадиазол-2-ил) бутиламин в виде бледно-желтого,крясталлического вещества, т. пл:. 100 — 1О2 С.
П р и.м е р 9. Аналогичным способом по5О лучают N - (5-метил-.1,3,4-тиадиа зол - 2-ил) опт,иламин.
Пример 10. N-Бутил-N-(5-метил-1,3,4тиади а зол-2-,ил) -2чметилп роп а на мил.
3 г (0,0175 моль) N- (5-метил-1,3,4-тиа
65 диавол-2-ил) бутиламина нагревают, вместе
639451 с 15 мл изомаслякопо ангидрида;на наровой бане в течение 1,5 ч. Избыток нзомасляного ангидрида отгоняют лри пониженном давлении, а остаток оттоняют при давлении 0,3 мм рт. ст., в результате получают
36 г (55%) масла, т. кип. 132 С, которое лосле охлаждения превращается в белое твердое вещество (т. пл. 54 — 57 С), назван.ное в заголовке. П р и ме р ы 11 .и 12. Аналогичным способом .получают следующие .соединения, N-Гексил-N - (5-метил-1,3,4 - тиадиазюл2-ил) - 2 - метилпропанамид представляе со бой бесцветное масло, т. кип. 152 — 154 С/
/0,5 мм .рт. ст., n2i 1,5108.
Структура подтверждена методами
ЯМР-, ИК- и УФ-спектроскопии.
Найдено, %: С 57,81; Н 8,67; N 15,76.
<- зНзз 1з0$ Выч,ислено, г о. С 57,99; Н 8,55; N 15,61.
N-Гептил-N- (5-метил-1,3,4-тиадиазол — 2ил) -2-метиллроланамид.
Пример 13. N-Бутил-К- (5-,метил-1,2,4тиадиазол-2-ил) циклопропанкарбоксамид.
1,7 мл (0,01 моль) N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) бутиламина в 20 мл бензола обра батывают 1,53 мл триэтиламина и 1,15 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную смесь натревают с обратным холодильником в течение 20 ч.
Затем раствор выпаривают досуха, остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают. Раствор,п ромывают водой, высушивают и обрабатывают активным углем, отфильтровывают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из петролейноло эфира (40 — 60 С, получают N-бутил-N(5 - метил-1,3,4 — тиадиазол-2 — ил) циклолроланкарбюисами д в виде кри1сталличегкого белого вещества, т. пл. 82 — 84 С.
Пример 14. Аналог,ичным способом люлучают N-бутил-Х- (5-метил-1,3,4 - тиадиазол-2-,ил);циклюлентанкар боксамид, бесцветное .масло, т. кил. 162 — 164 С/0,4 мм рт. ст.
Структура подтверждена методами ЯМР;
ИК- и УФ-спектроскопии.
Найдено, %: С 58,5; Н 7,6; Х 15,9.
СгзНзЛзОЬ.
Вычислено, %: С 58,4; Н 7,9; N 15,7.
П р.и м е р 15. N-(1-Метилэтил)- N -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) бенза мид.
5 г (0,032 моль) N- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метилэтиламина в 100 мл пиридина обра батывают 4,1 мл бензоилхлорида.
Реакционную смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Пггридии удаляют при понижен HoM давлении, а остаток о брабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают, отфильтровывают и выпари вают досуха, остаток лерекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир (40 — 60 С), получают указанное соединение в,виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т. пл. 82,5 — 83,5 С.
Пример ы 16 и 17. Аналогичным способом получают следующие соединения:
N- (1-,метилэтил) - N- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-,ил) бензолацетамид, твердое кристаллическое вещество темно-желтого цвета, т. пл. 83 — 85 С;
N- (циклогексил) Х- (5-метил-1,3,4-тпадиазол-2-ил) циклопропанкарбоксампд, кристаллическое вещество желтого цвета, т. ггл. 76,5 — 78,5 С.
Пример 18. М-(З.Метил-1,2л-тиадиазол-5-ил) -л-метилциклогеысанкарбоксамид.
