Способ получения производных сульфамилбензиламина или их солей

Способ получения производных сульфамилбензиламина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОюз СОВЭтсии»

Сециалистичесюа

Республик ю 644374 (61)Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07 С 87/28

С 07 С 143/56

//А 61 К 31/13 (22) Заявлено 02.07.76 (21) 237 7 347/23-04 (23) Приоритет —. -. (32)08.07.75

28770/75, 28775/75; (31) 28774/75; (ЗЗ) Великобритания

28773/75, 28772/75

Опубликовано 25.01 79.6толлетень № 3

Гееударетеееиый каиетет

СССР ае делам изобретение и еткртетнк (53) УДК 547.233..07 (088.8) Дата опубликования описании 29.01.79

Иностранцы

Петер Вернер Фейт (ФРГ), Оле Бент Твермосе НйлЬсен (Дания), Герта Бруун (ФРГ) и Клаус Оге Свенсгорд Бреттийг (Дания) Иностранная фирма

"Лео Фармасьютикал Продактс ЛТД. A/Ñ / Ловенс Кемиске Фабрик Продукционс-Актиесельскаб" (Дания) Я( (72) Автори иаобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЪФАМИЛБЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В МОей СН.Р

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных сульфамилбен зиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано взаимодействие первичных или вторичных аминов с галогензамещен:,ными соединениями с образованием вто ричных или третичных аминов (11.

Белью изобретения является разработ ка способа получения новых соединений . из класса сульфамилбензиламинов, облада ющих высокой биологической активностью.

Для этого неизвестные ранее производные сульфамилбензиламина обшей формулы1: где R - незамешенная или замешенная фенокси-, фенилтио-, бензил-, фенилтионилили анилиногруппа, /

R2 группа . (R где Y - кислород, Я 7 / сера или амнногруппа и R - незамещен а ная или замешенная алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, алкенилгруппа с 2-6 атомами углерода или алкиннлгруппа с 26 атомами углерода, или

R - метил- или этилгруппа, замещенто ная фенил-, фурил-, тиенил» или пиридил группой, Чаи - одинаковые или различные, не замешенные или замешенные водород, не.разветвленные или разветвленные алкил16 группа с 1-8 атомами углерода, алкенил

- группа с 2«8 атомами углерода, алкиниа группа с 2-8 атомами углерода, циклоа ъкилгруппа с 5-7 атомами углерода, фенилгруппа или 5-, 6- или 7 — членное гете

М роциклическое кольцо, содержащее не бо лее 2 гетероатомов, таких KQK кислор од, сера или азот, или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, замешенная фенилгруппой или 5-, 6-. или 7-членным гетероцикли644374 ческим кольцом, содержащим не более двух гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, и кроме того К4 - низшая карбалкоксигруппа, алканоилгрунпа с

6 атомами углерода или бензоилгруппа, 5 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулыП:

Н Ът>яВ где В„и R - имеют вышеуказанные ВНа,, !

: . чения, X - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или его гидробромид подвергают взаимодействию с амином обшей формулы1П

2 У) где Б и P --- имеют "вышеуказанные зна

3 4 чения, в среде низшего алифатического спирта при температуре от 10 С до температуры

: --кипения реакционной среды с последую . щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Указанные выше заместители Р, Р„, R u R могут быть замешены в разли ных-положениях различйыми группами, та-:

« кимй как один йли несколько атомов га логена, например фтора, хлора или брома, низшие алкилы, низшие галоидированные алкилы, например трифторметил-, HHTpo и аминогруппы, моно или диалкиламино.»

Я или ациламиногруппы, гидроксильные группы, которые могут быть этерифицированы, например низшая алкоксигрунпа, такая как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н бутокси- или изобутоксирадикал, l5 или этерифицированы низшими алифатичес кими карбоновыми кислотами, такими как нйзшие алкановые кислоты, например уксусная, пропионовая или триметилуксусная кислоты, низшие алкеновые кислоты, iCj например акриловая или метакриловая кис- лота, или низшими алифатическими дикар боновыми кислотами, например щавелевой, малоновой, янтарной, глутаровой, адипиио вой, малеиновой или фумаровой кислотой или их кислыми эфирами с низшими алканолами, например метиловым спиртом или этиловым спиртом, или атерифицированными маркаптогруппами, такими как метилтио-, этилтио-, изопропилтио-, бутилтиоизобутилтио- или фенилтиогрупла, Этерифииированная в сложный эфир гидроксильная группа "Х образуется при обработке соответствующего спирта минеральной или сульфокислотами, и таким образом Х - представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром, или йод, алкил- или арилсульфурилоксигруппу, кислую сульфат ную, алкилсульфитную, моно- и диалкил фосфатную, алкилхлорфосфатную или нитратную.

Ыелевой продукт можно выделять также в виде соли, используя для этого такие кислоты, как соляная или бромистоводородная, фосфорная, азотная и-толуолсупьфо-, метансульфомуравьйная, уксусная, проПионовая, лимонная, винная или малеиновая.

Пример 1. Синтез 4-бензил-3 метилтио-б=сульфамилбензилового спирта.

