Способ получения производных 1,4-дифенил-3-пиразолин-5-она

Патент 643083

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СЕЮЗ СавфтСКМК

4:лщиаанстнческви

РЕСЕУбаИК

«i>643083 (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.1276(21) 2427094/23-04 (5lj М. Кл.

С 07 Э 231/22

//А 01 И 9/22 (23) Приоритет вЂ” (32) 11.12.75

20.09.76

639744

724502 (33 ) CIIIA

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

{53) УДК 547.772. .2.07(088 ° 8) Опубликовано 1501.79. Бюллетень Ю 2

Дата опубликования описания 2001.78

{72) Авторы Иностранцы изобретения джеймс Ричард Бек и Роберт питер Гайевс (CLIA) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) P!) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИФЕНИЛ-З-ПИРАЗОЛИН"5 -OHA

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дифенил-3-пиразолин-5-она формулы 1.

1 .10 где Р представляет собой C -С алкил

Я„ и И независимо друг oò другавЂ” водород, хлор, фтор, бром, метил или трифторметил, при условии, что К и

R одновременно, не представляют собой водород; и при условии, что В не может представлять собой бром или хлор в положении 4, которые обладают биологической активностью.

Известны производные пиридазинона, которые обладают биологической активностью (1).

Известен также способ алкилирования пираэолов галоидалкилами (2).

Цель изобретения вЂ” получение новых производных 1,4-дифенил-3-пиразолин-5-она формулы I, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Эта цель достигается способом получения соединений формулы I, основанным на известной в органической химии реакции, и заключающимся в том, что соединение общей формулы II

И где Ыл и 82 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, таким как галоидалкил или диалкилсульфат, в присутствии сильного основания и органического растворителя при температуре дефлегмации.

Пример 1. 10,9 г метнлового эфира 3-трифторметилфенилуксусной кислоты объединяют с 11,9 г диметилформамида диметилацеталя и смесь нагревают в течение ночи на паровой бане. Утром реакционную смесь переносят в метанол и переливают в лед.

Водную смесь фильтруют в твердые вещества, перекристаллиэовывают из водного зтанола с получением 4 r метилового эфира м-трифторметил- P-(äèìåтиламино)-атроповой кислоты, т.пл.

45 49оС.

643083 . 4 раЗолин-5-она в виде маслообразной жидкости

Полученйый выйе эфир объединяют с 1,6 r фенилгидразина в 25 мп бензола и смесь кипятят с обратным х6лодИльником в течение ночи. В смесь добавляют окодо 25 мл и -ксилола и ее нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и полученные,в ре- 5 зультате твердые вещества разделяют фильтфьваннйем и идентифицйруют как

2,6 r 1-фенил-4-(d.,ñà,o(. -трифтор-м -толил)-3-пиразолин-5-он.

1,5 r пиразолинона растворяют в 10

50 мл метанола и добавляют 0,7 r иодистого метила и 0,7 г карбоната калия. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь переливают на лед и водную смесь фильтруют для регенерации продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Полученный продукт представляет собой 0,85 г 2-метил-1-фенил-4-(с(.,с(,с(. -трифтор- м -толил) -З-пиразолин-5-он, т.пл. 153-155С.

Вычислено,Ъ: С 64,15; H 4,12;

8,80.

Найдено,Ъ: С 64,17; H 4,19;

)Ч 8,77 °

Пример 2. 9 r метилового эфира 3-фторфенилуксусной кислоты реагируют с б 5 г диметилформамида диметилацеталя в 15 мл диметилформамида при 120 С с образованием 11,2 г соответствующего метилового эфира м -фторатроповой кислоты. Этот эфир реагирует с 5,4 r фенилгидразина в

50 мл толуола при температуре начала стекания флегмы в течение 4 ч. 46

Затем добавляют равный объем м-ксилола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают и декантируют, а твердые вещества обрабатывают бензо- 40 лом и фильтруют. Отделенные твердые вещества обрабатывают горячей смесью бензола и этилацетата и снова фильтруют. Затем твердйе вещества перекристаллизовывают из этанола с.образованием 2,9 r 1-фенил-4-(3-фторфенил) -З-пиразолин-5-она, т. пл. 189 С. 45 далее осуществляют реакцию, описанную в примере 1, между 2,4 r полученного выше пиразолина и 3,9 r иодистого метила. После перекристал- 50 лизации из смеси бензола и гексана, получают 1,5 г 2-метил-1-фенил-4-(3-фторфенил) -З-пиразолин-5-она, т.пл. 134 С.

