Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(i i)640664

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.з

С 070 501, 04

С 07D 501/60//

А 61К 31/545 (22) Заявлено 15.06.71 (21) 1673667/23-04 (23) Приоритет — (32) 09.07.70

Государственный коиитет (31) 33415/70 (33) Великобритания (53) УДК 547.86.07 (О88.8) (43) Опубликовано 30.12.78. Бюллетень М 48

l (45) Дата опубликования описания 30.12.78 по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Ипюстра ililbt

Бертон Грант Кристинсен, Мейер Слетцингер, Сандор Каради (С111А) и Ловм<и Дади Кама (И дпя) Иностранная фирма

«Мерц Знд Ко., инк» (США) » (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

»"

O C O " или разлпчпз группы, низший алв том, что

» о»»»

1 1

C00R

1 союз

1 где R — метокспл;

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспораповой кислоты различными кислотами или ес активированными производными (1).

Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных цефалоспорановой кислоты, обладающих улучшенантпбактсриальным спектром действия.

Цель достигается получением производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общ: и формулы

R- — бензпл, 2- плп З-тиенил, 2- или

3-ф. рпл; ф — водород, низший алкил, аралкил с

С-, i0 плп соответствующий диаралкил;

А — водород, низший алканоплоксп илп карбамоилокспгруппа формулы в которой Y u Z одинаковые.,ые заместители, выбранные включающей водород и галоид

15 кил, спосооом, заключающимся сосдп пис формулы где R4 — этерпфицпрованный оз-карбокси1>40664 с1-ампнонпзшпй алкпл, у которого аминорадикал замещен низшей алкоксикарбопильной группой, а К1, R", Л имеют указанные вышс значения, обрабатывают в органическом растворителе прп 0 — 60 С ацилгалогеш!дом формулы R- Õ, где R имеет указанные выше значения;

Х вЂ” галоид, в присутствии N-трпметилсилиламида, отщепляют ацильную группу R4CO — обработкой низшим спиртом соединения формулы

R 40 У

° ОС СООТГ

1 г

Щ с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира.

Новые продукты получают по способу, в котором ацильную группу 7-ациламидоцсфалоспоранового производного замещают различными заместителями ацила. В соответствии с новым способом 7-ациламидоцефалоспорин вводят во взаимодействие с ацилирующим средством, с получением промежуточного 7-диациламидоцефалоспорина, содер>кащего два различных ацильных заместителя, после чего отщепляют первоначальную апильную группу и получают новый 7-ациламидоцефалоспорин.

Реакцию можно осуществлять сО свободной кислотой, хотя целесообразнее блокировать пли защищать карбоксильную группу образованием соответствующего эфира, эфирную группу которого можно легко удалить в конце процесса.

Первая стадия процесса заключается во взаимодействии цефалоспорина, или его производного с блокированной карбоксильной группой. с ацилирующим средством, предпочтительно ацилгалогенидом, в присутствии сплила, с получением 7-диациламидопроизводного. Затем у него удаляют первоначальный ацильный заместитель и получа!от цефалоспорин, содержащий новый 7-ациламидозаместитель.

Первую стадию получения диацилированного соединения лучше осуществить тщательным контактом (смешением) цефалоспорпна с ацилирующим средством в среде соответствующего растворителя, в присутствии тризамещепного силильного производного отрицательнозамещенного амида. Температура реакции пе имеет решающего значения, обычно реакцию ведут при температуре от — 20 до+100 С, но предпочтительнее от 25 до 40 С. Наиболее подходящими в качестве реакционной среды являются растворители, не содержащие активного водорода — хлороформ, ацстонптрил, хлорпстый мстилен, дпоксан, бензол, га.1оидбснзол, четырсххлористый углерод и днэтпловый эфир.

IIpII этом способе могут быть использованы различныс сплильныс производные с тремя углеводородными заместителями, у которых углеводородным заместителем служит низший à1Kllë (1 — 6 1глеродных атомов), арил (феш1л), и lH аралкил (бензил) . Эти соединения легко получаются взаимодействием эквимолярных количеств тригидрокароилсилилгалогенида и отрицательнозамещенного амида или имида. Цел0c00бразнее брать тринизшее алкилсилилпроизводное, особенно триметилсплилпроизводное, так как оно недорого и легкодоступно. Отрицательнозамещенными амидами могут быть сукцинамид, фталимид, цианоацетамид, трифторацетамид, бензамид, п-нитробепзамид, трихлорацетамид, сульфонамид и т. п. Из особо полезных тринизших алкилсилпльных производных могут быть N - тримстилсилилтрифторацетамид, 1 !-тримстплси чилфта Iàìèä.

Реак!ц1п целесообразнее вести с псфалоспорином, у которого карбоксильная rpyniia блокирована нлп замещена, так как прп этом достигаются максимальные выходы целевого продукта. С этой целью карбоз! кспльную группу блокируют образованием соответствующего эфира, например бензилового, б llзгпдрилового, трихлорэтоксиэф!!ра, !г-метокс!!бензилового, фталимпдомстилового, илп сукцинимидометиловог0

35 эфира, легко затем удаляемого известными способами. Кроме того, как правило, целесообразно блокировать любую содержащуюся в исходном цсфалоспоринс ампногруппу, так как при этом достигаются макси4:) мальныс выходы целевых продуктов. С этой

IIñ IüI0 а миногруппы целесообразно блокировать лсгкоудаляемыми заместителями. Так;!с группы хорошо известны. Лминогруппу наиболсс удобно блокировать такими групI111м1I 1 3 к i р! i .,! 0110 1 Ок и ка рооп ил, г,чсг — 0 гтоксикарбонил, бснзонлметоксикарбонил, тр11мстплсилпп, !1-метоксибснзилокси, о-пптрофснплтио. н т. и.

Отци пление первоначальной ацильной группы можно осуществить различными способами — удлпнсш1см времени реакции, добаьленпем спирта, например низшего спирта пли низшего алкилтиола, илп гидролизом в водном растворе, содер>кащем небольшос количество кислоты пли основания. Так, в некоторых случаях отщеплепие осуществляют добавлсш!см низшего спирта или низшего алкилтиола с 1 — 6 углеродными атомами, или аралканола, например

60 беизилового спирта илп соответствующего тнола. Отщспление приводит к получению целевого моноацилированного цефалоспорина илп к смссli моноацилировàHных соединений. В последнем случае целевой мо65 ноацплировапный пефалоспорин можно вы640664

7 нисм 2,5 и. раствора едкого патра. Через

30 мнн смесь экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой отделяют, водный слой подкисляют конц. соляной кислотой до рН

2,5. Выпавший осадок экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и удалением растворителя под вакуумом получают продукт в виде масла.