К перемешиваемой смеси 24 г алюмогидрида лития и 500 мл безводного диэтил0вого простого эфира добавляют по каплям в течение 1-1,5 ч раствор 85 г этилового эфира 4-бензил-3-метилтио-5

-сульфамилбензойной кислоты в 3 л диэтилового простого эфира. После дополнительного перемешивания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно по каплям добавляют по 60 мл этилового эфира уксусной кислоты, а затем

100 мл воды и 1 л 4 н. соляной кислоты, СрГаннческий слой отделяют, промы вают 4 и, соляной кислотой и водой и су шат пад сульфатом магния.

После фильтрования растворителя отго няют в вакууме, в результате чего полу чают сырой 4-бецзил-3-метилтпо-5 суль фамилбензиловый спирт. После перекристаллизации из этилового спирта получают про дукт с точкой плавления 190-192 С.

Пример 2. Синтез 3-амино-4

-фенокси-5-сульфамилбензилового спирта.

К перемешиваемой смеси 12,5 r алюмогидрида и 250 мл безводного диоксана по каплям в течение пр имерно одного са добавляют раствор 50 r этилового эфира 3 амино-4-фенокси-5-сульфамилбен зойпой кислоты в 250 мл безводного ди оксана, причем температуру смеси поддерживают равной 90 С. После дополнительного перемешивания и нагревания в тече ние 3 ч смесь охлаждают, и к ней очень осторожно по каплям добавляют 25 мл этилового эфира уксусной кислоты, а затем 50 мл воды и 310 мл 4 и. уксусной

644374 кислоты, Затем растворитепи отгоняют в вакууме, и остаток экстрагируют в 1 л этилового эфира уксусной кислотьь Нерастворимое неорганическое: вещество отфильт ровывают, и фильтрат промывают водным 5 раствором кислого углекислого натрия и водой, а затем сушат над сульфатом магния. После фильтрования растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают сырой 3-амино-4-фенокси-5-супь " фамилбензиловый спирт. После перекрис таллизации из водного этилового спирта получают продукт. с точкой плавления 170 С.

Пример 3. Синтез 3-амино-4-(3-трифторметилфенокси)-5 сульфамилбензиловый спирт.

К перемешиваемой смеси 5,0 r алюмо . гидрида пития и 100 мл безводного 1,2 о

7,j

-диметоксиэтана при 100 С по каплям в течение примерно 1 ч добавляют раствор

20 r этилового эфира 3- -амино -4-(3 грифторметилфенокси)-5-супьфамилбенэойной кислоты в 100 мл безводного 1,2-димет Э Ф . оксиэтан.

После дополнительного перемешиваниа и нагревания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно йо каплям добавляют 10 мл этилового эфира уксус ной кислоты, а затем 20 мл воды и . 30

125 мп 4 н. уксусной. кислоты. Растворители затем отгоняют в вакууме, и остаток экстрагируют в 300 мл этилово го эфира уксусной кислоты. Нераствори35 мое неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат промывают водным раст--. вором кислого углекислого натрия и водой, и затем сушат над сульфатом магния.

После фильтрования растворитель отгоня-, ло ют в вакууме, получая сырой 3-амико 4 (3-трифт орметилфенокси)-5-сульфамилбензиловый.спирт. После перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петропейного эфира получают продукт с точ о 45 кой плавлении 133 134 С.

Пример 4. Синтез 3-амино-4-бензил-5сульфамипбенэилового спирта.

К перемешиваемой смеси 12 r алюмо гидрида лития и 350 мл безводного сер ного эфира по каплям в течение 1-1,5 ч добавляют раствор 30 г метилового эфир а 3-амино-4-бензил-5-сульфамил бензойной кислоты в 300 мл безводного пири дина. После дополнительного перемешивания в течение 3 ч смесь охлаждают и к ней очень осторожно по каплям добавляют

25 мл этилового эфира уксусной киспотм и затем 50 мл воды. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин отфильтровывают твердый продукт, который сушат на воздухе. Фильтровую лепешку обрабатывают горячей четырехнормальной соляной кислотой (примерно 500 мл), в результате чего неорганическое вещество переходит в раствор. После охлаждения смесь фильтруют и так же отделяют 3-е мино-4-бек зил-5-сульфа мил бен эиловый спирт, который сушат на воздухе. Последующей перекристаллизацией иэ водного раствора этилового спирта получают проо дукт с точкой плавления 159-161 С.

Пример 5. Синтез 3-метиламино-4-фен осси«5-сульфам ипбен эило вого спирта.

Смесь 8,8 r 3-амино-4-фенокси-5- сульфамилбензипового спирта, приготовленного в соответствйи с методикой при мера 2, 2,1 мл метилйодида, 5,0 r кислого углекислого натрия и 45 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты перемео шивают в течение 18 ч при 22-25 С.

Затем смесь разбавляют примерно 500 мп, воды, в результате чего осаждают сырой

3-метиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизации из водного раствора этилового спирта получают продукт с тонкой плавления при

167-168 С.

Пример 6. Синтез 3-(2-фурфуриламино)-4-фенокси-5-сульфамилбенэипового спирта.

Раствор 14,7 г 3-амино-4-фенокси-5-сульфамиабензилового спирта, приготовленного В соответствии с методикой примера 2, и 6 мл фурфурола в 150 мк мет илового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем к смеси в течение примерно 1 ч отдельными порциями добавляют 4,0 г боргидрида натрия, при этом смесь перемешивают, а ее температуру с помощью внешнего холодильника поддерживают в пределах 05 С. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч к смеси по каплям осторожно добавляют 100 мл двунормальной уксусной кислоты, после чего в вакууме отгоняют метиловый спирт. Остаток разбавляют водой, при этом выделяется в осадок сырой 3 (2-фурфуриламино }-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизации иэ этилового спирта полу чают продукт с точкой плавления 162163 С.