9,92 г (0,068 моль) хлюрангидрида циклогексанкар боновой кислоты медленно добавляют к раствору 7,0 г (0,054 моль) 5-метиламин-3-метил-1,2,4-тиадлазола в безводном бензоле, содержащем 6,87 г (0,068 моль) триэтила,мина, и смесь нагревают с обрат2О ным холодильником в течение 1,5 ч, затем охлаждают и промывают 2 н. соляной кис—;oioii, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают, получают желтое масло, которое после стояния кристаллизуется. Его дважды лерекристаллизовывают из петрюлейного эфира (60 — 80 С) и получают беловатые кристаллы М- (З-,метил-1,2,4 - тиадиазол-5ил) - Х-метилциклогексан карбоксамида, выход 8,23 г (63,8",з), т. пл. 96 С, П р» м е,р ы 19 — 20. Способами, аналогичными слособам, описанным в примере
18, получают следующие соединения.
N-(3-Метил 1,2,4-тиадиазол-5-ил)-Х - бутил-2-метилвропанамид, т. кил. 115 †1 С/
/0,1 лм рт. ст.
Найдено, %: С 54,64; Н 7,97; К 17,37;
О 6,48; S 13,36.
4о С»Н 9 з0$.
Вычислено, %: С 54,74; Н 7,93; iN 17,41;
О 6,63; $13,28.
iN-(3-Метил - 1,2,4-тпадиазол-5-ил) - X-бутилциклолропанкар боксамид, т. пл. 43 С.
45 N-(3-Метил - 1,2,4-тиадиааол-5-ил)- -б)тилфенилкарбоксамид, т. пл. 77 С.
N- (3-Циклобутпл - 1,2,4-тиадиазол-5-ил)Х-октилциклоактанкар боксамггд. - (3-Метил - 1,2,4-тиадиазол-5-ил) -iU-меяп тилфенилацетамид, т. пл. 86 С.
Х- (3-Метил — 1,2,4-тиадиазол-5-ил) - Х-2.пропенилацетамид, т. пл. 61 С.
Х- (3-Л)етил - 1,2,4-тиадиазол-5-ил) -N-метит-2-метилпропанахгид, т. Ilë. 54 С.
55 N (3-Метил — 1,2,4-тиадиазол-5-ил) - U-í,бутил-н-гексанамид, т. кил, 130 — 135" C/
/0,15 лм рт. ст. (очищен методом хроматографии на колонках.
Найдено,,/О. .С 59,39; Н 8,82; \ 15,19; бО О 5,87.
С i4НззКз0$.
Вычислено, %: С 59,33; Н 8,89; 14,83;
О 5,65, S 11,31.
X- (3 - Метлл-1,2,4-тиадиазол-5-лл) - Х-2б5 пропенилфенплацетамид, т. пл. 70 С.
639451
iN- (3-Метил-1,2,4 — тиадиазол-5-ил) - Х-2 пропенилциклопропанкарбоксамид, т. пл.
76 С.
Пример 21. N и-бутил-N- (3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил) -и«бутанамид.
4,2 г (0,03 л1оль) 5-бутиламино-Ç-.метил1,2,4-О1исадпазола,и 4,75 г (0,033 л1оль) масляного анп1дрида в 30 л1л толуола нагревают с обратным холодильником в течение
3 ч. После удаления толуола под вакуумом 10 остаток нагревают в 60 лл метанола с обpaTHbIм хОлОдильникОм с .несколькимп каплями триэтиламина в течение 1 I. Метанол выпари ва1от под вакуумом, а остаток растворяют в СН,С12, дважды промывают 2 н. соляной кислотой и дважды — насыщенным раствором QIIKBipl60HBTB натрия, затем,высушивают над сульфатом магния. Продукт очищают способом кол ончатой хроматографии (силикагель 120 г), элюируют петро- 20 лейным эфиром (40,— 60 С, увеличив поляр.ность растворителя добавлением 10% смеси эфир петролейный эфир. Фракции соединяют и дистиллируют в воздушной бане с шар11ковым холодильником при 119 С/3,3 л1л рт. ст.
Найдено, %: С 58,78; Н 8,30; N 18,40;
О 14,18.
