Способ получения производных оксадиазола или их солей

Способ получения производных оксадиазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 б39452

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту М— (22) Заявлено 15.04.76 (21) 23431:55/23-04 (23) Приоритет — (32) 16.04.75 (3!) 7511785 (33) Франция (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень ¹ 47 (45) Дата опубликования описагсия 25.01.79 (51) М.Кл. С 07 0 271/06

Государствеииый комитет (53) УДК 547.703.3.07 (С 88.8! по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Пьер Бюре, Бернар Эрселен, Жан-Франсуа Амон и Тражан Балеа (Франция) Иностранная фирма

«Лаборатуар Кассенне» (Франция) (71) Заявитель

ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 зованием эфиров тполкарбоновых кислот (1).

Цель изобретения — получение новых производных. оксадпазола.

Это достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключа1ощпмся в том, что производное оксадпазола формулы

<Я2, где R — (СН ) — С

R, ;:Н., о — СН вЂ” С

R, 10

N — 0

/ — и=1-сн; — к где А — хлор, бром плп под, подвергаю взацмодействшо с соединением формулы

BR (III) где  — меркаптогруппа, .0

R,— (СН.,) „,— С<

R; — СН вЂ” 1. — ХН— ..Ф, !

СН, 25

11л и — (С) .,) — 1х.

X (54) СПОСОБ ПОЛУЧ

ОКСАДИАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения новых производных оксадиазола общей формулы о о — СН вЂ” С-- NH — (СН)„— С

1

CH., где R! — окси, алкокси С1 — С, n — целое число 1 или 2, т — целое число 2, 3 или ,Х

4; или R — группа — (СН ) — N . где

"у р — целое число от 1 до 4 и Х вЂ” водород или алкил С1 — С4, или их солей.

Вьгшеуказан1ные соединения могут найти применение в медицине.

В литературе описано получение меркачтанов и тиофенолов взаимодействием соответствующих алкилгалогенидов- с тиокарбо новыми кислотами с промежуточным обраСН, — CH — .

Ri,О (СН.) „— С

К;

639452 где R1 — алкокси С,— С,; и, т, р и Х имеют вышеуказанные значения. в среде без-, водного низшего алифатического спирта и в присутстви» натрия с последующим или вь1делением целевого продукта, или омылением в соответствующую данным эфирам кислоту, которую или выделяют в свободном виде и в виде соли, или в случае, когда получают соединение формулы I, где 1,1 — бутокс». этерифицируют бутанолом с последующим выделением в свободном виде или в виде соли.

Продукты формулы I (за исключением тех, где К1 — гидрокси) имеют щелочной характер; в этом случае солями могут быть, Iûïðèìåð, соли, образованные с соляной к»слотой, бром истым водородом, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, бензойной, мале»новой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, бензиловой, глиоксиловой или аспарагиновой кислотой, алкансульфокислотами или арилсульфокислотами.

Продукты формулы I, где R, — гидрокс«, »ме1от кислый характер; в этом случае солями могут быть соли металлов или соли с азотнь.мп основаниями.

Солями металлов могут быть, например, соли щелочнь.х металлов, таких как натрий, калий или л1;тпй, щелопноземельных мета.lлов, таких как кальций, нлн металлов, таких как ал)оминий пли магний.

Солями с азотными основаниями могут быть, например, соли аммония или соли аминов, таки. . как лизин, аргинин, триэтаноламин.

Способ осуществл я ют следу1ощи м обр а"-ом.

Реакцию соед»нсния формулы II с со:фоoM) Ibl 111 I)e T в оезводной среде, в среде алканола, имеющего н»зк»й ьюлекулярный вес, такой как этанол и в ацелочной среде, например, в прнсутств»» натрия; омь1. ение ведут гидроок»сью ще лочного металла, такой как П1дроокнсь и»трия, при температуре, находящейся между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси.