Пример 7-50. Аналогично способам, описанным в примерах 1-6, используя в качестве исходных реагентов экви644374

3-Этиламино-4--фенокси-5-сульфамилбе нзилсвый спирт

165-167

3-Аллиламин о-4-фе нокс и-5-сульфамилбе нзиловый спирт

141-142

4и5

4-Фенокси-3-пропаргил амино-5-сульфамилбензиловый спирт

10 4и5

3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамил о вый спирт

157-158

3-Кр отиламино-4-фе нокси-5-сульфамилбензиловый спирт

17 117 3

3-н-Пе нтилам и но-4-фен око и-5-сульфамилбензиловый спирт

142-144.

3-Изоп ентил амино-4-фенокси-5-сульфамилбензиловый спирт

121-123

4и5

3-Бе из илами но-4-фе нокс и-5-сульфамилбензиловый спирт

/ .4-Фенокси-3/2 -тиениламино/-5-сульфамилбензиловый спирт

4-Фенокси-3 (2 -пирндилметиламино)-5-! сульфамилбензиловый спирт

4-Фенокси-3-(3 -пиридилметиламино)-5I

-сульфамилбензиловый спирт

З-Амино-4-(4 -метокспфенокси)-5-сульфамилбензоловый спирт

3-н-Бутиламино-4- (4 -метоксифенокси)-5»сульфамилбензиловый спирт

3-Бензиламино-4-(4 -метоксифенокси)-5-сульфамилбензиловый спирт

3-Бензиламино-4-(3 -трифторметилфенокси)-5-сульфамилбе нзил овый спирт

205-206

194-196

169-1TО

198-200

18

172-173. l9

129-131

200-202

153-155

3-Л мино-4-фе нилти о-5-сульфамилбе нзил овый спирт

168-170

3-и-Бутиламино-4-фе нилтио-5-сульфамилбензиловый спирт:

103-105

3-Бе нзиламино-4фенилтно-5-сульфамилбензиловый спирт (3-А мино-4- (2 - метилфенилтио) 5-сульфамилбензиловый спирт

172-174

170-„17 1 молирное количество соответствующего алкнлового эфира 4-R -З-R -5-сульфамилбензойной кислоты или соответствуюшего

4-% -З- и Н -5-сульфамилбензилового спирта, и применяя методику по примерам 5 или 6, соответствуюший галоидный алкил или альдегид соответственно, получают указанные в табл, 1 1-4-Б „-3-Р -5-сульфамилбензиловые спирты.

Таблица 1

Продолжение таблицы 1

3-н-Бутиламино-4- (2 -метилфенилтио 5 . 1

-с ульфамилбензиловый спирт

3 Бенэиламино 4 (2 метилфенилтио-}5-сульI фамилбензилбвый спирт

3-Лмино-4-анилино-5-сульфамилбензиловый спирт

29

4 Амино-Э н-бутиламино-5-сульфамилбензольный спирт

t

3-Лмино-4-(4 -клоранилино)-5- сульфамилбензиловый сцнрт

31!

3-н-Бутиламино-4-(4 -хлоран илии о)-5-сульфамилбенэиловый спирт

3-Бензиламино-4-(4 -хлоранилино)-5-сульфамилбензиловый спирт

4-Бензил-3-ээтиламино-5-сульфамилбенэило вый спирт

35 4и5. 4-Бензил-3-н-бутиламино8-сульфа милбен энловый GHHpT

145-147

36 4и5

4-Бензил-3-бек зиламино-5-сульфамилбен зиловый спирт

4-Бензил-3-(2 -фурфуриламино) 5-сульфамилбензиловый спирт

166-1 68

4-Бензил-3-метокси-5-сульфамилбензиловый спирт

4-Бенэил-3-етокси-5-сульфамилбензиловый спирт

4-Бензил-3-н-пропокси-5-сульфамилбен зило вый спирт

4 Бензил-3-изопропокси-5 еу ьфамилбензиловый спирт

4 Бензил 3-н-бутокси 5-сульфамилбензиловый спирт

4-Бензил-3-изопентипокси-5 сульфамнлбензнловый спирт

92-95

4-Анилино-3 бенэиламино-5-сульфамилбенэиловый. спирт

4-Бензил-3-бензилокси 5-сульфамилбен зиловый спир

142-144

4-Бензил-4этилтио-5-сульфа милбензиловый спирт

117-118

3-А ллилтио-4-бензип-5-супьфа мил бензиповый спирт

93-94

4-Бензил-3 н-бутилтио-5 сульфамипбензиловый спирт

109-1 1 1

4Бензи м3-бензилтио 5сульфамилбензиловый спирт

4Бензил3(2 -фенэтилтио-5-сульфам илбенаиловый снирт

4-Бензин-3-(2 -пиридилметилтио-5-сульфамилбензиловый спирт

Пример 51. Синтез 4-фенокси»

«3-(4 пиридилэтил) 2/-амино)-5-сульфамилбензилового спирта.