С11Н19Х302.
Вычислено, %: С 53,64; Н 8,50; N 18,65; з0
О 14,20.
П р,и.м ер 22 — 26. Способом, описанным
1в при мере 21, получают следующие оксидиа,золы.
N-Этил-N- (Ç-метил-1,2,4 - оксадиазол — 5- з5 .ил)-2-метилзтропанамид, т. кип, 92 С/3,0 мя рт. ст.
Найдено, %: С 54,68; Н 7,46; N 21,14;
0 16,33.
Сз Н13%02 40
Вычислено, %: С 54,80; Н 7,66; N 21,30;
О 16,22.
N-и-Бутил-Х- (3 метил-1,2,4-оксадиазол-5пл) ацетамид, n" 1,4748 (в жидком состоянии). 45
N-Бутил- N -(3- метил - 1,2,4-оксадиазол-5ил) -21метиллроланамид, т. кип. 98 С/1,5 л л рт. ст, (температура воздушной бани).
Найдено, %: С 58,49; Н 8,22; N 18,40;
О 14,18. 50
С11Н12Хз 02.
Вычислено, %: С 58,65; Н 8,50; N 18,66;
О 14,20.
N-и-Бу тил-N- (Ç-.метил-1,2,4 - оксадиазол5-,ил) гексанамид. 55
Найдено, %: С 61,89; Н 9,39; N 16,33;
О 12,65.
С13Н23К302.
Вычислено, %: С 61,63; Н 9,15; N 16,58;
О 1263. 50
N-Этил-N - (3 - фенил-1,2,4-оксадиазол-5пл)-2-,метилпропанамид, т. пл. 48 С.
N-Бутил-N- (Ç-фенил-1,2,4 - оксадиазол-5ил) -2-мет,илпропанам.ид, т. Кип. 140 С/7 л111 рт. ст. (температура воздушной бани). 55
Найдено, %: С 67,07; Н 7,38; N 14,38;
0 11,06.
С1 зН21 302
Вычислено, .%: С 66,88; Н 7,37; N 14,62;
О 11,14.
N-Этил-N - (3-фенил - 1,2,4-оксадиазол-5ил) -FL-бутанамид, т. пл. 74 С.
Пример 27. N-и-Гексил-N-(3-метил1,2,4-оысадиазол-5-ил) ацетамид.
4,6 г (0,025 моль) 5-и-гексиламино-3-метил-1,2,4-оксадиазола растворяют в 25 лл уксусного ангидрида,.нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и затем выпа1р12вают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 50 11л СНС!3, промывают дважды
2 н. соляной ки слотой .и дважды — насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сернокислым магнием, т. кип. 113 — 114 С/1,0 мм рт. ст.
Найдено, %: С 58,66; Н 8,76; N 18,57;
О 14,48.
С»Н121 1302
Вычислено, %: С 58,64; Н 8,50; N 18,65;
0 14,20.
П.р,и ме,р 28. По способу, описанному в примере 27, получают N-(3-,метил-1,2,4оксадиазол-5-ил) - N-2 - пропенилацетампд, т. кип. 82 С/1,5 мм рт. ст. (температура воздушной бани).
Найдено, %: С 52,78; Н 5,90; N 23,03;
О 17,69.
СзН» 1 30, Вычислено, %: С 53,02; Н 6,12; N 23,19;
О 17,66.
Пример 29. N (З-Метил-1,2,4-оксадиазол - 5-ил) -N-(4-метилфенил).метиламиноци клопр оа а икар бокса мид.
3,45 г (0,033 моль) хлорангюдрида циклопропа нкарбоновой .кислоты доба|вляют по каплям к раствору 6,1 г (0,03 лоль) 5-(4,метилфенил) метиламино-Ç- метил-1,2,4 - оксадиазола .и 3,45 г (0,033 лоль) триэтила мина в безводном бензоле при температу,ре ниже 10 С. После окончания добавления смесь оставляют для достижения комнатной температуры, затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения;реакционную массу промывают дважды 2 н. соляной .кислотой .и дважды— насыщенным раствором,бикарбоната натрия, затем высушивают над сернокислым магнием и обрабатывают активным углем.