УФ: (СНЭОН) Х„,„,. 262,5; в 5450.

ЯРМ (растворитель DMSO, с4): 6 3,43 (Π— СНЗ, s), 4,73 (2 — Н, частично видимо), 4 81 (СН20, S), 5 12 (б — Н, s), N 4 — 74 (10 — Н, частично видим) .

Стадия Б. Дибензгидрпловый эфир 7Р(D-5 - трихлорэтоксикарбониламицо-5-карбоксивалерамидо) - 3 - карбамоилоксиметил7-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В раствор вышеполученной 7$-(D-5-трихлорэтоксикарбониламино - 5 - карбоксивалерамидо) -3 - карбамоилоксиметил-7-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 500 мл этилацетата вносят 17 г дифенилдиазометана в 200 мл эфира. Смесь перемешивают до утра, затем последовательно экстрагируют растворами бикарбоната натрия и поваренной соли. Сушат, упарпвают, получают продукт-сырец, который очищают хроматографией па силпкагеле. В качестве элюанта используют смесь хлороформа и этилацетата (2:1). Он обнаруживает одно пятно при хроматографии íà TL 1.

УФ: (метанол) Х„,„„,. 2650 ммк; в 7000.

ЯМР: (растворитель СДС1 ) б 3,45 (Π— СН,, s); 3,35; (2 — Н,, частично видим), 4,69 (СН.— О, s), 5,03 (б — Н,s), 4,88 (10 — Н., частично видим) .

Стадия В. Дпбензгидриловый эфир

7l3 - D - 5 - TpHxлорэтоксикарбониламино - 5карбоксивалерпл) - фенилацетиламино - 3карбамоилоксиметпл-7 — метоксп-3-цефем-4карбоног>ой кислоты.

Смесь 1,1 г (1,18 ммоль) дпбензгидрилового эфира 76-(D-5 - трихлорэтоксикарбониламино - 5 - карбоксивалерамидо) -3-карбамоилоксиметил - 7 - мстокси — 3 - цефем-4карбоновой кислоты, 5 мл ацетопитрила и

3 мл бис-(триметилсилил) -трифторацетампда оставляют на б ч при комнатной температуре. После этого летучие вещества отгоняют под глубоким вакуумом, а остаток растворяют в 3 мл хлористого метилена. В полученный раствор вносят 0,23 мл (1,79 ммоль) фенилацетилхлорида и оставляют па 65 ч при комнатной температуре.

После этого раствор упаривают, а остаток растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и

0,7 мл 2,5 и. соляной кислоты. Через 20 мин растворитель отгоняют, а остаток распределяют между хлористым метиленом и раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают раствором поваренной соли, сушат и упаривают досуха. Полученный сырец очищают хроматографией на силпкагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформа и этилацетата (95:5).

25 30

8

Полученный озаглавленный продукт выглядит гомогепным Ilo данным тонкослойной хроматографии.

УФ: (метанол) .-„,„„2640 ммк; е, 6650.

ЯМР: (растворитель СДСlэ) б 3,50 (О--СНЗ, s), 3,31 (2 — Н, частично видим), 4 67 (СН2 — О s) 5 04 (б — Н s) -4 96 (10 — Н2, частично видим), 3,95 (13 — Н, s) .

Стадия Г. Бензгидриловьш эфир 3-карбамоилоксиметил - 7 — метокси-7р - фснилацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 104 мг дибензгндрилового эфира

7р - (D-5 - трихлорэтоксикарбониламино-5кар боксивалерил) -феннлацета мино — 3-карбамонлоксиметил - 7 - метокси-3-цефем - 4карбоновой кислоты в 1 мл 90О/о-ной уксусной кислоте (водной) смешивают со 100 мг цинкового порошка в течение 5 ч. Затем раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток распределяют между хлористым метиленом и водой, метиленхлоридный слой экстрагируют растворами бикарбоната натрия и поваренной соли. После сушки и упарки получают про..дукт-сырец, который очищают тонкослойной хроматографией на пластинках силикагеля в системе хлороформ — этилацетат (3:2).

Продукт характеризуется ИК и ЯМРспектрами.

ИК: (хлороформ) 1780, 1730 и 1680 см — .

УФ: (метанол) X„», 2640 ммк; е 5870.

ЯМР: (растворитель СДС1З) б 3,40 (О- — СНз, s), 3 — 33 (2 — Н2, частично видим), 5,01 (б — Н, s), 4,88 (10 — H,, частично видим), 3,60 (13 — Нр, s) .

Стадия Д. 3-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7Р-фенилацетамидо-3 - цефем-4 — карбо оиая кислота.

Бензгпдриловый эфир 3-карбамоилокспметил-7-метокси-7р — фенилацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (17 мг) растворяют в 0,2 мл анизола и 5 мин обрабатывают 0,5 мл трифторуксусной кислоты. После этого смесь быстро упаривают под глубоким вакуумом и разбавляют этилацетатом.

Продукт выделяют из этилацетатного раствора экстракцией натрийфосфатным буфером рН 7,5. Буферный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,5 и продукт выделяют экстракцией этилатетатом. Сушат, упаривают, получают целевой продукт. Образец для анализа получен перекристаллпзацией из этилацетата; т. пл. 159 — 161 "С.

УФ: (буфер рН 7) Х„,„,, 2670 ммк; е 8650.

ИК; (СН,С) 1780, 1735 и 1700 ем †.

ЯМР: (растворитель CD;CN + РгО) б 3,42 (Π— -СН,, s), 3,35 (2 — Н,, частично видим); 5, Pl (6 — Н, s), 4,83 (10 — Н, d), 3,01 (13 — Н, s).

Эмпирическая формула С 8Н 907М 8.

Вычислено, о/О .. С 51,29; Н 4,54.

Найдено, о/о. С 51,47; Н 4,73.

2 мг кислоты растворяют в капле мета640664

Иола и обрабатывают раствором 2 мг дибензилэтилсндиаминдиацетата в этилацетате. После стояния выпадает дибензилэтилендпамиио)па я соль соединения в виде игольчатых кр .1сталлов; т. пл. 140 — 143 С, УФ: (мстапол1 i.„p,с 263 ммк; в 8600.

П р и м с р 2. 3 — 1(арбамоилокспметил-7мстокси - 7/3 - фенилацетамидо — 3-цефем-4кароопо1)ая кислота.

Стадия )т. Дпбензгидриловый эфир 7р- (D-5Tp&Iхлорэ 10кс11к;1рбониламино - 5-карбОксивалсрил) - (фспилацстиламидо) - 3-карбамоилоксиметил-7 - мстокси - 3-цефем-4-карбоНОВОЙ КИСЛОТЫ.

Раствор 9,3 г (10 ммоль) дибснзгидрилового эфира 71)- (D-5 - три. лорэтокспкарбонилами о — 5-карбоксивалсрампдо) — 3-карбамоилоксимстпл-7 - мстокси - 3 - цсфем-4карбоновой кислоты, 7,8 г (40 ммоль)

N - триметилсилилфталимида и 5,3 мл (40 ммоль) фенилацетилхлорида в 50 мл ацетонитрила нагревают 20 ч при 40 С. 3атем смесь охла)кдают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и растирают в гексанс. Нерастворпмьш остаток, содержащий дибензгидриловый эфир 7р- (0-5-трихлорэтоксикарбониламино — 5 - карбоксивалерпл) (фенилацетамидо) - 3-карбамоплоксиметил7-метокси-3 - цефем-4-карбоповой кислоты используют без очистки на следующей стадии.

Стадия Б. Бепзгидриловый эфир 3-карбамоилоксимстил - 7 — м1 токсii!-7(j-фснилацс)амидо-3-цсфем-4-карбоповая кис,7ота.

Heo1пщс11111!й продукт со стадии А растворяют в смеси 50 мл эт1к7ацетата, 45 мл уксусной кислоты и 5 мл воды. В полученный раствор вносят 20 г порошкообразного цинка и смесь перемешива,от 4 ч при комнатной температуре. Посл= этого отфильтровывают от избытка пинка (пс прореагировавшс1-о), фпльтрат распределяют между этплацетатом и водой. Органический слой промыва!От раствором бикарбоната натрия 11 водой, сушат, растворитель упарива)от. Нео !пшенный продукт очищают хроматографией на 1 кг силикагеля, использ .я для элюпрования c èñòpìó хлороформ— гексап — метанол (47:47:6). Полученный продукт обладает свойствамп, указанными в примере 1, стадия Д.

Стадия В. З-Карбамоплоксимети.7-7-метокси-7Р - фенилацетиламидо - 3-цефем-4-карбоповая кислота.

Соединение получают описанным в примере 1 способом, он обладает теми же физп 1ескими свойствами, что и продукт из пр в!с()а 1.

Пример 3. 3 - 1(арбамоилоксиметил-7метокси-7р- (2 — тиснилацетампдо) -3-цефем4-карбоповая кислота.

Стадия Л. Дибензгидриловый эфир

7р-() -5 - трпхлорэтоксикарбопиламино - 5карбоксива 7epl!,7) - (2 - тпенилацетилами5

15 0 25

Ho) -3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-3-цефс,; -4-на р бо 1 1 о воl i кислОты.

C:!0ñü 6 г (6,3 ммоль) дибензгидрилового эфира 7р- (D-5-трихлорэтокс !карбониламино-5 - карбокспвалсрампдо) -3 - карбамоилоксиметил -7-метокси-3-IIc c)c à-4-карбоновой кислоты, 5,7 г (40 ммоль) iN-три!сти.7силилтрпфторацетамида, 3,42 мл (25 ммоль)

2-тисн11!11:.!ат117xëîðèëà и 50 мл хлороформа нагрева!от 16 ч п1»)и 47 C. Растворитсль отгоняют, реакционную смесь экстрап!руют гексаном, и очищают;роматографией на

1 кг силпкагеля, используя для элюирования систему 10% э)и,7ацетата в xëîðoôîðме. Ф: (1ста!10,7) i макс. 2!) ) 1мк; е 5810.

ЯМР; (растворитель СДС1.-,) 6 3,53 (0CH>, s), 3,4 (2 — Н., d), 4,74 (СС1аСН)—

О, s), 5,05 (6 — Н, s), 5,0 (10 — Н-., частично видим), 4,15 (13 — Н», s).

Стадия Б. Бензп!дрпловый эфир 3-карбамоплоксиметпл — 7-метокси - 7р- (2 - тиенплацста: гидо) -3-цсфем - 4-карбоноьой кислоты.

4 2 г (3,8 ммо71,) дибснзплового эфира

7p - (D-5 — трпхлÎрэтоксикарбонилам i! I0-5карбоксивалерил) - (2-тпенплацетампно) -3карбамо!!.7оксимстпл-7 - метоксп-3-цефем-4карбоновой кислоты растворя!от в 50 мл этилацетата, затем вносят 80 мл 90!р-ной уксусной K!10,70òû (водной) и 12 г цинкового порошка. Смесь э с:.гично перемешивают

5,5 ч при комнатноп температуре. Отфильтровывают от цнш а.. 1збыток уксусной кислоты удаляют про) ывкой эти 7ацетатного раствора водой. Озаглавленное соединение выделяют тем ж путем, ITQ и в примере 1, стадия Д. Продукт характеризуется и С (7% СН3ОН в смеси iëîðîôîpìà — гексаи» !:1). Лает одно пятно.

ИК: (хлороформ) 1740, 1800 см — .

УФ: i.„,,„. 263 м .,!к; "- 5800.

ЯМР: (растворптель СДС! ): б 3,45 (— ОСНз, s) ° 3,4 (2 — H., d), 5 02 (6 — Н, s), — 4,9? (10 — -i ip, 1!107".1К1п- в! Лим), 3,85, (1 ) — 1-12, s).

Стадия В. 3-1(арбамоплоксимстил-7-метокси - 7р- (2 - твен!!.7ацстах!Идо) - 3-цефем-4карбоновая кислота.