В паровой бане в течение 24 ч нагревают раствор 14,7 г 3-амико-4- фенокси-5»сульфамилбензилового спирта, приго товленного в соответствии с методикой примера 2, 10 мл 4-винилпиридина и

10 мл уксусной кислоты в 75 мл 2-мет оксиэтилового спирта. Раствор затем раз- ® бавлиют 75 мл воды,в результате чего в осадок выпадает сырой 4-фенокси-3- (41 пиридиоэтил/2 -амино1-сульфамилбензиловый спирт. После перекристаллизацин из этилового спирта получают продукт с точ- кой плавлении 188 189 С.

Пример 52. Синтез 3-бензилами но-4-фенилтионил 5 сульфамилбензилово го спирта.

Смесь 8,0 r 3-бензиламино-4-фенил

so тио5-сульфамилбензилового спирта, при» готовленного в соответствии с методикой примера 2, 10 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 80 мл уксусной кислоты перемешивают в течение 24 ч при 22о

25 С. Полученный раствор разбавляют

40 мл воды и охлаждают, в результате чего в осадок выдепиетси сырой 3-бензилПродолжение таблицы 1 амино-4-фенилтионил-5-сульфамилбензиловый спирт . После перекристаллизации из смеси этилового спирта и 2-метоксиэтипового спирта получают продукт с точкой плавлении 213-214 С.

Пример 53. Синтез бромистого 4-бензил-3-метилтио-5-сульфамип-. бензила.

При непрерывном перемешивании к

50 мл уксусной кислоты, насыщенной сухим бромистым водородом, по частям до бавпиют 1Q г 4-бензил-3-метилтио 5-сульфамилбензилового спирта, приготовленного в соответствии с методикой примера 1. Смесь перемешивают в течение

24 ч. С целью осаждении сырого бромистого 4-бензил-3-метилтио-5-сульфамилбензила к полученному раствору добавляют 100 мл воды и раствор охлаждают.

После перекристаллизации из метилового спирта получаемый .продукт имеет точку плавлении 149-150 С.

Пример 54-60. Следуи методике примера 53, но используя вместо 4-бензил-3-метилтип-6-сульфамилбензилс вого спирта другие 4-R -3-Р -5-.сульфа»

644374 14 соответствуюшие 4-Р -3-Р - 7»N

Таблица 2

У. ю@ : ф милбензиловые спирты, определенные в табл. 2, получают указанные в табл. 2

42 4 Бензил.-З н бутокси-5-сульфамилбензилбромид

45 4-Бензил-3-этилтит -5-сульфамилбензилбромид

3-Аллилтил-4-бечэил-5-сульфамилбенэилбромид

47 4-Бензил-3-и-6утилтил-5-сульфамилбензилбром

48 4-Бензин-3-бензилтио- 5-сульфамилбензилбромид

49 4-Бенэил-3-(2 -зтоксифенилтио 5-супьфамилг бензилбромид

50 4-Бензил-Зф -пиридилметплтио/5-сульфа милбензилбромид

П р и м е ч а н и е.. Полученные в примерах 56-60 бензилбромиды представ ляют собой маслянистые или гигроскопичные аморфные вещества, которые могут использоваться как таковые без очистки на последуюших стадиях.

Бромгидрат Замино 4-фенокси-5-суль фамилбензилбромида

202-206

Бромгидрат 3-метиламино-4-фенокси-5- сульфамилбенэилбро мида

Бром гидрат Зетиламино-4фенокси-5-сульфамилбензилбромида

Пример 61. Синтез бромгидрата бром истого 3-амино-4-бен зил-5-сульфа милбен зила. 35

К 60 мл уксусной кислоты, насьпценной сухим бромистым водородом, прй пе ремешивании отдельными порциями добавляют 12,5 г Замино-4-бенэил-5 сульфамилбензилового спирта, приготовленного 4о в соответствии с методикой примера 4, и смесь перемешивают в течение 24 ч.

С целью осаждения бромгидрата бромистого 3-амино 4-бенэил-5-сульфамилбензила в виде гигроскопичного вещества, имео юшего точку плавления 195-198 С, полученный раствор разбавляют 3.50 мл сер ного эфира и затем охлаждают.

Пример ы 62-88. Следуя мет6дике примера 63., но заменяя Замино 4

-бензил-5-сульфамилбенэиловый спирт ррах гимн 4-Й„-ЗР -5-сульфамилбензиловы-»

MH cIIBpTG 4kB указанными B приведенной ниже таблице 3-, получают соответствую шие бромгидраты 4-Я -3-Р -5-сульфамил

2 бен эилбромидов..

Таблица 3.

I

78

79 27

80 29

Бромгидрат-3 аллиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбром цда

Бром гидрат 4-фено кс и-Э-пропаргиламино-Бсульфам илбен зилбром ида

Бромгидрат 3-н-бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбро мида

Бромгидрат З-н-пентиламино4--фенокси-.