Продукт очищают методом колончатой хроматографии (110 г силикагеля), элюируют петролейным эфиром (40 — 60 С), повышают полярность добавлением 10% эфира к петролейному эфиру. Целевое соединение переиристаллизовывается,из,петролейного эфира (60 — 80%) в виде белых игл, т. пл.
49,5 — 50,5 С.
Пример ы 30 — 41. По способу, описанному в,примере 29,,получа ют следующие
Оксадиазолы.
N-Метил-Х- (3 метил-1,2,4 - оксадиазол5-ил) бензамид, т. пл. 74 С.
63945!
5
N-н-Бутил-Х- (3-метил - 1,2,4-оксадиазол5-нл) циклон poïBHкарбоксамнд, fLд 1,4882.
N-Гексил-Х- (3-;метил-1,2,4 - оксадиазол5 — ил) циклопентанкарбокспмид, т..кип.
121 С/1,4 11»1 рт. ст. (температура воздушной бани).
Найдено, /0 . .С 64,76; Н 8,86; N 14,82;
О 11,52.
С15Н25,,,302
Вычислено, %. С 64,48; Н 9,02; N 15,04;
0 11,52.
N-Гексил-Х- (3-метил — 1,2,4-оксадиазол5 - ил) циклогексанкарбаксамид, т. кнп.
157 С/1,5 ия рт. ст. (температура воздушной бани).
Найдено, %. С 65,58; Н 9,05; N 14,19;
С15Н2гХ302
Вычислено, %: С 64,49; Н 9,27; N 14,32;
О 10,90.
N-Гексил-Х- (3-метил - 1,2,4-оксадиазол5-ил) бензамид, т. кип. 126 С/0,2 ли рт. ст. (температура воздушной бани).
Найдено, /О. С 66,85; Н 7,35; N 14,58;
О 11,27.
Вычи1слено, 10. .С 66 87; Н 7,36; Х 14,62;
СiбН21N302
О 11,13.
N- (3-Метил-1,2,4 - оксадиазол-5-.ил) -Х-2пропанидииклопропанкарооксампд, т. кип.
120 С/10»1,11 рт. ст. (температура воздушной бани).
N- (3-Метил — 1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -Nфенилметилциклогексанкарбоксамид, т. пл.
73 С.
N- (3-Метил — 1,2,4 - оксалпазол-5-нл) -Хфенилметилбензамид, т. пл. 75 С.
Х- (3-Метил — 1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -Хфенилметил-2 — метнлпропанамид, т. кид.
127 С/3,0 11 и,р т. с т.
N- (14-Мстоксифенил) метил — Х - (3 - метил-1,2,4 - оксадиазо1-5-ил) циклогексанкар1боксамид, т. пл. 70 С.
N- (4-Метокснфенил) метил - Х вЂ” (3-метил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -2-.метилпропанамид, т. кии. 118 С/0,2»глг рт. ст. (температура воздушной бани).
N- (4-Метилфенил) метил - Х вЂ” (3-метил1,2,4-оксадиазол - 5 - ил) цикпопропанкарбо,кси д, т. пл. 50 С.
П р.и м е р 42. Х-(3-Л!етил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -Х-нзопропиламино - 2-метилпропана мид.
Добавляют 7,9 г (0,05»toilb) изомаслявого ангидрида к изопропиламино-3-метил1,2,4-сксадиазолу и нагревают в течение ночи при 100 С. После охлаждения добавляют 60 лгл метанола .и несколько капель триэтиламина и нагрева1от с обратным холодильником в течение 1 t. После удаления метанола под вакуумом остаток растворяют в эфире,и л ромывают д важ1лы насыщенным ра створом бикарбоната .натрия, т. кнп.
90 С/1,3 лглг рт. ст. (температура .воздушной бани с шариковым холодильником).
Зо
4э
Пример 43. N- (5-Метил-1,3,4-оксалназол - 2-нл) - Х-н-.пропп.1пик,7обутанкарбокса мил.
А. 1-Ацетнл-4-а 7лн.7семикарбазнл.