Холодный раствор 1,36 г (бензгпдрилового эфира 3-карбамоилоксимстил-7-метокси7р-(2-тиенплацетампдо) - 3-цефем-4-карбоповой кислоты в 10,88 мл аппзола перемешивают при О=С в течение 05 ч с 5, 14 мл трифторуксусной кислоты. Летучие вещества отгоняют под глубоким вакуух!Ом, продукт псрекристаллизовывают пз этплацетата; т. л, 165 — 167"C.

УФ: (б)уфер pF17) i.„,,„., 263 ммк; в 8840;

236 ммк; е 14000; (n) oP (С=1 СНВОН) - +! 99 C.

ЯМР: (растворитель C3qCN++pO) б 3,48 (— OCH, s) -3,4 (2 — Н ., частично видим;

640664

11

5,05 (6- — I I, з), 4,91 (! 0-- 11., d) 3,86 ()3- †)1.

Эмпирическая формула С!6Н1-,М!ОтЯ..

Вычислено, %.. С 44,96; Н 4,01; N 9,83.

Найдено, о/,: С 44 — 86; Н 3,99; Х 9,21;

S 15,00.

Стадия Г. 3-Карбамоилоксиметпл-7-метокси-7 - (2 - тиенилацетамидо)-3 - цефем-4ка,.ооксплат натрия.

C:"Ioñü 1 г 3-карбамоилоксиметил-7-метоксп-73-.(2 - тисни, ацстамидо) - 3 - цефем-4карбоновой кислоты в 100 мл дистиллирован!!ой зоды смешивают при комнатной температуре, периодичес1<п добавляя 0,2 г б!!ка!!бои ата IIHTpllfl. После TOI O, KBI< IIOJI!!чен гаствор и рН практически нейтральна (рН 6- — 7), павеска фильтруется в лиофплпза!!ионном сосуде, ф1льтрат лиофилизуется. ) io1учено 1 г аморфного 3-карбамоилокс!!мстил-7-метоксп - 7Л- (2-тп".íè,÷àöåòàìèдо) -3 - п,сфер!- --;<а роокси.пат!1атрпя с Выходом 99/о и (рН 7, буферная смесь); е 198 при 262 мм, 315 Il!)» 236 мм нерастворимый осадок (КВч); 1760 (лактам), (zj „о 183,1 (с-1, .рН буферная смесь), Пример 4. 3-Карбамоилоксиметил-7()(2-фурилацетамидо) - 7-метокси-3-цефем-4кавооновая кислота.

Стадия Л. Дибензгидриловый эфир

7() - (D-5 - трихлорэтоксикарбониламино) 5карбоксиьалерил — (2 - фурилацетила vIHFlo-3ка)збамоилоксимеTH -7 - мстокси-3-цсфсм-4карбоновой кислоты.

Смесь 9,3 г дпбензп!дрплового эфира

7(-(D - 5 - трнхлорэтокспкарбонплампно - 5карбоксивалерамидо) - 3-карбамоплокспметил-7-метокси - 3-цсфем-4-карбо явой кислоты, 7.0 мл бис- (трпмстилсилил) -трифтор",öåTàìlIäÿ, 4,7 мл 2.фурплацетилхлорида и

50 мл дихлорметапа нагревают 16 ч при

47 С. Растворитель упаривают, реакцпон. ую смесь экстра!и:руют гексапом, остаток, пе очищая, используют на следующей стад -! и

ЯМР: (растворитель СДС)!) б 3,48 (— ОСНОВ, s), 3,08 (2 — Н, d), 4,63 (СН, s), 5,02 (6 — Н, s), 4,88 (10 — Н, d), 3,72 ()3 — Н., s).

Стадия Б. Бензгидриловый эфир 7Р-(2фурилаиета мидо} — 3-карбамоилоксиметил7-метокси — 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Дибензгидриловый эфир со стадии А реагирует с уксусной кислотой и порошкообразным цинком os!!ca!IF!! Ii I в примере 3 (стадия Б) способом. После кристаллизации пз хлороформа — гсксана продукт обладает следующими свойствами: т. пл.

168 †1 С.

ИК: (хлороформ) 188, 1720, 1700 см — .

УФ: Х„-.;,, 265 м..!к; в 7200.

ЯМР: (растворптель СДЛС)<) б 3,43 (— ОСНЗ, s), 3,39 (2 — -1-12, частично видим), ;.,0 (6 Н,:) !,-,;, (10 Н, <() 3,6 ) (13 — H2, s).

>r

)О

1 - !!) :,! з 1!

i0

)5

50 г,г

60 !!,5

) 0

Ста IIIII В. 3-Карбамоилокспмстпл-7-мсто кси-7l) (2-фур!!лацстамидо - 3-псфе ll 4-кар. бо!!О!!!!я кислота.

3-Карбамоплокспметпл - 7-метоксп-7()-(2. фурпла !<тамидо) - 3-цефсм-4- карбоновую кислоту получают из продукта, получен. ного на стадии Б, методом, описанным в примере 3, стадии В. Продукт после кристаллизации из этилацстата имеет т. пл, 156 -161 С.

УФ: (буфер рН 7) Х„„, 265 ммк; е 7200.

1 )К в соответствии со строением.

ЯМР: (растворитель СДзСМ+Д О) 6 3,44 (— ОСНОВ, s) — 3,38 (2 — H>, частично видим), 5,02 (6 — Н, s), 4,82 (10 — H>, d), 3,66 (! З--Н2, s) .

Пример 5. 7 -(D.L-а- азидофеш1лаце:«лампдо) - 3 - карбамоилоксиметил - 7-метоксп-3-цсфем-4-карбоновая кислота.

< талия !. 7Р-(D-5-трет-бутоксикарбонплам! по-5-карбоксивалерпламидо) -3 — карбамоилоксимгтил-7 - метокси-3 — цефем-4-карбонов". ë кислота.