Вычислено,Ъ: С 71,63; Н 4,83; 58

К 10,44.

Найдено,Ъ: С 71,35; H 5,01;

Й iOi17 °

Пример 3. 3 г 2-незамещенного пираэолинона примера 1 реагирует с 1 вам иодистого,пропила с образованием 0,45 r 1-фенил-2-пропил-4- (К, gL aL -трифтор- м -толил) -3-пиВычислено,Ъ: С 65,89; Н 4,95;

N.8,09.

Найдено,Ъ: С 65,64; Н 5,09; и 7,97.

Пример 4. 2,5 j; 2-иезамещенного пиразолинона по приЪ еру 1, реаги-. рует с 1,2 г иодистого этила. Ллкилированный продукт представляет собой 1,2 г 2-этил-1-фенил-4-(oL, cC,îñ-трифтор- м -толил} -З-пиразолин-5-он, т.пл. 156-157 С.

Вычислено,Ъ: С 65,06; Н 4,55;

Я 8,43.

Найдено,Ъ: С 65,25; Н 4,65;

И 8,40.

Пример 5. 17 г метилового эфира 3-хлорфенилуксусной кислоты соединяют с 12 r диметилформамида диметилацеталя в 100 мл диметилформамида и смесь нагревают в открытой колбе при температуре ее кипения, в течение б ч, затем горячую реакционную смесь переливают на лед, и водную смесь фильтруют. ТВердые вещества перекристаллизовывают на смеси бенэола и гексана с образованием

13 г 3-хлоратроповой кислоты в виде метилового эфира, т.пл. 84-86 С.

4,8 r полученного выше промежуточного вещества реагирует с 2,2 г фенилгидразина с образованием 3,5 г

1-фенил-4-(3-хлорфенил)-3-пиразолин-5-она, т.пл. 197-199 С.

2 Г полученного выше промежуточ- ного соединения алкилируют 2,7 r иодистого метила с образованием 1 г

2-метил-1-фенил-4-(3-хлорфенил)-3о

-пиразолин-5-она, т.пл. 149-150 С.

ВычисЛено,Ъ: С 67,49; Н 4,60;

N 9,84, Найдено,Ъ: С 67,24; Н 4,38; и 9,80.

П р и и е р б. 5,5 г атропового эфира примера 1 объединяют с 3,5 г

4-фторнилгидразин гидрохлорида и

2 r триэтиламина в 50 мл бензола.

Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение

5 ч, после чего выпаривают половину бензола и добавляют эквивалентное количество м -ксилола. Эту смесь затем перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи и реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме. Остаток разделяют между этилацетатом и водой, а органическйй слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Этот остаток хроматографируют через силикагель,-используя в качестве элюента этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают досуха с образованием 3,5 r сырого продукта, который перекристаллизовывают из метанола с образованием 2,7 г очи643083

Пример 15, б г 1-(4-фторфе30 нил ) -4- (с(., са, (, -трифтор- м -толил)-3 -пиразолина-5-она по примеру 6 смешивают с 4 r карбоната калия и

15 мл иодистого этила в 100 мл этанола и "нагревают в течение ночи.

Обычным способом выделяют 1,8 r продукта .с т.пл. около 92 С, который определяют как 2 зтил-1-(4-фторфенил)-4-(d, с, с .-трифтор-м -толил)вЂ”

-З-пираэолин-5-он.

Вычислено,Ъ: С 61,72; Н 4,03; и 8,0()

Найдено,Ъ: С 61,87; Н 4,20;

)(8,06.

Пример 16. 12 г метилового эфира 3-хлоратроповой кислоты (полученного в примере 5) реагирует с 4"

10 г 3-хлорфенилгидразина гидрохлорида в 100 мл метанола при температуре начала стекания флегмы, в течение ночи. Получают 10 г продукта, имеющего т.пл. 173-174 С 50 ванного, как 1,4-бис-(3-хлорфенил)вЂ”

-З-пиразолин-5-он.