25 г (0,30 »1оль) аллнлизоцпаната медленно добавляют к кипящему раствору
22,2 г (0,30 »1о.гь) гилразида уксусной кнс:о-,û в 300 »11 оезводного бензола. Смесь нагревают в течен:1е 1 ч, после чего образуются два слоя. Затем бензол отгоняют, а остаток растирают с эфиром и получают указанное .соединение в виде белого твердого вещества, т. пл, 71 — 74 С.
Б. 5-Метил-2-н пропиламцно-1,3,4-оксадиазол.
35 г (0,22 »1о.гь) 1-ацетнл-4-н-прони.1семнкарбазнда, полученного Ilo примеру 43 А, нагревают с оорàTным холоднльннкоN с
150 11.1 РОС13 в течение 2 ч до прекращения выделения НС1. Избыток РОС13,удаляют прп псмо1цн водяного насоса, а смесь выливают в 200 »1.г волы со льдом н нейтралнзугот 50%-ной гпдроокисью натрия до рН 7.
Красное масло экстрагируют дихлорметаном (2Х180 л.г), высушивают, отфильтро,вывают и отгоняют, получают масло. После дистилляцни этого масла получают гказанное спел:гнсине в впле красной жидкости, которая, после стояния превращается в кристаллическое твердое вещество, т.,пл. 46,5—
47,5 С.
В. Х- (5-Метил-1,3,4-,оксадпазол-2-нл) -Nи-лр опил циклобутанкар боксамид.
6 г (0,04 11о гь) 5-ме71ил-2-и-лропиламнно-1,3,4-оксадиазола, полученного по примеру 43 Б, нагревают с обратным холодильником с 5,5 " (0,05 моль) хлорангидридэ циклобутанкар боновой кислоты в 25 л.г бензо1a в прнсутствпн 4,72 г (0,05 л1оль) триэтиламина в течение 2 L. Смесь отфильтровывают, фнльтрат промывают разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бнкарбоната натрия н водой. Затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают, отгоняют растворитель н получают красно-коричневую жидкость, нз когорой после двукратной перегонки выделяют целевое соединение в виде бледно.красной жидкости, т. кнп. 110 †11 С/
0,27»1.1г,рт. ст.
Пример ы 44 — 51. По способу, описанному в примере 43, получают следующие аксалиазолы:
Х-(5-метил-1,3,4 - оксадпазол-2 нл)-Х-ипропил-2-метилпропанамид, т. кни. 85—
87= С/0,4 it»t рт, ст.;
Х- (5-метил — 1,3,4-оксадназол-2-нл) -N-и и р с и н.1цик1огексанкар бокса мил, т. кнп.
120 — 121 С/0,2 л.11 рт. ст,;
\- (5-метил - 1,3,4-оксалназол-2-ил) -N-и1ро i:.; ..:.:::,—..:,::ITBíêBðáoHBBïö, т. кнп.
110 — 112 С1 0,01 л.11 рт. ст.;
N- (5-метил - 1,3,4-оксалиазол-2-нл) -N-иГ ронн,1ц11к,1опентанкарбоксамид, т. Кип.
93 C/0,18 it»t рт. ст.;
639451
N-(5-метил-1,3,4 - оксадиазол-2 ил) -N-2пропенил-2-циклопентанкарбоксамид, т. кип.
114 — 116 С/0,12,пл рт. ст.;
N- (5-метил - 1,3,4-оксадиазол-2-:ил)-N-игасил-н- гексанамид, т. кпп. 116 С/0,1 мл рт. ст.;
N-(5;метил - 1,3,4-окса диазол-2-.ил) -N-ибутил-2-метил прапана мид, т. кип. 82 — 84 С/
/0,1 мл рт. ст,;
N- (5-метил — 1,3,4- окса ди а зол-2-,ил) -N-нбутнл апета мид, т. кил. 82 — 84 С/0,1 лм рт. ст.
П ip и м е р ы 52 — 54. Аналогично примеру 29,получают следующие оксадиазолы.
N-Метил-N- (3-метил-1,2,4 - оксадиазол5-.ил),ци клио гекс а икар боясам ид.
Найдено, о/о. С 59,05; Н 7,59; N 18,41;
О 14,73.
С»H>yN302
Вычислено, /о.. С 59,17; Н 7,67; N 18,82;
О 14,33.
Х- (З-Метил-1,2,4 - оксадиазол-5-,ил) -N-2лро пенилгоптанамид, т.:кип. 104 С/1,5 лм ,рт. ст.
Найдено, /о. .С 62,16; Н 8,26; N 16,54;
О 12,63.
13 421 !3 - 2
Вычислено, /o . С 62,12; Н 8,42; N 16,71;
О 12,73. !
\- (З-Метил-1,2,3 - оксадиазол-5-:ил) -N-ябутил-2-этилбутанамид, т. кип. 71 C/0,055 лл рт. ст.
Найдено, /о. C 61,46; Н 8,90; N 16,57;
О 12,47.
С i зН2Лз02
Вычислено, /о. С 61,63; Н 9,15; N 16,59;
О 12,63.
Пример 55. N (3-Метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил) - N -,фенилметил-я-гексанамид (т. пл. 72 С) получают по способу, приведенному в примере 18.
imp и м ер ы 56 — 68. По способа м, аналогичнылм описанным в примере 18, получают следующие 1,2,4-тиадиазолы:
N-(3-метил - 1,2,4 - тиадиазол-5-ил)-Nгекоилацета мид, т. пл. 38 С;
N-(3-метил - 1,2,4 - тиадиазол-5-ил)-Nгехоилфенилацетами д, т. пл. 57 С;
N- (3-метил - 1,2,4 - тиадиазол-5-ил) -Nфенилметилфенила цетамид, т. пл. 134 С.
По оиособам, аналогичным описанным в примере 29, получают следующие 1,2,4-оксадиазолы.
N-Бутил-N-(3-метлл - 1,2,4 - оксадиазол5-ил) фенилка|рбоксамид.
Найдено, /о. С 65,09; Н 6,35; N 15,09;
О 12,07.
СдН1А302
Вычислено, /о. С 64,84; Н 6,61; N 16,21;
О 12,34.
N-Бутил-N-(3-метил - 1,2,4 - оксадиазол5-ил) -4-хлорфенплкарбоксамид.
N 14,14; О 11,17, Найдено, /о. С 57,45; Н 5,63; С! 12,07;
СмН16С!К30
Найдено, /о. С 66,15; Н 8,83; К 14,51;
50 О 10.86.
С 6НгзК302
Вычислено, /o. С 65,95; Н 8,65; N 14,42;
О 10,98.
Пример ы 69,— 71. По способу, аналогичному описанному в inримере 43, получают следующие окса диазолы.
N-Ьутил-N-(3-этил — 1,2,4 - оксадиазол5-ил) -2-метил пропанамид, т. кип. 65 C/
/0,02 лл от. ст.
Найдено, /o. С 59,96; Н 8,68; N 17,36;
О 13,22.
С 2H2iU302
Вычислено, /о. С 60,22; Н 8,85; N 17,56;
55 О 13,37.
Вычислено, /о.. С 57,24; Н 5,49; С! 12,07;
N 14,30; О 10,89.
N-Бутил-N-(3-метил - 1,2,4 - оксадиазол5-ил) -4-;метоысифенилкарбоксамид, т. кип.
105 С/0,015 ля рт, ст.
Найдено, jo С 61,99; Н 6,47; N 14,42;
О 15,74.
C >3H>oN3O2
Вычислено, /о. С 62,27; Н 6,62; N 14,52;
О 16,59.
N-Бутил-N-(3-метил — 1,2,4 - оксадиазол5-,ил) циклогаксанкар бокса мид, т. кип. 7О CI
/0,01 лл рт. ст.
Найдено, /о. С 63,54; Н 8,55; N 15,60.
15 С 4Н23А302
Вычислено, о/о. С 63,37; Н 8,74; N 15,84.
N-Бутил Ni-(3-,метил - 1,2,4 - оксадиазол5-ил).циклобутанкар боксамид, т..кип. 67 С/
/0,02 пл рт. ст.