50 г 7()- (D-5-амппо-5-карбоксивалериамидо) -3 - карбамоилоксиметил — 3 - метокси-3пефсм-4-карбоно кислоты растворяют в смеси 1500 мл 5 /о-ного водного раствора дикалийфосфата и 1000 мл ацетона и подщела !ивают 2,5 и, едким натром до рН о 5. В персмсшивасмый раствор вносят трет-бутоксикарбопнлазпд (50 мл) ii в тс-! енпс 20 и выдерживают pl l 9,5. Реакционную смесь затем экстрагируют этил

llстатом, этила!цстатны!! слОЙ О 1 став, я От. водный слой охza»

ИК: 1790 ((>-лактам) 1700 см †.

ЯМР: (растворитель DMSO, А) б 3,30 (— ОСН:, s), 3,42 (2 — Н2, частично видим), 5,06 (6 -Н, s), 4,78 (10 -H, d), 1,:38 (т/)ет-бутил, s).

Стадия Б. Д!!бепзгид!риловы!! эфир

7() - (D-5 - трет - бутоксикарбонилампно-5карбокспвалерамидо) - 3 - карбамоилоксиметил-7-мстокси - 3 - цефем — 4 - карбоновой кислоты.

В раствор 15 г 7р-(D-5-бутокспкарбониламино-5 - карбоксивалерамидо) - 3 — карбамоилоксиметил - 7-метокси — 3-цефем-4-карбоновой кислоты в 500 мл ацетата, вносят раствор 5,5 г дифенилдиазомстана в 70 мл эфира. Реакционную смесь нагревают до

40 С при псремешиванип и через 30 мпн оорабатывают дополнительно 5,5 г дифепилд1!".!o!!с!апа в 70 мл эфира. Через 3 ч

) астворпте,!ь отгоняют под вакуумом и замещают его смссшо пз 500 мл метанола и 20 мл воды. Водно-метанольный раствор четырем<лы э!<с! :"г!IруfOT гексаном и затем упаривают досуха. ОстатОк растворяют в

640664

1 Г

ЯИР: (растворитсль СДС!2) б 2,0 (метил, s), 4,9 (10 — Н2, квартет 3,2 (2 — Н2, квартет), 4,95 (6 — Н, d), 5,92 (7 — Н), 7,0 (протоны бепзгпдрпла 2, s) .

Стадия В. Дибензгпдрпловый эфир 7-(В5 - трпхлорэтокспкарбонпламино - 5-карбоксивалсрил) - 2 - трихлорацетила I»IIo) - 3— ацетоKcèì0Tпл-2 - цсфсм-4-карбоHîâîé кпc лоты.

С...есь 2 г (0,02 моль) дибепзилгидрилового эфира 7р-(0-5 - трихлорэтокспкарбонпламипо-5 - карбоксивалерампдо) — 3-апетокспмстил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,65 (0,09 моль) Х-тримстплсилил-,рпфторацстамидо, 1,31 г (0,0815 моль) 2-тиенилацетилхлорпда и 6 мл метпленхлорида нагревают 20 ч на масляной бане прп 40—

45 С в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в 100 мл гексапа и фильтруют через дпатомовую землю. Растворитель отгоняют и получают дибснзгидрпловый эфир 7- (0-5 - трихлорэтоксикарбопиламипо-5 - карбоксивалерил — (2-тиенилацетамидо) -3 - ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Стадия Г. Дибензгидриловый эфир 3-ацетоксиметил - 7- (2 - тиепилацетампдо) -3 - цефем-4-кар боновой кислоты.

BhIIlIcIIoлученный дибензгидриловый эфир растворяют в 10 мл этилацетага и приливают его (раствор) к смеси 90%-пой уксусной кислоты (10 мл) и порошкообразного цинка (1 г). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают от цинка. Реакционную смесь промывают последовательно двумя порциями воды, холодным раствором бикарооната натрия и затем 15 мл насыщенного раствора поваренной соли. Этилацетятный раствор сушат на1 сульфатом натрия, фильтруют, растворнтсль отгоняют, получают 1,9 г неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле, используя для элюированпя смесь хлороформа и этилацетата (50:1) и получают 0,380 г продукта, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 141,5 — 143 С.

УФ: (метанол) 1„,,„,„263; в = 7580.

Вычислено, %: С 61,91; Н 4,66; N 4,98.

С29Н26 12Об82.

Найдено, %: С 62,14; Н 4,84; N 4,91.

Стадия Д. 3 — (Ацстоксиметил) - 7- (2-тиенилапетампдо) -3-цефем-4 - карбоновая кислота.

Холодный раствор 100 мг бензгидрилового эфира 3-ацетоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем — 4 - карбоновой кислоты в

1 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 35 мин при 0 С.

Приливают 50 мл четыреххлористого углерода и реакционную смесь упаривают 1осуха. Остаток. растирают с гексаном. Гексан декантируют, остаток растворяют в

10 мл этилацстата, упаривают до объема в 1 мл и приливают диэтиловый эфир с

5д

65 целью осаждения. Осадок перекристаллизовьпзают из смеси диэтилового эфира и этплапстата и получа;от 0,025 г 3-ацетокспмети,1-7- (2 — тпсниляцстамидо) - 3-цефем-4карб >IIDI3yIo кислоту:, т. пл. 164 С.

П р и м о р 8. Дибензплэтппчеп,чиампповая соль 3-метил-7-метоксп-7!1-(2 - тиенплапетямидо) -3-цсфсм-4 - карбоповой кислоты.

Стадия Л. 7Р- (О-5-амипо-5-карбоксивалсрамидо) -3-метил - 7-метокси-3 - цефем-4карбоповой кислоты. Катализатор !0% пялла,чий на угле суспендируют в 80 мл в01 .. и обрабятыва1от водородом. Катализато отгрпд.тровывают и вновь суспепдиПуют в 50 м1 воды, зят< м в этл смесь (?,67 г) добавля;от 1 г пятрпсвой соли

7!3- (D-5 — карбоксивалсрамидо) - 3-карбал оплокспметил — 7-метокси-3 - цефсм-4-карбоновой кислоты в 10 мл воды. Образовавшу,ося смесь встряхивают 22 ч при комнатной тсмпсратурс. KBT2;IEI33To!? отфильтровывают, промыва1от 50 льч во1II. Объединенные промывпыс воды и филырат упаривают ,чосл ха и получают 528 мг (52,8 от теории)

7!3- (D-5-ямппо - 5 - карбоксивалергмидо) -3метил-7-мстокси-3-цсфем-4-карбоновой кислоты.

УФ:,,;,, 265 ммк; в „""„100.

Стадия Б. Дибензилэтилсндпаминовая соль 7(-(D-5-трет — бутоксикарбонпламино5 — кярбокспвялерамидо) — 7-метокси-3 -метил-3-цсфсм-5-карбоновой кислоты.

Рястчор 11,5 г,чинатриевой соли 7P-(D-5ямино-5 - карбоксивалерамидо) - 7-метокси3-мстил-3-псфем-4-капбоновой кислоты (со стадии Л) растворяют в 150 м.ч воды и

50 мл ацетона, рН доводят едким натром до 9 — 9,1 и приливают еще 10 мл трет-оутилаэидоформиата. Реакционную смесь пепсмешивяют 16 I прп комнатной температуре,,Чооявляя едкий EEBTD,÷ëÿ по,ч.чсрживанпя Н около 9 — 9,1. Реак,IIorIEIvIo смесь

".I(ñòðàãèðóIoò 100 мл этиляпетата, органический слой отставляют. Продукт осачкдают добавлением со, IEIEIDH кислоты 10 рН

2,5. Осадок собирают, переводят в дибензплэти.ченчпямипову о соль, которую перекрпстHëëèçoâûE3àEoò из этилацетата. Получают 4.3 r,дпбспзпчэтилсндиаминовой соли 7-(0-5- трет — бутокспкарбониламино - 5кя,.бокспвалспамидо) - 7-метокси-3- метил3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 177—

179 С (с рязло>кепием) .

УФ: ).„;„;; 263 ммк; 238 е „",, 98,2; 81,1.

С.Н...Х;О,S.

Вычислено, %: С 59 — 42; I I 6,74; N 9,63.

Найдено, %: С 60,02; Н 6,80; N 9,79.

Стадия В. Дибензилэтилсп,чиаминовая соль 3-метил-7 - метокси-7р- (2 - тиенплацетамп:In -3-псфел;-,-карбоповой кислоты.

7Р- (0-4-трет — бутоксикарбониламино — 5карбоксивалерамидо) — 3-мстил-7 - метокси3-псфсм-4-карбоногую кислоту обрабатывают 200 мл О,1 н. соляной кислоты и 100 мл

640664

17 этиляттстятя для эт<стрт)гттровс))тття свооод-!

toil iiл бистримсти,чси7плтрифто яцетамида и 0,5 м7 мî,.ОTðè;тетилси чплфторацетамид;). Затем вносят

1,1 мл 2-тиен!)ляцетил. lnpfi73 и рея«пион)) «1 смесь чспсмешив )ют )8 ч B 3Txfocppi)c азота при 43 С. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток распределяют меж,ду эччтчаттс)тятохт и во7, )ы I фосфатным буфером (рН 7,5). Водный слой подкисляют разбавчсннс)й соляной кис.чотс)й II выпавший осадок экстрагируют .-)тиляцстятом.

Добаглеиис дибензэтилсидия.,тиия f!p!!BOднт К Brrf«pl!Cта.)ЛИЗацИП 250 МГ цСЛ f)f)l Î продукта в Btilc соли f; пропорции 2 экв.

ITðîäóêòà на 1 моль дибензилэтилс и;тия iитта. Пс рек!снтстaлл))зяция соlf»IB этанола даст почти чистый продукт; т. пл. 153-—

155 С (р аз до «е и не) .

Вычислено, /О. С 5!).54; Н 5 36; U 8.60;

S 13 — 12.

С,",Н-2S 60

H3i!дено, /-„: С 55,75; 1-1 5.16); Uf 8.37;

12,1!).

Пример 9. 7-(Фенилацстил-2 - тиенилацетил) -à IHIIo - 3-ацстоксиметил-3 — цефем4-1<3p60) foB3ÿ кислота.

Ст спсизию цсфялотиннатпия (3.3!) г! В

20 l!,7 безводного без примеси спирта хлороформ силилируют добавлением 2,2 мл тримети.lõëîðñèëàïà. После 30 мин персмсшиваtlèÿ добавляют 5 мл моиосилилтрисрторацстамттда и 4 м7 фенилацетилхлорида и смесь т)ягр H3loT до 15 С в тсчснттс

2 дней, с конденсатором, снабженным сушильной труси<ой. Летучие упаривают, получают остаток, который растворятот в

100 мл этиляцетата и триж lhl промывают водой. Этилацстатный слой сушат )f37 сульфатом магния, фильтруют, раствор упа ивяют по,l т)акуумом. Остаток растиратот с хлороформом, нерастворимое отс!шльтровыватот и продукт осаждают из фильтрата гскса ом. Так товторяют 7Ва раза. 7- (Фенилацстил-2-тттетттт,чацсттт.ч) -амино-3-ацетоксиметил — 3-;ефем-4 - карбоиовую кислоту получают без примеси р3ñòâîритсля лиофттлизацттсй ff3 гаствора в бензоле.

ИК: (х.lopnf!)opм) 1780, 1720 )тк.

ЯМР; СДС13) сос)твстствуст структуре

О О !! )!

CH C — (4,03 иром.), 2-тпенил — СН,— С (4,3 пром.).

ТI С: одно болт;шое пятно; 1<т 0,69 (В1ОАС б2; С;Н:.U 21; НОАС; Н О 11) на

СИЛИКЗГЕЛЕ.

П и и м с р 10. 7 - (Ди-2 - тпе:тилацетцл)амино-3-ацетоксимстил - 3-цсфем - 4-карбоновая кислота.

Суспензию 1,18 г «; фалотиннатрия в

10 мл безводного без примеси спирта хло)

15 )и .1 .)

30 )5

4f)

") рофор)та Сттл)т 7ffpVIOT;!с)оя В, IP III!C>l Tp if MC

Tlfлхлорстт7атта (1,1 м 71. Пере> .PIIIIIB3loT

30 .:цтт, добяВляют," I 7 монос)т,чтт.чтрттфтот-аистам)тда и 2 мl 2-Tf!P)t)fëBIIPTèлхчорида, C cïcíçf .þ ияг)CB3)oò до 45 C. Смесь оставляют ири этой Te).пер",òóðå на два дня, затем упаривают Bn;I Вакуумом, остатс к растворяют в 50 м", этттляцетата и трижды промывают водой. Этттл3öpò3òíûé

C;!Oil Cr III 3T Ii 3 7 Cr7rtfrt)) 3 Tf1)t Ма Bl! II II, <)) ff lbTгл loT, фттльтрат упа",.1!BBют под Вакуумом.