-5-сульфамилбензилбро мида

БромгHgpBT, 3-изопентиламино:4феноксии

-5-сульфам илбензилбро мида, Бромгидрат, 3-бензипамипо 4фенокси

5-сульфам илбензилбро мида

"1

Дибромгидрат 4-фенокси-3-(2 -пиридил метиламино) 6-сульфамилбензилбромида

Дибромгидрат 4-фенокси-3-(3 -пиридил

/ метиламино)-5-сульфамилбензилбромида

Бромгидрат 3-н-бутпламино 4-(4 -метоксифе нокси).-,5-сульфамилбен зилбромида

Бромгидрат 3-бензиламино 4«(4 меток-. сифенокси)-5-сульфамилбензилбромцда

Бромгидрат 3-бен зиламино-4-(Згр ифтор метилфенокси)-бсульфамилбен зилбромида

Бромгидрат 3-и-бутиламино-4фенилтио

-5-сульфамилбепзилбромида

Бромгидрат-3-н-бензиламино- =фенилтио5-сульфамилбензилбромида

Бромгидрат Зн-бутилам п о-4(2 -метил фенилти о )-5сульфам илб ензилбром ща

Бромгцдрат 3-бензиламино-4-(2 метилфе нилтио)-5-сульфамилбен зилбро мида

Бромгидра т 4-аиилино-3-н-бутиламино-5-сульфамилбен зилбромида

Бромгидрат 4-анилино-3-бензиламино-5сульфамилбензилбромида

Бромгидрат Зн-бутилам ино4(4 -хлорани». лино) 5 -сульфамилбензилбромида

108 111

215-218

644374

Продолжение таблицы 3

33 Бромгидрат 3 бензиламино-4-(4-хлоранилино)-5-сульфамилбенэилбромида

Бромгидрат 4-бензил-3-этиламино- 5»

-сульфамилбензилбромида

84

Бромгидрат 4-бензил-3-н-бутиламино 5

-сульфамилбензилбромида

Бромгидрат 4-бензил-3-бензиламино-5-сульфамилбензилбромида

86 г

Дибромгидрат 4-фенокси-3-(4 -пиридилатил)-2-амино- 5- сульфамилбен зилбромида 203-205

87 г

Бромгидрат 3-бензиламино-4-фенилтионил-5-сульфамилбензилбромида

88

П р и м е ч а н и е. Полученные в. примерах 69, 71, 72, 75, 78, 83, 84 и 88 бромгидраты бензилбромидов представляют собой гигроскопичные твердые или полутвердые вещества, которые в последующих стадиях используются как таковые, без очистки; ного раствора этилового спирта получают продукт с точкой плавления 141«143 С.

Гидрат Замино-4-фенокси»5-сульфамилбензилаллиламина

А ллила мин

95-98

63 Гидрат 3-метиламино-4-фенокси-5сульфамилбен зилизопентилами

Изопентиламин 86-88

Изопропилам

3-Аллилаино-4-фенокс и-5-суль фамилбен зилизопр опиламин

97-100!

Пример 89. Синтез (3 вмино-4-бензил-5-сульфамил) -н-бутиламина, При 22-25 С в течение 24 ч переме шивают смесь 1,1 г бромгидрата 3-амино-4-бен зил-5-сульфамилбен зилбр омида, приготовленного в соответствии с методикой примера 61, 5,0 мл н-бутиламина и 10 мл метилового спирта. Для осажде ния сырого 3-амино-4-бензил-5 -сульфа-. илбензил.-н-бутиламина полученный рас вор затем разбавляют 20 мл воды. После фильтрования и перекристаллизапии из вод4

Пример ы 90-169. Следуя ме тодике, описанной в примере 89, и ио пользуя в качестве исходных реагентов соответствующие 4-Р, -3-Рд-5-сульфамилбензилбромиды (или его бромгидраты). и афины, определенные в табл. 5 получают соответствующие 4-К, -3-R<-5-еульфамил

- М-замещенные бензиламины, указанные в табл. 4 Г а б л и ц а 4

2О

Продолжение таблипьi 4 ри мер

Точка

Использу емый амин

Продукт реакции плавлении, оС

Изопро пилам ин

155 157

Метиламин

15 6-158

Этиламин

15 2-153 н-Пропиламин

Изопро пиламин

131133 н-Бутил амин

Изобутил амин

Втор-бутиламин

162 163

Трет.бу тила мин

101

109-1 1 1 н-ГексилBMNB

102

74-76

Аллиламин..

67.

104

2-Метил аллиламин

105 йиетиламин

106

107 н-Бутил метиламин

10Ç 105

Пример, в котором описан используемый бензилбромид.

Диметиламин (40% в воде) 4 Фенокси 3-пропаргиламино 5сульфамилбензилизопропилам ин

3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамил бензилметиламин

Зн-Бутила мино«4фенокси-5-сульфамилбейэилатиламин

3-н-Бутиламино-4-фен окси-5-сульфамилбен зон-пропилам ин

3-н-Бутилам ино-4 фенокси-5-сульфамилбензилнзопропиламин

3-н Бутиламино4--фен окси-5» сульфамилбенэил н бутиламин

Зн-Бутиламино 4фенокси-5-сульфамилбензилизобутиламин

3 н-Бутиламино-4-фенокс и-5-сульфамилбензил-втор-бутил3-н Бутиламино-4-фенокси 5

-сульфамилбензилтрет.-бутиламингидрат

3-ч Бут иламино-4-ффенокси-8 -сульфам илбензил-н-гексила мин

3 н-Бутиламинр-4фенокси-5 -сульфамилбен зилаллиламин .

Зн-Бутиламино Ффенокси-5 сульфамилбензил -2-метилал лиламин

3-н Бутиламино-4-феноксн-5

-сульфамилбензилдим етил. амин

Зн-Бутиламино 4-фенокси 5 сульфам илбензилдизтиламин

Зн Бутиламино4-фенокси 5сульфамилбензил-нбутилметил амин

9798

116 117

644374

Пример

Испольэу емый амин

Точка

Продукт реакции плязленин, С

Этаноламин

182»»183

Метилэта ноламин

109

3-Аминопроп&нол

110

Диэтил амин

2-Метокси 3 н-Бутиламино-4фенокси-5метилами сульфамилбензил-2-метоксиэтиламии

100-10 1

Бензил амин

1 34-136

117

7 6-78

2-Фен118

67 етиламин

Гомовера- Гидрат 3-н-бутиламино-4-фентриламин, окси-5-сульфамилбензил-3,4-диметокс и«2-фенетиламина

7 6-80

97-99

2-Фурфуриламин

104 105

Пример, в котором описан используемый бен зилбро мид

1 Амина

2- пропа нол

2 Амино-2-метил-1-пропанол

Аминодифенилметан

4--Меток сибензил амина

2-Фен ил тиоэтил амин

Продолжение таблипи 4

3-н-Бут иламино-4-фенокси-5-сульфамилбензилэтаноламин

И-3-н-Бутиламино-4-ленокс и-5-сульфамилбензил-М -метил-2-оксиэтил амин

3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил-. 3-оксипроциламин

3-а-Бут.иламино-4-фен окси-5-с ульфамил бек зил-2-оксипропиламин

3-н-Бутиламино 4фенокси-5«сульфамилбенэил«1» 1 диме тил 2 оксиэтиламин

3-н- Вут иламино«4фенокси-5«

-сульфамилбензилдиэтаноламин 6О-62

3-н-Бутиламино 4-фенокс и-5«сульфам илбензилбензидамин

3-н Вутиламино 4-фенокси-5сульфамилбензилальфа-фенилбензиламин

Гидрат 3-н-бутиламино 4-фенокси-5«сульфамилбензилметоксибензилам

3-н-Бутиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил-2«фенетиламин 128-129

3-и-Бут ила мин о-4-фенокси-5-сульфамилбензил-2-фенилтиоэтила мин

Зн-Бутиламино 4фенокс и-5с ульфамилбен зил-2фурфурил644374

2-тетрагидрофур. фуриламин

114«116

123

79-81

М -Метил-2- Я-3-н-Бутиламино-4фенокси-5 тетрагидрл- -сульфамилбензил- N-метил-2- гетфурфурил- рагндрофурфурипамин амин

124

127-128

125 .

2 Пиколипамин

112 114

Иэопропиламин

127 н-Пентиламин

100-103

Диметиламин

128

Аллиламин

139 141

130

70 н-Бутиламин

Бензил амин

131

129-131

Изопропил амин

132

133

Аллиламин

166 167

134

Бензиламин

74 йиметиламин

7.5

М -Метил-2-фурфурила мин

Продолжение таблицы 4

3-н Бутиламино-4 фенокси-5-сульфамилбен зил-2-гетрагидрофурфурила мин

Я-Зн-Бутила мино-4-фенокси-5-сульфамил бен зил- М - метил-2 фурфуриламин

3-н-Бутиламино-4-фенокси 5-сульфамипбензил-2-пиколиламин

-3-н-Пентипамино-4-фенокси-5-сульфамилбенэилизопропиламин 116-117

Полугидрат 3 изопентиламино4-фенокси-5-сульфамилбензил-н-пентиламин

3-Бензипамицо-4-фенокси-5-сульфамилбензилдиметиламин 156-158

З-Бек эиламино-4-фенокси-5-.

-сульфамилбен зилаплиламин

3-Бенэипамино-4-фенокси-5-сульфамилбенэил н-бутиламин 108-110

3--Бензиламино-4-фенокси-5

-сульфамилбензиламинбензиламин

Гидрат 3-н-бутиламино-4 4метоксифенокси-5 сульфамип бензилиэопропиламина

З»Бензиламино 4-(4 «меток сифенокси 5-сульфамилбензил) аллиламин

3-Бензипамино-4»(4-метоксифенокси-5-супьфамипбензип) бен- 181 183 зипамин

3-Бенэиламино-4(3 -трифтор»

I метилфенокси 5-©ульфамилбекзип) диметипаминогидрат 97-100

Аллиламин

80

153-155

Бензиламин

6 1-63

150

Изо про пила мин

Изопропил ВМР.Н

Бензил амин

Изопропилам

Аллиламин

Аллил амин

Бензиламин

Изопропиламин

Бензиламин

Метиламин

Пролсшжение таблины 4

3-н-Бут иламино-4-фен илтио-5сульфамилбензилизопропиламин 130-131

3-н Бут ила мин о-4-фенилтио-5-сульфам илбензилаллиламин

Герат 3-бензиламино-4-фенилтио-5-сульфамилбен зили зопропиламин

3-Бензиламино-4-фен илтио-5-сульфамилбен зилаллиламин

3-Бензиламино-4-фенилтио 5сульфамцлбензил(рензиламин 100-102

Дигидйат 3-бензнламина-4

I (2 -метилфенилтио)-5-суль«а фамилбен зил-,3пихолиламнн

4-Лнилино 3 н бутиламино 5-сульфамилбензилизопропиламин 123-125

4;-Анилино-3-н-бутнламино-5сульфа милбензилаллиламин

4Аннлино-3-4зензиламино 5-сульфамилбензила,ллиламин

4-Ан клин о-3-беязиламино-5-сульфамилбензилбензиламин 153-156

3-Бенз ила мино-4-4хлоранилино-5-ссульфамилбензилизопро пила мин

3-Бензиламино-4-(4 -хлоранилино) -5-сульфамилбензилаллил- амин

ЗБейзиламино-4 (4 -хлорани лино)-5*-сульфамилбензилбен зиламин

Полутора гидрат-3-амино-4-бензин-5-сульфамилбензилбензиламина

Полугидрат 4-бензил 3-эти лямине-5-сульфамилбензилметиламина 101-103

28

Продолжение таблицы 4

644374

4-Бензил-3-н-бутиламино 5 сульфамилбензилдиметиламин 112-113

Диметиламин.S5

Аллиламин

4 Бензин-3-н-бутиламино-5-сульфамилбензилаллиламин.154 155

4-Бензил 3-нбутилймино 5-сульфамилбензил-н-б-ъжламин н-Бутиламин

1 39-141

Полугидрат 4-бензил-3-н бу тиламино 5-сульфамилбензилбен зила Мин 1

Бенэил" амин

Диметил амин

Гидрат 4-бензил-3-бенэиламино-5-сульфамилбен зил-диме- тиламина

Аллиламин 4-Бензил-3-бенэиламино-5-суль фамилбенэилаллиламин . 141-143

4-Бе нзил-3-бен зила мино-5-юульфамилбензил-н-бутиламин н-Бутил139-140,Бензил амин

4-БензилЗ-бене иламино 5сульфамилбейзилбензиламин . 140-141

4 Бензил-3-н-бутокси-5-. сульфамилбенэнлдиметиламйн . 110-111

4-Бензил-Зн-4утокси -5-с:ульфамилбензилаллиламин: 117 118

Диметил амин

Аллиламин

Иэопропиламин

138 140

4-Бензил-3 н-бутокси-5-сульфамилбенэилизопропиламин н-Бутйл.-. 4 Бензнл-3-н бутокси-5-юуль амин . фамилбенэжн-б-тила мин

120-123

163

4-Бензил-3-н бутокси-5-суль фамилбензилбензиламин

86-87

4 Пикол.4-Бензил-3-зтилтио 5-сульфа милбенэил-4-пиколлиламин 110-112

S5 лила мин

Гидрат 4-бензил-3-метилтио

-5-сульфамилбен эилдиметиламин 88-91

Ф

Гидрат 3-аллилтио-Ф беизил5- «сульфамилбен зим-н-гексиламина 9093

Диметиламин

166 н-Гексиламин

644374

Продолжение табл. 4

Пример, в кот ром описан используемый бензилбром ид

Пример

Используемый амин

Точка

Продукт реакции плавления, С

Изопро пиламин

4-Бен зил-3-н-бутилти о5-а уль-, фамилбензилизопропиламин 157-159

4-Бензил-3-н-бутилтио-5-сульфамилбен зилаллиламин 140-142

Аллин»амин

Дигидрат 4-бензил-3-(2 -фенилтио-5-сульфамилбензил) -нбутила мино

169 н-Бутиламин

96-100

Таблица 5

Изонентил- ДихлоргидрачЗ-нбутиламино-4амин -фенокси5-сульфамилизопентиламин 211-213

Хлоргидрат Зн-бугиламино-4фенокси»5-сульфамилбензилциклогексиламин 238»»239

Цикл огек силамин

Ди-н-про- Хлоргидрат-3-н-бутиламина-4пиламин фенокси5сульфамилбензилди-н-пропиламин

218-220 и -этилцик Хлоргидрат М -Зн бутиламинологэксил . -4-фенокси 5-сульфамилбензиламин - N -етилциклогексиламин 1 64-1 66

174

Пример 170. Синтез хлоргидра та 3-атиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зил /бен зиламина.

Смесь 2,5 г бромгидрата 3-этиламино-4-фенокси-5-сульфамилбен зилбро мида, приготовленного в соответствии с примером 64, 10 мл бензиламина и 20 мл метилового спирта перемешивают при 22о

25 С в течение 24 ч. Полученный раст вор затем разбавляют 60 мл воды,в результате1 чего осаждают 3-этиламин-4-фе окси-5-сульфамилбензил / бензиламин в виде маслянистого вещества. Маслянистый продукт отделяют и растворяют в

20 мл этилового спирта, а затем для осаждения хлоргидрата добавляют пасы шенный раствор сухого хлористого водорода в этиловом спирте (2 мл). После филь рования и перекристаллизации из этилового спирта получают хлоргидрат-3-этиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензил/бензиламин с точкой плавления 220-223 С.

Пример ы 171-194. Следуя ме тодике примера 170 и используя в качестве исходных соединений соответствующие

4-g<-3P<-5-сульфамилбен зилбромиды

30 или бромгидраты и амины, определенные в табл. 6, ниже получают соответствующие хлоргидраты 4-К„-3-9 -5-сульфамил- Я-замешенные бензиламины, указанные в табл. 5

32

644374

Продолжение табл. с

Приею

Msp

175

156-157

2-Изопро67

Гидрат хлоргидрата- М-3-нпиламино- . -бутиламино-4-фенокси-5-суль-этанол фамипбензил- М-изонропил-2150-152 оксиэти лена

2-Диэтила мино-,177

205 206

-2-диэтиламиноэтиламина

-етиламин

Ьензил- Хлоргидрат N. 3-н-бутиламино метил- 4-феноксп-5сульфамилбензил», амин -. И -беызилметиламина 218-220