Найдено, /о. С 60,44; Н 7,88; N 17,54;
О 13,21.
С12НиК302.
Вычислено, /о, С 60,74; Н 8,07; N 17,71;
О 13,49.
25 N- (3-Метил - 1,2,4 - оисадиазол-5-ил) -Мпро пил-2 метилпропана ми д, т. кип. 62 С/
/0,15 лл рт. ст.
Найдено, /о. С 56,93; Н 8,14; N 19,64.
C ioHi2N3O2
ЗО Вычи слено, /о. С 56,85; Н 8,11; N 19,89.
N-Бутил-N- (3 бутил - 1,2,4 - .оксадиазол5-.ил) циклолропанкар боксамид.
Найдено, /о. С 63,19; Н 8,51; N 15,58;
О 11,82.
C„H»N3О, Вычислено, О/: С 63,37; Н 8,74; N 15,84;
О 12,06.
N-Бутил-Х- (3-этил - 1,2,4 - оксадиазол5-ил) циклопропанкарбоксамид, т. кип. 65 С/
40 /0,01 лл рт. ст.
Найдено, /о. С 60,50; Н 7,78; N 17,43;
О 13,91.
СиНиN302
Вычислено, /o: С 60,74; Н 8,07; N 17,71;
45 О 13,49.
N-Бутил-N-(3-циклогексил - 1,4 - оксадиазол-5-ил),циклопропанкарбоксамид.
639451
25
R.ÑOÕ, Составитель T. Раевская
Редактор О. Кузнецова Техред С. Антипенко Корректоры И. Симкин» и С. Файн
Заказ 1090/1516 Изд. ¹ 341 Тираж 517 Подписное
НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»
N-Бутил-Х- (З-бутил-1,2,4 - оксадиазол5-ил) -2 метилпропана мид, т. кип. 64 С/
/0,05 лл рт. ст.
Найдено,: % С 62,65; Н 9,20; N 15,46;
О 11,72.
Сi4HzsNsOz
Вычислено, %: С 62,89; Н 9,42; N 15,72;
О 11,97.
N-Бутил-N- (3-циклогексил - 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-,24метилпропанамид, т. кип. 92 С/
/0,02 лл рт. ст.
Найдено, Я .. С 65,26; Н 9,09; N 14,07;
О 11,05.
С вН ЛзО
Вычислено, %: С 65,49; Н 9,28; N 14,32;
О 10,91.
Ф о"р м ула,,и з о б р е т е н и я
Способ 1толучения производных тиа (окса) диазола общей формулы (1) где Ar —:незамещенный или замещенный алкилом С1 — С4, циклоалкилом С4 — Св или фенилом 1,2,4- или 1,3,4-тиа (окса) диазолил, аричем ациламиногруппа
NiR COR связана с углеродным атомом гетер оциклического кольца;
R — алкил С1 — Сз, алкенил Сз — Св, циклоалкил Сз — Сз, бензил, незамещенный или замещенный по крайней мере одной группой, включающей галоген. алкил
С вЂ” С4, алкоксил С вЂ” С4,.
R — алкил С вЂ” Сз, циклоалкил Сз — Сз, бензил или фенил, .незамещенный или за мещенный, .по крайней мере, одной из грунп, включающей галоген или алкоксил
С вЂ” С4, лричем, если Лг — 1,3,4-тиадиазолил, R — алкил .С вЂ” Cç, R2 — алкил С вЂ” Ст, лропенил или,циклоалкил Сз — Св, то 1,3,4тиадиазолилгруп па не замещена алкилом
С1 С.- или водородом; если Лг — .1,3,4-тиадиазолил, замещенный метилом, и R — n-бромфенил, то Rz не может, быть метилом; если Ar — 1,2,4-оксадиазолил и R2— метил, то R, не может быть метилом или бензллом, заключающийся в том, что соединение общей формулы (2) ArNHR>, где Аг и R, имеют указанные значения, подвергают ацилированию соединением общей формулы (3),где Х вЂ”,галоген или группа OCOR2; R. имеет указанные значения.
Источник, информации,,принятый во внимание при .экспертизе:
1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, с. 445.