Остаток Iiocëp )тта))ттвянття гястворяют в хлопот))ормс и триж II? о".я КИД«ость. 7-(Дп-2-Tlipíòò730стттч) - ямиио-3-яцсT0?

f o71 r3loT f)Eз ттпттмес)т пяствопптсля лиофплттзяи тей из пястворя и бснзолс.

ЯМР: (pacTBopt!Tclt ГДС!7) В спответствтттт СО строение т: с) 4,25 (2-тпенил

О

)! — СН: — С вЂ” 4Н); TLÑ -- nlifo бо, т,шос пятттси Pf 0,67 (ptOAC ()2: С-,Н М 21: НОАС

6; Н О 11) на силикягсл.

Пп имеп 11 7-(2-T"cffffляцстил)-амино3-3 теTО«сютстттл-3-т ссЪP)I-4-!<ят.бочовая кислота 250 мг 7 - (фештлаис тил-.".. - тисни.тацетил) — ям))но-3 - яттетокстт теттт,т-3 - цсфем-4кяпооиовой кис loTbl рясTBopFIIoT в 10 мл

TcT»3гттдпос)1мряття и 10 .;).7 годы. рН раствот)а .)оводят до 9 и c»ccr Вьщерживают

1 ч. Затем раствоп эт<ст!)ягттрутот этилапеТОМ тт Эт<СТРа«ТЬ) П»ОМЫВЯ)ОТ РЯГТВОРОМ гнитят) ийфосфатя. Посчс. С)шки oTIo)IFIIQT пяствопитель тт тто,тучo)с т смеет. 7-(2-тпе.)чляцетил)-я))))но - 3-аистоксиметич -3-пеС))С;r-4-КярбО IOBOi! КИСЛОТЬ, И ИCiolF,OIO MaTCf1iI3 >3. Ппо.rl l

«пелоту. Cñ Отиошенпс Обоих веществ равrtA 7:3.

Пример 12. З-Карбамои,чокспмстил-7МЕтОКСИ-7)1- (2-T!Ie)I!!73)IPTB)ffflO) - 3-цЕфЕМ4-капбонов3ÿ кислота.

Стадия А. Ди-(метоксиметил) -3-карбамо)тлоксттметил-7- IC Tol

К:олоlfioil суспензитт ди- (циклогексиламт;и)-3-«3,)бамоило

60 .. пн при непрерывном пепемешивании.

После окон тания ввода этого раствора суспензия перемешивалась p» 0 С в течение 2 ч. Полученную таким образом смесь ст)тт,чьтрутот !срез слой пелита и заирец этот

640664

1о

C;I0!1 !Tp0116IBаIOT хJIОpHCTbibi !ICTH,1CIIOT ТрH раза r!î 30 мл. Фильтрат выпаривают в ваку.".е и .1п 5 — 10 С до пол гчсния сухого остатка, который затем перемешивают встря. :.. «ацнсм с 200 мл лорпстого мстилеkIB и 200 мл ледяной воды. После этого слой, содер кащий органические вещества, отделяют, далее промывают 200 мл ледяной вОды, холодным 0,1 /О -пым р аствором

NaHCO3 (200 мл), водой (200 мл); 50 мл водного раствора 1Х1аС1 и затем сушат с помощью сульфата магния. После отфильтровыванпя гпгроскопичного осушающего вещества обрабатывают в вакууме раствор, в результате образуется 6,25 г полупродукта стадии А. Полупродукт представляет сооой стеклооб зазное вещество.

Стадия Б. Ди- (метоксиметил) -3-карбамоилоксиметил - 7-метокси - 7Р-((D - 5-трихлорэтокспкарбониламино - 5- карбокснвалерил) — Tl снилацетиламино) - 3 - цефем-4карбоксилят.

К раствору, содержащему 10 г ди-(метокснметпл) -3-капбамоилоксиметил - 7-метокси - 7р - (D-5 - трихлорэтоксикарбониламино) -5 — кар боксивалерамидо) -3 — цефемкарбоксплата в 80 мл высушенного с помощью молекулярного сита хлористого метилена добавляют 13,5 мл а-пинена; 12,1 мл этилового эфира N-триметилсилил-карбаминовой кислоты и 7,0 мл хлористого 2-тиенилацетиля. Полученный таким образом раствор в течение 17 ч дсфлегмируют в спокойном режиме в атмосфере сухого азота прп 50 С с помощью масляной бани. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры п взаимодействуют с 50 мл водного раствора, содержащего 2,5О/о бикарбоната натрия и 10О/о хлорида натрия; затем добавляют 30 мл метанола и смесь энергично перемешивают 15 мин при температуре окружа!ошей среды. Различные слои разделяют; водный слой отделяют с помощью хлористого метилена (20 мл), объединенные (частично перемешанные) слои хлористого метилена промывают с помощью насыщенного водного раствора хлористого натрия (30 мл); раствор хлористого натрия отделяют с помощью хлористого метилена (30 мл) и !ястпчно перемешанные растворы хлористого метилена сушат с помощью сульфата "..ã. ..T!Tÿ, фильтруют, осадок !.a фильтре ..атс.,! два раза промывают хлористым метидсном в количестве 3 об. ч. TIH

1 об. ч. отфильтрованного продукта.

Смешанный раствор хлористого метилена и раствор, использовавшийся для промыв",íèÿ, вместе концентрируют в вакууме до 50 мл, далее охлаждают в 500 мл холодного гексана при непрерывном интенсивном перемешивании, причем этот раствор вводят в гексан через кап,!II! ITy.

После 15-минутного отстаивания слой гексана декантиру1от (сливают) от клейкого твердого продукта с помощью фильтрации

Г\ 0 нл ц«.111т011ой прокладке (и, ll rr1ильтре) .

Клейкий -.« рдый 11!10,1; KT ll пслитовып фп,11.Тп далее промывают 50 мл гсксацл, а

ЗяТСМ rrCHTITOB«!r ф11ЛЬ П 10!ТО.«r!TITC,<Ь11О проз!1:;«л10т 50 мл::.1ористого ..тилена.