Смесь, состоящую из 7 г пиразолинона, полученного выше, 4 г карбоната калия и 15 мл иодистого этила в этайоле нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После перекристаллизации на эфире получают 3,0 r продукта с т.пл, 1010С и идентифицированного, как 1,4-бис-(З-хлорфенил)-2-этил-З-пиразолин-5-он.

Вычислено,Ъ| С 61,28; Н 4,24;

Й 8,41..

4О

Вычислено,Ъ: С 57,00; Н 3,50; и 7,00, Найдено,Ъ: С 56,63; Н 3,49; и 6,85.

Пример 14. 13,7 r атропическОго эфира (пример 1) вступает в реакцию с 11,2 г 3-бромфенилгидразинового хлоргидрата в 100 мл метанола при температуре орошения в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток нагревают в 100 мл и -ксилена и 5 г триэтиламина в течение 16 ч.

Реакционную смесь концентрируют в ва- 1О кууме, и остаток разделяют путем хроматографирования на кварцевой гелевой колонке с использованием 1:1 ""э1 йлацетата и гексана. Получают

7,5 r продукта, который определяют 15 как 1-(3-бромфенил) -4-(с(., с(,, с(,-трифтор-м -толил)-3-пиразолин-он.

7,5 r вышеуказанного пиразолина соединяют с 4 r карбоната калия и

15 мл иодистого этила в 100 мл этанола и нагревают. Получают 2,0 r продукта с т.пл. 1060С, который определяют как 1-(3-бромфенил)-2-этил-4-(о- сС, с(.-трифтор- м-толил) -3-пиразолин-5-он. 25

Вычислено,Ъ: C 52,57; Н 3,43; и 6,81.

Найдено,Ъ: С 52,80; Н 3,49;

N 6,98.

Найдено,Ъ: С 61,04; H 4,21;

Й 8,55.

П р и м .е р 17. Смесь, состоящую из 12 г метилового эфира 3-хлоратроповой кислоты, полученного в примере

5, 13 г м-трифторметилфенилгидразингидрохлорида и 100 мл метанола .нагревают с обратным холодильником в течение ночи с образованием 4,6 r продукта, имеющего т.пл. 190-1920С и идентифицированного, как 4-(3-хлорфенил)вЂ”

-1-(с(.,с(.,с(. -трифтор- м-толил)-3-пиразолин-5-он.

Смесь 4,6 r пиразолинона, полученного выше, 4 г карбоната калия, 15 мл иодистого этила и 50 мл этанола нагревают с обратйым холодильником в течение ночи. Смесь продукта реакции обрабатывают обычным образом с получением 1,8 г продукта, имеющего т.пл. 113-114 С и идентифицированного, как 4-(3-хлорфенил)-2-этил-1вЂ (с(.,g,,с(-трифтор- пА-Toëèë)-3-пиразолин-5-он.

Вычислено,Ъ: С 58,95; Н 3,85; и 7,64.

Найдено,Ъ: С 58,84; Н 3,89;

N 7,63.

Пример 18. 120 г метилового эфира фенилуксусной кислоты объединяют с 95 r диметилформамида диметилацеталя в 200 мл диметилформамида и нагревают с обратным холодильником в течение 4 дней при добавлении через интервалы по 5 г диметилформамида, всего добавляют 140 r. После окончания нагревания реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переливают на колотый лед.

Маслообразный продукт определяется и немедленно закристаллизовывается..

Кристаллический продукт промывают водой, охлаждают в холодильнике, фильтруют и сушат на воздухе. Сырой продукт перекристаллизовывают из циклогексана с образованием продукта, имеющего т.пл. 58-60 С, который идентифицируют как метиловый эфир -(ди- метиламино)-атроповой кислоты.

Вычислено,Ъ: С 70,22; Н 7,37;

Я 6,82.

Найдено,Ъ: С 70,47; H 7,36;

N 6,85.

Смесь, состоящую из 10,5 г метилового эфира атроповой кислоты, 9,1 г

3-хлорфенилгидразингидрохлорида и

200 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают обычным образом с получением 11 r сырого 1вЂ (3-хлорфенил)-4-фенил-3-пиразолин-5-она. Образец перекристаллизовывают из метанола, он имеет т.пл. 211212оС

Смесь 4 г полученного выше пиразолина, 20 мл иодистого этила, 20 мл бромистого этила, 3 r карбоната калия и 40 мл этанола -нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакци