Карбаматы 4- -гидрокси -2,9диоксатрицикло-(4,3,1,0 )деканов, проявляющие седативно-гиппотическую активность

Карбаматы 4- -гидрокси -2,9диоксатрицикло-(4,3,1,0 )деканов, проявляющие седативно-гиппотическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ и АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Сеюз Севетеиик

Сециаиистичесиик

Республик

<в643503 (61) дополнительное к авт. свиа-ву (53) М. Ка. (22) Заивлено 2 0476 (2Ц 1998126 2347297/

/23-04 (23) Йриоритет0 7.02.74(32) 08,0 2.7 3

07 ЭЭ 493/08

С 07 С 125/06

A 61 К 31/27

Гскударетвекный коммтет

СССР

»о дедам изобретеннй и открытнй (81) Р 2306118.9 Ж) (53) УДЫ 547.495 . l (088. 8) Онублииоввно 2501.79.5имлетеиь Ю 3

Дата опубликования описания 250179 (72) Автор изобретения

Иностранец

Вилли Виллиброрд Тис (ФРГ) Иностранная фирма Кали-Хеми Фарма ГмбХ (ФРГ) P3) Заявитель (54) КАРВАИАТЫ 4Р-Окси-2,9-диоксАТРИЦИКЛО

j4 3, 1, Ое ДЕКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

СЕДАТИВНО-ГИПНОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

0003IHRg аЕэ r

Предлагаются новые химические соединения, карбаматы 4ф -окси-2,9диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 ) деканы общей формулы

0 где Й вЂ” алкил С1-С

IS к — водород, алкил С1-С4, аллил, циклогексил или фенил, проявляющие седативно-гипнотическую активность.

Эти соединения могут найти применение в медицине.

Известные 4-гидрокси-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7$ деканы и их

-эфиры обладают аналогичным физиологическим действием и являются наиболее близкими по структуре к новым соединениям (lj .

Однако предлагаемые карбаматы указанной общей формулы обладают повы шенным седативным действием. 30

Целью изобретения является улучшение седативного действия, расширение арсенала средств воздействия на живой организм. указанные соединения получа .эт взаимодействием 4/Ь -окси-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 т ) деканов общей формулы где Ч, — алкил с 1-4 атомами углерода, 10, 11 двойная связь может быть гидрирована, с изоцианатамтт общей формулы к ВСО нли с эфирами илн хлорангидридами карбаминовых кислот общей формулы

И2МНСОЧ з, где Й имеет указайные значения;

КЗ вЂ” хлор или алкокснгруппа, илн

4-оксисоединение сначала вступает в

643503 реакцию с фосгеном с образованием эфира хлормуравьиной кислоты и продукт реагирует с соответствующим амином формулы Ч НН .

Пример 1. Получение 4р -этил.карбамоил-8-этокси-3-метил-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 1 5 декана.

4, 0 г 4 р -окси-8-этокси-3-метил-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, ОЗ " декана, 8 мл этилизоцианата и 0,25 мл ледяной уксусной кислоты 10 растворяют в 50 мл бензола и смесь кипятят с обратным холодильником в ечение 3 ч. Затем упаривают под ва» куумом досуха, остаток смешивают с

Ьодой и экстрагируют эфиром, 16

Объединенные эфирные вытяжки про)Зывают водой, сушат над сульФатом натрия и упаривают .в вакууме до постоянного веса. Получают 4„97 г сырого продукта (80,5% от теоретического).

Кго очищают хроматографически на кизельгуре (100 г), элюируя смесью н-гексан/эфир, причем получают 4,21 Г (80,5Ъ от теоретического) бесцветНОГО масла. С 3g Ц Я05 (MCJI . В . 29, 35) ., (аа)Д- 55О (в метаноле), т.пл. - 033C.

П р и и е р 2. Получение 4 )б -метилкарбамоил-3-метил-8-изобутокси«10-метилен-2,9-диоксатр33циклс, 4, 3, 2, ОЗ7) декана.