По,». «с«11ый таких! обрc. ., о.,: паст«о-> :лориcTo1 о 5;. 1!1 сllа используloт 1ля 11лстРÎр+нпя клейкого твердого ироду!(тя. Далее этот раствор:дористогo .,1Стилена с:юва осажд;..ют в гcKcB!Ic с вь1.1сдсн1!е. осадка.

Полученный в результате прод кт в колиггссТВс 11,8 г, предста«ляюший собой дн — (.!«To!(ci(ìåòï1) — 3 - карбамои.1оксимеТ!::;-7-i етоксц - 7p- (D-5-трих.дорэтоксикарÎ01!H1лмино-5 - карбоксцвя.1ернл) — тпенц I лцстц !Hх:II!roJ-3- цефсм-4 - карбоксилат, да,1cс 1лствопясот в 230 м". этплацстята. Этот

РаГТ110« !IС !0.11:"-. 1ОТ !T C,. !ЕДХ 10 ЦЕЙ СТЯ,1!1И В.

C r;. ця В. Д11 — (метоксиметил) -3 - «арбамоцл,кс!1, с тп."-7 - метоксп - 7Р-(2-тпснилацстамп 10) -3- 1сфсм--4-карбоксплат.

Раствоо этп.1лцета:а загр жлют в колбу с I(j!v . I!xi дпо 1 с.».ко" Tr ю 500 мл ц имеющую три гоплови11ьь Этя кодба обог1удовлна мс;ацпчсской мешалкой, термо Iетром и трубко i для пода ш азота. Ци11ковый порошок Р количестве 50.6 г загружа!от Р, колбу и раствор подвергают перемешига11цю пои од. о«11(" -ш!Ох! прон=cce введения 11,5 мл лсдяпой уксусной кислоты. После того как вес исходные компоненты реакционной смеси злгруя(сц1,! в колбу, реакцию далее пров«дят в лтмосфепе азота (под азотной подушкой) Hplr 25"C в течение 1 ч. Затем цинк отфп!от и два раза ппомы«rIoT по 75 .,!л этилацетатом (2X75 мл). с1пльтрлт .1вх кратно промывают по 150 мл вп.дой (2X150 мл), затем один ряз холодriI,rh 2,5 /о-ным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и 100 мл насыщенного раство а iëonliäà натрия. Далее раствор этилацстятл с,1пат с гомощсцо сульфата натрия, зятем фильтруют и концентрируют, в ре:п,1T.TBTc получено 6,4 г самолообразного

Г. Г01Х КТЛ.

В охла кдаемую до 0 — 4 С колонку, обор Tов;пну!о рубашкой и имс!Ощх10 BHYTр !Ir!1111,,1!амстр 2,5 см, загру>кают шламм, состоящий из 64 г спликягеля, просеянного через с 1тл 60- -200 (соответствует д! лмет-!

1х oT«cpcTIITI 110 американскому стандарту

0,25 -0,074 ",, по англ!1йскомх стандарту

0.252 — 0.076 r.м) в 200 мл хлористого мети,1с11я. Гцл.!.«!.n.òT злт-.-м оседает, а избыток хлорпстого мстплена сливают до уровня осли(денного в колонке сцликагеля. Затем в эту колонку загружают 6,4 г полученного смолообразного продукта в минимальном количестве хлористого метплена (5—

10 мл); колбу и стенки колонки промывают .0 мл . .10011стого мстилена и содержи Ioc Koдонкп элюируют (или вымывают)

2 л 40 /о-ного раствора, содержащего этило«ый ->фцр уксусной кислоты — бензол, B результате «ымывлстся 60 мл фракций, 640664

22

Фракции 10 — 8, содер>к-.löl(å 1(»с;лукт. «ыпаривают, в пез;..пьтате пот «!01,0 ?.9 г дц - (лlгто«.":"".c"! ) - ", — капблл(0 Hn«(гц""Тц 1- С - «:."ТО«СИ вЂ” . г - (? - Тг" Ц; 1- " ": ". . .0 -";ц с .11 г; 4 H я и б О к с 1 7 я т л

2 64; ппг.« 7(-л ..-. астпопя«0т -. 50 "7 х ор(стогo,(гт(, гHB и «л 1. («»ц.п!«Tnv!AT. К этому раствору,чобявля(от 20 л(7 этлцола и раствор коицгцтпцрл (от пгц кол(цатчоц тгл«ператмре ца вряи«я ОП(с.(ся цспяп .теле до

20 л,п. Зятем лобявля(от еще 20;(7 этано7а, пот,.чениый pBcTROD конигцтр1.п".От ло

30 мл. Этот раствоп лалсс затпавл»ва(от (кристаллом). .-о вечет к криста. I.пи а ии. выхоч 2,1 г чистого эфира, т, пп. 151—

15ЗС

Стадия Г. Ç-Кяпбял(сц(локсцмет(,7-7-метокси — 7р- (2 - тцpíè 7Bцетлмило) - 3 — цефем-4капбо(овля кислота.

Сл спецзию л(гтоксимстилового э(17цпя (9?О мл) в 9,2 мл метлцола (солержяшего

10 (о кОП (c! ITAHHABB HI!Alt cn 7F(1(кис !ATHI) .

ПЕПЕМЕHIIIBBЮт ПРИ КОA«..BтНОй Tån" (ПГПатУПЕ в течение 50 мпн. Злвгрц(i!HAcTH ской рсяк((ип устанавпивллась с t!n;Io!I(t. аца:(изя тоцкослойной крол(лтогпл Ьци Г испол(ловя «1«(Рм смеси состОЯщгй 1«.I 6 ««а стей эт(17B!ipTBTB ц 4 «лстсй бгцзо я. XOлопнь1(й(раствор, ГостОящий из 1,65 Г

Х аНСОл, паствnpp»IIOI.A в 40 мл Волы, огторо>кцо,чобявля от к суспгнз1««1, и поллчецнь(й чцгть(й пагтвор концентпипмют IA

30 — 35 Мп ПОЧ ВЛКлЛл(ОМ Прп КОЛ(иатНОй темпгпатупг. Вод»ьш плстВ