Соли продуктов формулы 1 (причем R1— не гидрокси) могут быть приготовлены путем взаимодействия в стехиометрических условиях минеральной или органической кислоты с данными продуктами в среде органического растворителя, например эфн ра. Такие моино получить соли металлов или соли с азотными основаниями продуктов формулы I, где R, — гпдрокси, подвергая взаимодействию в стехиометрических отношениях гидроокись щелочного металла или азотное основание с вышеупомянутыми продуктами в среде органического растворителя, например этанола.

Пример 1. Этиловый эфир 3-, S- (3фенил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -мстил) -тиогтглиипигьт1ий г»спитт.) l0 !

3о

Вводят 2,3 г натрия в 75 ил абсолютного этанола. Когда реакция окончена, то прибавля1от по каплям раствор 13,4 г этилового эфира 3-тиопропионовой кислоты в 75 л1л абсолютного спирта и раствор 19,45 г

5-хлорметил-3-фенил-1,2,4 — оксадиазола в

75 л1л абсолютного этанола.

По окончании прибавления смесь нагревают с обратным холодильником в течен»е четырех часов, а затем удаляют этанол. Получают 2",4 г этилового эфира

3- (S- (3 - фенил-1,2,4 оксадиазол-5-ил) -мет»л)-тиопропионовой кислоты в виде мас— ла, т. кип. 182 в 184 С/1 11.» рт. ст. Мол. в.

292,3.

Вычислено, % . .С 57.51; Н 5,51; N 9,58;

S 10.96.

С11Н ИХ202Я

Найдено, /o.. С 58,98; Н 5,41; N 10,71;

S 11,89.

Пример 2. 3- (S- (З-фенил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)-метил) — тиопропионовая кислота.

14 г этилового эфира 3-(S- (3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) — тиопропионовой кислоты (полученного в примере 1) в 52,2 лл 1 н. раствора Ivpoo!«Icll натри и 40 з1л воды нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, дают остыть 11 экстрагируют эфиром. Подкнсляют

Bo)III bIII слой 2 H. р аствором со 151»DH кислоты до рН 1 — 2, экс-,рагируют осадок эфиром, сушат органический слой над сернок»слым магнне. I н вь1»арина!от эфир. Полученный сырой продукт перекрпсталлизовывают пз смеси вода: ацетон (1: 1).

Получают 7,4 г 3-(S-(3-фенпл-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) -т11опроп11оновой кислоты в виде твердого, белого вещества, т. пл. 110 С. Мол. в. 264.

Вычислено, /). С 54,53; Н 4,57; N 10,59;

S 12,13.

С!211121 2%-.

Найдено, %. С 53,96; Н 4,53; N 10,44;

S 12,48.

Пример 3. Этиловый эфир 2-(S-(3фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) - метил) тиопроп»оновой кислоть .

Вводят 2,3 г натрия в 75 л1л абсолютного этанола. 1iогда реакция закончена, То прибавляют по каплям 13,4 г этилового эфира тиомолочной кислоты в 40 л1л абсолютного этанола, а затем 19,45 г 5-хлорометпл-3-феннл 1,2,3-оксадиазола в 75,»л абсолютного этанола. Нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов, фильтруют, упаривают досуха, растворяют в 100 лл эфира и промывают 75 л1л воды.

Сушат над сернокислым магнием, выпаривают эфир и перегоняют в вакууме.

Получают 22 г этилового эфира 2-(S-(3фен»л-1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -метил) - тиопропионовой кислоты в виде светло-желтого масла, т. кип. 162 — 165 С/0,5 м,я пт гт Мал R 202 36

Вычислено, %.. С 57,55; Н 5,51; iU 9,57; Раст1оряют 1,267 г 2-(S-(З-фенил-1,2,4

S 10 96. оксадв азол-5-ил) -метил) - тиопропионовой

> кислоты (приготовленной в примере 4) в

Найдено, %i. С 57,22; Н 5,51; N 9,28; 10 л.г 0,48 и. спиртового раствора едкого

S 10,99. 5 калия. Упаривают досуха и сушат в экспПример 4. 2- (S-(З-фенил-1,2,4-окса- каторе. Получают 1,43 г соответствующей диазол-5-ил)-метил)-тиопропионовая кис- соли калия, которая разлагается при 90 С. лота Мол. " . 302,39.