7, 7 r 4 ф -окси-3-метил--8 -изсбути(3окси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло

:Г °

4Ä 3, 1, ОЗ 3) дЕкана вме::".-.е с 2 .. 5 мл метилизоцианата растворя:OT в 50 мл бензола.

После добавления на копчике шпате- 38 ля ацетата фенилртути в качестве каTализатора исходную смесь кипятят с обратным холодильником В течение

3 ч. После добавки еще 50 мл бензола упаривают в вакууме досуха, смеши- 40 вают с водой остаток и многократно экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные вытяжки сушат над сульфатом натрия, обесцвеч33ва30т углем и упаривают досуха в вакууме. Полу- 48 чают 7,9 r сcы рpоoIг"о o IпIрpоoд у кта. Вго очищают на кизельгеле аналогично предыдущему примеру.

Получают 5,35 r чистого продукта, т.е. 79,3 от теоретического.

С(ЬЯ К0 (мол.в. 311, 38), (Ф.)" . 58 (в метаноле), т. пл. G C.

Пример 3. 4р -)3 -йллилкарбамоил-3-метил-10-метилен-B-метокси-2,9-диоксатрицикло t 4, 3, 1, 0 7j декан.

5 г 4р -окси-3-метил-10-метилен-8-метокси-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, Оэ декана вводят в реакцию с,аллилизоцианатом в бензоле и обрабатывают дальше аналогично примеру 1. @

Получают 7,5 г маслообразного сырого продукта. Его можно хроматографически на 100 г кизельгеля смесью C CK4/СН00з (80: 20 по объему) так очистить, что продукт кристаллизуется. Получают 68

5,0 Г бе!33-:;;:. кристаллов (79,3Ъ от теорети 3еско c!) . С|=,Я 33)0;,. (мол.B.

295, 35), т, пл, 52-53" C (Кофлер), аС йЭ

-3 6 (метаi3I!л )

Пример 4. Получение 4р -карбамоил--3--;-,.; Тил-Я-метокси-10-метилен-2,.9.-лиоксатрицикло ) 4„ 3, l, 0 деза K B H B,, ; 3 „-. -Окси-8--метокси-3-метил-10-3„—;,.е TIIHå33-2, 9-д33ок сатрицикло (4, 3, 1, 0 - 3 декана смешивают с 7 г этил"

) урета:"3а и О, 4 г изопропилата алюм33ния и смесь греют в -ечение 5 ч при 150-154 г/200 мм рт.ст. Конец реакции можно установить по коли че.-.тв-;;- перегнанного этанола. К концу

PPBKI313И QTÃÎÁ3IK!T 0Cl3QBHOe КОЛИЧЕСТВО из бь3т< "-И3сх o этилуретана при пон3лжен ном давлении причем .ocTBeTcR ВЫСО ковлзкпй желтоватый остаток. Его очищают хрОматОГрафически на. кизельГеле и перекрпсталлизовывают из смеси этанол/чет-".>>еххло1 истый уГЛЕрОд. Выход

8-метоксп--3-метил-10«метилен-2 9-диоксатрицикло (4, 3,, 0 декан3

-4-g-карбамата составляет 6 г сырого прод>-кта (87,3 от теоретического).

Пример 5. Получение 4 р -изопропилкарбамоил-3, 10-диметил-8-метокси-2, 9-диоксатрицикло 1 4, 3, 1, 0 декан.

45 г 4Ь-окси-8-метокси-3,10-диметил

-29-дио3;сатрицнкло (4,3,1,0 декана до

3 цианата в 50 мл бензола и прозрачный раствор 33осле добавления 5 капель ледя . -3ОЙ укс гной кислОты Оставляют при кОМ нат33ой температуре. Вслед Йа этим упарнвают избыток изопропилизоцианата

В вакууме с многократными добавками бепзола, остаток выливают на ледяную воду и экстрагирую-.- бензолом.

ПОсле промэ3вки бензОльнОЙ вытяжки водОй, cушки над сульфатОм натрия и упаривания в вакууме получают желтоватое масло, которое кристаллизуется после Очистки смесью эфир/

/I3-Гексан. Выход чисто"o 3,10-диметил--8-33етокси-2,9-диоксатрици3(ло (4 р

3, 1, 0" ) декан-4 Ь -изопройилкарбамата 4,7 г (75: от теоретическоIO) .

31 p H м " р 6. 4- 5 — И -Фенилкарбамоил-3„ 10-ди33етйл-8-метокси-.2,9-диоксатрицикло ).4, 3, 1, 0 1 декан .

3,4 г 4 ) 3 -окси-3,10-диметил-8-метокси-2 9-диоксатри3икло (4 3

1, 0 3 де3 ана и 5,,13 Г фенилизОцианата растворяют в 200 мл бензола, который смешан с 10 каплями ледяной уксусной кислоты, н 15 мин греют при

60 С. ".àòåì охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 24 ч.

Вслед за этим упаривают в вакууме и обрабатывают aHa oI"H Ho примеру 1 .

После перекристаллизации из бензола получают 4,1 Г белых кристаллов (79 : от теоретического) .

643503

610

ОН

1470

572

НЗ

ОСОСн8

>800

QH Н

ОСОСН Н

>14 70

>1470

)1200

)1 000

СН2снз

ОСОМНСН(СН81, ОСО)(НСН СН"СН Н

Э

СН8

СН

1000

1200

ОСОМНСИ СН2СН8

ОСОМНСЦ СН-СН

2 2

280

562

302

283

1470

0СО)(НСН8СН СН

ОСОННСН(СН )2

0C0WHC(CH8)8 H

OCONHCH СН СН СЙ H

790

309

СН сн

678

v1 470

827

1470

462

1470

OCONHCgHg

ОСОМНСН8

СН2СН

СНСН(С

%1470

949

Сщ Н М0 (мол. в. 333, 3), т. пл. 15456оС, (4) <О 17î (метанол) .

Пример 7. Получение 4 р

-трет-бутилкарбамоил-3,10-диметил-В-метокси-2,9-диоксатрицикло 4, 3, 1, 0>>) декана.

4,5 г 4(о -окси-3,10-диметил-В-.

-метокси-2,9-диоксатрицикло 1 4,3,1, 0 ) декана кипятят с 5 мл трет-бутилизоцианата и 3 каплями ледяной уксусной кислоты в течение 3 ч с обратным холодильником. Работают так же, как описано в примере 5. Про- 10 дукт перекристаллизовывают из смеси зфир/петролейный зфир. Выход 5,1 г (77В от теоретического), С ьН Яф

{мол.э. 313, 37), т. кип. 143-145 С, (C) о 0 (метанол) . 15

Пример В. Получение 4 р

-циклогексилкарбамоил-3-метил-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло

f4, 3, 1, 0 11 декана.

6 г 4 Р -окси-3-метил-10-метилен-В-метокси-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, ОЗ7) декана кипятят в бензоле с

11 мл цнклогексилизоцианата (на кончике шпателя вносят фенилртутьацетат) в.течение 8 ч с обратным холодильником. Работают так ке, как в примере 1.

Получают 5 r бесцветного масла (e 6 3Ъ от теоретического) .С )8 Н 9 10 8 . (мол.в. 337,4), т.кип. < 0 С, а ) с З6 (метанол) .

Строение новых соединений подтверждено данными ИК-спектроскопии.

В таблице представлены значения средней летальной дозы. Результаты показывают, что 4 р -карбаматы обладают одинаковым действием с соответствующими 4 J5 -спиртами или 4/Ь

-эфирами .

643503

Составитель B. Жидкова

Редактор О. Кузнецова Техред И.дсталош Корректор Е. Дичинская

Заказ 7937/24 Тираж,5 1 2 Подписное

ЦНИИПИ Государственного кОмитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Карбаматы 4 -окси-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 ) деканов общей формулы з Н Н3 )

И

0 .0 11И1 2 где Ri -алкил С1-С4;

% — водород, алкил С1-С4, аллил, циклогексил или фенил, проявляющие седативно-гипнотическую активность.

5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Акцептованная заявка ФРГ

Р 1961433, кл, 12 g 25/00, 1963.