Вводят суспензию 14,5 г этилового эфи- Вычислено,,p . С 47,66; Н 3,66; Х 9,26; р а 2- (S- (Ç-фспил-1,2-4-оксадиазол-5-ил) -ме- 1О S 10,60. тнл)-тиопропионовой кислоты в 55 лл 1 и. С.z IrrN OsSK раствора гидроокиси натрия и 40 мл воды. Найдено, % . .С 47,92; Н 3,82; N 9,13;

Нагревают с обратным холодильником S 10,20.

30 лин, дают остыть, разбавляют 50 мл во- Пр и м е р 7. Соль 1-лизина 2-(S (3-феды и экстрагируют эфиром. .".л- !.2--1-оксадиазол-5-ил) - метил) -тиопроВодный слой подкисляют 2 н. раство- пионовой кислоты. ром соляной кислоты до рН 2, экстрагируют 2,64 г 2- (S- (Ç-фенил-1,2,4-оксадиазол-5эфиром, объединяют эфирные слои и сушат ил)-мстил) - тиопропионовоой кислоты ввонaä ссрнокпслым магнием. дят в 15 лл этанола и прибавляют 2,5 з

Упаривают до получения густого масла, 20 L-лизина в 5.ил этанола (49%). которое медленно кристаллизуется. Полу- Перс мспшвают 15 лан, выпа гнваю г ченный продукт растворяют в 50 лл тетр„- эта. о.. досуха, экстрагируют 3 раза безводхлорметана и кристаллизуют. пым бензолом и выпаривают в вакууме.

Получают 9,5 г 2-(S-(3-фенил-1,2,4-ок- По.i. rñííûé продукт промывают ацетосадиазол-5-ил) -метил)-тиопропионовой кис- - 5 ном и сушат. Получают 3,5 г соли L-лизина лоты в виде белых кристаллов, т. пл. 69 С. -2-(S-(З-фенцл-1,2,4- - оксадпазол-5-ил)-меМол. в. 264,31. тил) — тиопроппоновой кислоты в виде гиВычислено, %: С 54,52; Н 4,57; N 10,58; гроскопических белых кристаллов, т. пл.

$12,13. 100 С. Мод. в. 410,49. зо Вгл .;:с,с..о, ", . С 52,67; Н 6,38; N 13,65;

Найдено, jp. С 54,29; Н 4,61; N 10,78; ": 7.8!.

$12,23. С; .I-.;, ",;0„-$.

Пример 5. Хлоргидрат диметиламн- Найдено, %. С 5 .62; Н 6,44; N 13,58; ноэтилового эфира 2-(S-(3-фенил-1,2,4-ок- S 7,92. садпазол-5-rrJI) -MeTHor) -TriorrIrorrtrorrorroÉ Klto- 35 П р и xr e p 8. Соль триэтанола ilri!rB . - (Sлоты. (З-фсппл-1,2,4-оксадпазол-5-пл) -мсти, r) -тиоппопионовой кислоты.

Бароотируют газообразную соляную 2.6» а кислоты (приготовленной г попкислоту в течение 15 лшк в растворе 5,34 г мере -l,i подвергают взаимодействию с диметиламиноэтанола в 100 лл бензола, на- 4ц 1,17 г триэтаноламина в 20 лл этанола в гревают с обратным холоди r IIHItoivl, вво- тсчспие 15 лик, прибавляют 200 л1л эфир» дят !0,56 г 2-($-(Ç-фенил-1,2,4-оксадиазол- .. по.;учают 3 г соли триэтаноламина в в.:, 5-пл) -метил) - тпопропионовой кислоты де масла, которое кристаллизуется в (приготовленной в примере 4) в 50 мл бен- ладном виде. Мол. в. 413,49. зола, нагревают с обратным холодильни- 4р Вычислено, % . .С 52,28; Н 6,58, rU 10,16; ком в течение пяти часов, барботируя га- S 7,75. зообразной соляной кислотой, дают остыть С 1-4-,М..О6$ и декантируют бензол. Растворяют масло -1айдено,",:: С 52,09; Н б,лб; . 10,42; в воде, подщелачивают приоавкой дина- S 8.02. триевого карбоната, экстрагируют эфиром, 5О Пример 9. Этиловый эфир 2- (S- (3 сушат, а затем заново барботируют газо- фсниг.-!,2,4-оксадигзол-5-,ил) - i:pòrirr — т.:ообразную соляную кислоту. Получают 7 г пропионплглицпна. хлоргидрата диметиламиноэтилового эфи- 2,3 с натрия вводят в 75 л.> абсо.погра 2-($-(Ç-фенил-1,2-4 - оксадиазол-5-нл) — ного этанола. Когда реакция закончена, г. метил)-тиопропионовой кислоты, в виде 55 прибавляют по капле 19,1 г этилового эф масла, которое кристаллизуется. Т. пл. 82 С. ра 2-.;.еркаптопропионилглицина в 100 лл

Мол. в. 371,88. абсолютного этанола. Затем медленно прпВы п|слено, %.. С 51,67; Н 5,96; N 11,29; бавляют 19,-!5 " 5-хлорметил-Ç-фенил-1,2 4S 8,62. оксадиазола ь 100 лл абсолютного этаноС, Н22 30".,$СI 60 I3. I;"гревают с обратным холодильником

Найдено, Pjp: С 51,42; Н 5,86; N 11,01; в течение -! ч, дают остыть, упарива1от дS 890 сух"-;, и экстрагируют 500 лл хлорист;:, Пример б. Соль калия 2-(S-(3-фенил- метr:,-prr.i. Промывают во",,îé, суп,ат над

1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил)-тиопропионо- серпокислым маг;.;с.,i it:ш;;--идар r3aroT в вавой кислоты. 6р кууме.

639452

Получают 23 г этилового эфира 2-(S(З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) -тиопропионилглицина в виде белых кристаллов, т. пл. 96 С. Мол. в. 349.

Вычислено, %. С 55; Н 5,48; N 12,05;

S 9,15.

C „Н N,,O4$

Найдено, %. .С 55,18; Н 5,45; N 12,0<;

S 9,00. ,Этиловый эфир 2-меркаптопропионилглицина может быть приготовлен следу«:— щи и образом.

Вводят суспензию 50 г 2-меркаптопропионплглицина в 100 .ч.г абсолютного этаHîла. Пропускают азот в течение 30 лип, а затем газообразную соляную кислоту в течение одного часа при перемешиваппп.

Оставляют в атмосфере соляной кислоты в течение ночи, а затем выпариваюг этанол. В полученный продукт в виде масла добавляют 150 нл эфира, промывают водой, сушат над сернокислым магнием и выпаривают эфир.

Получают 52 г этилового эфира 2-мсркаптопропнонплглпцпна в виде бесцветного масла.

П р н м е р 10. 2-(S-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-пл) †мет)-тиопропионилглицпн.

10,5 г этилового эфира 2-($-(3-фенпл1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил) - тиопропионилглицина (приготовленного в примере 9!

ll 45 ял 1 и. раствора гпдроокиси натрия и

50 нл воды перемешивают, нагревают до получения однородной среды, дают охладиться и экстрагпруют эфиром. Подкисл ют водный слой 2 и, раствором соляной кислоты до рН 2, э«страгируют полученное масло эфиром и сушат над сернокислым магнием. Отгоняют эфир, перекристаллизовывают полученный продукт из смеси гекса!и/этиловь1й эфип v1 с ..спой,:llслоты (1: 1) н получают 8,5 г 2-(S-(3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) - тиопропионилглиципа в виде белого твердого вещества, т, пл. 112 С. Мол. в. 321,2.

Вычислено, %: С 52,5; Н 4,70; N 13,05;

S 9,95.

С 14Н151 д04$

Найдено, ",„: С 52,21; Н 4,91; N 12,89;

S 9,94.

Пример 11. Диметиламиноэтанолозый эфир 2- (S- (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5нл) -метил) -тиопропионилглицина.

32,1 г 2- (S- (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил) -метил) -тиопропионилглицина (получен:. ого в примере 10) и 13,5 г диметиламиноэтанола вводят в 250 лл бензола.

Нагревают в течение трех часов с обратным «олодпльнпком при постоянном оарботаже сухой, газообразной соляной кислоты. Дают охладиться, декантируют бензол, растворяют остаточное масло в наименьшем количестве воды, покрывают полученный раствор хлористым метиленом и нодщелачивают раствором динатриевого карбопата до рН 8. Промывают водой органический слой, сушат над сернокислым магнием, отгоняют хлористый метилен и дают выкристаллизоваться. После промыл«и гексаном собирают 19 г диметиламп гоэтанолового эфира 2- (S- (3-фспнл-1,2,4-оксадиазол-5-ил) - метил) -тиопропионилглицина в виде твердого, белого вещества, т. пл.

50 — 52 С. Мол. в. 392, 481.

Вычислено, о X 14,30; S 8,16.

СisHz4N404 >

Найдено, %. Х 14,25; S 8,17.

Пример !2. Диэтиламиноэтаноловый эфир 2- ($- (З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)— метил) -тиопропионилглпцина.

Нагревают с обратным холодильником и прн барботаже сухой, газообразной соляной кислоты, 7,02 г диэтиламиноэтанола в 100 нл безводного бензола, а затем прибавляют суспензгно 12,8 г 2-(S-(3-фенил1,2,4-оксадпазол-5-пл) -метил) - тиопроппонилглпцпна в 100 лл безводного бензол,l.

Нагревают с обратным холодильником и барботаж соляной кислоты выдерживают в течение трех часов тридцати минут. Даю г остыть, декантируют бензол и растворяют полученное масло в наименьшем количестве воды. Прибавляют 50 нл 10%-ного раствора динатриевого карбоната, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой и сушат над сернокислым магнием. Выпаривают и получают 8 г днэтиламиноэтанолового эфира 2- (S- (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) - тиопропнонилглпцина в виде масла. Мол. в.

420,535.

Вьнислено, %: С 57,1; H 6,71; Х 13,07;

S 7,62.

СР Н2вК404$.

40 Найдено, %: С 56,63; Н 6,91; N 13,01;

S 7,65.

Пример 13. Соль калия 2-{S-(3-феннл-1,2,4-оксадиазол-5-пл) -метил) — тиопропнонилглнцина.

1,54 г приготовленной в примере 10 кислоты, растворяют в 10 л л 0,48 н. спиртного раствора едкого кали, упаривают досуха и сушат в эксикаторе. Получают 1,72 г соответствующей соли калия, т. разл. 95 С.

50 Мол в. 359,45.

Вычислено, %: С 46,78; H 3,92; N 11,69;

$8,92.

С Н 4«т,О4$14Найдено, % . .С 46,48; Н 4,06; М 11,75;

$8,46.

Пример 14. Соль 1-лизина 2-($-(3фепнл-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил) — тнопропнонплглицина.

К 8 г 2-($-(3-фепнл-1,2,4-оксадиазол-5нл)-метил) - тиопропионилглнцина в 15 мл воды прибавляют 7 г L-лизина (49%-ro) в

5 лл воды. Нагревают при перемешивании в течение 20 яин при 40 С. Дают охладиться, прибавляют 200,ял ацетона, охлаж639452

10 дают, отсасывают полученный осадок, промывают ацетоном, а затем этанолом.

Сушат, получают 10 г соли 1-лизина

2- (S- (3-фенил-1,2-4 — оксадиазол-5-ил) -метил) -тиопропионилглицина в виде белы.: кристаллов, т. пл. 164 — 166 С, мол. в.

485,55.

Вычислено, %; С 49,47; Н 6,43; N 14,42;

S 6,60.

С2оНг9КзОз5 НзО

Найдено, %: С 50,36; Н 6,48; N 14,38;

S 6,27.

Пример 15. Соль триэтаноламина

2-(S-(3-фенил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил) - метил) -тиопропионилглицина.

4,8 г кислоты, приготовленной в примере 10, подвергают взаимодействию с 2 г триэтаноламина в 15 ял воды в течение

15 яин. Упаривают досуха, экстрагируют этанолом, прибавляют 200 л л эфира. Получают 5,7 г соответствующей соли триэтаноламина в виде масла, которое кристаллизуется, т. пл. 62 — 64 С. Мол. в. 470,54.

Вычислено, %: С 51,05; Н 6,42; N 11,90;

S 6,81.

С зНзоМ4075

Найдено, %: С 51,35; Н 6,44; 1х1 11,80;

S 6,81.

Пример 16. Хлоргидрат 2-(S-(3-фенил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил) -метил) - диметиламиноэтантиола.

4,6 г натрия вводят в 190 лл абсолютного этанола. Когда реакция окончена, то медленно прибавляют 14,15 г хлоргидрата диметиламиноэтантиола в 500 Atл аосо Iloтного эта«о IB.

Дают реагировать 15 л ин после конца прибавки, а затем вводят по каплям

19,45 г 5-хлорметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола в 200 лл абсолютного этанола.

Нагревают с обратным холодильником в течение трех часов, охлаждают, фильтруют, отгоняют этанол в вакууме и забираю; сырой продукт эфиром до растворения.

Промывают раствором кислого углекислого натрия, а затем водой и сушат эфирный слой,над сернокислым магнием.

В полученный раствор пропускают барбот«руя газообразную соляную кислоту, кристаллизуют, ф«льтруют, растворяют метаноле и осаждают эфиром.

Получают 18 г хлоргидрата 2-(S-(3-ф=н«л-1,2,4-оксадпазол-5-ил) -метил)-диметиламиноэтантпо IB в виде твердого, белого вещества, т. пл. 134 С. Мол. в. 300.

Вычислено, %: С 52,07; Н 6,05; N 14,0!;

S 10,69.

С1зН17ь1зОЯ . НС1

Найдено, % С 52,07; Н 5,99; N 14,13, S 10,95.

Формула изобретс«ия

Способ получения производных оксадиазола общей формулы

СН,, Π— СН вЂ” С

R, О где Г, — (,:-;з)„,— С ,Ф

R, 30 где А — хлор, бром или иод, подвергают взаимодействию с соединением

B R >(11! ), где  — мевкапто:I R—

-Π— Н.,) т

RI

СН..

Π— СН вЂ” С

R, 35

ro o с1-1 с мн — (сн,)„— с R, СН., gX или — (С -". ) — М, -л

45 где R 1 — ал:-;о«с:< С.— С„:, и, п, р «Х имеют вышеуказанные значения, в среде без50 водного низшего алпфатического спирта и в присутствии натрия с последующим пли выделен«ем целевого продукта, пли омылен«ем в соответствующую данным эфирам кислоту, ко-.орую «ли выделяют в свободНоМ виде пл«в виде соли или в случае, когда получают соед«ненпя формулы 1, где

RI — буто ctt, этерифицируют бута«одом с послсдующ«м выделением в свободном в«;: нлп в виде соли.

Источи«. . пнформац«п, принятый во гнпма««с «..: экспертизе:

1. Бейга:!< -Х«льгетаг. Методы эксперпмент;-: в органической химии. М., «Химия», 1968. с. 580

СН " NH — (СНз)„— С ° ,Ф -,Ф

",р !

5 где RI — окси, алкокси CI — С4, п — целое число 1 или 2, и — целое число 2, 3 или 4;

Х пли К вЂ” (СНз),— 1х1

Х где р — целое число от 1 до 4 и Х вЂ” водород:1ли алкил С: — С<, или пх солей, заключающийся в том, что производное оксадиазола формулы