1 06-l 08

Дибензиламин

3-Пиперидинопропипамин

ДиэтилДиХлоргидрат 4-фенокси 3 (2 пир ид илметиламнно)-5-с ульфамилбензилдиэтиламина выше 260 амин

Изопропйл амин

183 выше 260

Метипамин Хлоргидрат 3-н бутиламино 4-(240% в во- -метилфенилти о)-5-сульфамилбен де. зилметиламина

210-212

Хлоргидрат 3- -6yranaenno-4-(4-

-хлоран илии о) -5-супьфамилбензил -н пропиламина н Пропил

&МИН

222-224

Кротил

186

Дихлоргидрат 4-фенокси-3,4 -пиридиэтип-2 амино 5-сульфамилбен. зилкротиламина выше 260

Пример, в к тором описан примененныэ бензилбромид

Используемый в реакпии амин

2-Эт ил аминоэтанол

3Хлорбензил амин

Гидрат хлоргидрата N--(3-н-бутиламино-4-фенокси-5-суль фамилбензил)-И -этил-2-окси- . этиламина

Дихлоргидрат 3-н-бутиламино-

4-фенокси-5-сульфамилбензил»

Гицрат хлоргидрата-3-н-бутилампнс-:4-.фенокси-5-супьфамилбен зил-3-хлорбензиламина

Хлоргндрат 3-н-бутиламино-4-фенокси-5 супьфамилбензилди бензила мин

Тригидрат дихлоргидрата 3-н

-бутиламипо4-фенокси-5 сульфамилбен зип-3 пиперидинопропила мина

Дихлоргj pBT 4фенокси -3 3

-пиридилметиламино-5 сульфа милбензилизопропила Мина

Точка плавления, С

644374

Продолж ние табл >

Точка плавления, С

Хлоргидрат 3-бензиламино-4- енилтиони 5-сульфанилбензилиэобутиламина

187

Изобутил амин

210-213

188

Полугидрат дихлоргидрата-3-амино-4- 5ензилдиметиламина

Диметиламин

216-218

Гидрат хлоргидрата 4-бензил-3-нбутокси-5-с ульфа мил бен эил-3, 4-диметоксибензиламина

Вератриламин

189

161-163

Хлоргидрат 4-бензил-3-н бутилтио-5-сульфамилбензилбензиламина

190

Бензиламин

116-117

Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтио-5-еульфамилбензилиэопропиламина 183-185

Изопропиламин

191

Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтио-5-сульфамилбензилаллиламина

Аллиламин

180-191

Хлоргидрат 4-бензил-3-бензилтил 5-сульфамилбензилбензиламина 178-180

Бензиламин

Дихлоргидрат (4-бензил-3-(2/

-пиридилметилтио )-5-сульфамилбензил)етиламина

Этилами н выше 260

Пример 195, Синтез 3-н-бутиламино-4-фенокси-5-сульфа мил бензил анылина, Раствор 25 r бромгидрата 3-н-бутил 40 амино-4-фенокси-5-сульфамилбенэилбромида, приготовленного в соответствии с при мером 6, и 10 мл анилина в 20 мл метилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаж- 45 дения смесь разбавляют примерно 80 мл воды,полученный полутвердый осадок дважды промывают водой, которую декантируют и затем выкристаллизовывают из этилового спирта. После фильтрования и перекристал-5î лиэации из этилового спирта получают 3-н-бутиламин о-4-фенокси-5-сульфамилбензиланилин с точкой плавления 1 421 43оС.

Пример ы 196-209. Следуя описайной в примере 195 методике и используя в качестве исходных продуктов соответствующие бромиды 4-R< -3-R>-5-сульфамилбензила или бромгидраты и амины, укаэанные в табл. 7, получают соответствующие 4-R -3-R -5-сульфамила

- М -замешенные бензиламины, указанные в табл. 6.

644374

36

Таблица 6

А нилин

3-Аллиламино-4-фенокси-5-сульфамилбензиланилин

118- 119

4Фенокси-3-пропарг ила мино-5 -сульфамилбензиланилин

1 25-1 26 о-Толуидин 3-н-Бутиламино-4-фенокси5-сульфамилбензил-2-метиланилин 142-144

198

67

2,6-Диме- 3-н-Бутиламино-4-фенокси»5-сультиланилин фамилбензил-2, б диметиланилин 125-127

3-н-Бутиламино -4-фенокси-5-сулЬфамилбензил-З-фторанипин, 156-158 м-Фторанилин

201

А нилин

3 н-Пентиламино-4фенокси 5 супьфамилбензил анилин

142-143

А нилин

202

3-Бейзила мин о-4-фенокси- 5-суль фамилбензиланипин

1 34-1 36

l (3-Бензиламино-4-(4 -метокси. фенокси)-5-сульфамилбензил)-: а нилин

170-17 2

Анилин

Полугидрат 3-бензиламино-4-фе ниптиоБ .сульфамилбензиланилина 68 70.

204

77 .

4-Анипино-3-бензиламино-5-сульфамилбензилбензил амин 173-175

Анилий

206

3-Бензиламино-4 (4 *клоранили но-8 сульфамилбензиланилин

207

Анилин

Полугидрат 4-бензил 3-н-бутилами но 5сульфамилбензипанилин

98-99 (4-Бензил 3-бензилами но 5-сульфамилбензил) -@нилин

А нилин

99-101

209

Анилин е

4Бензил-3-н бутокси 5-сульфамилбензиланипин . 77-80,В

СН2К

Вф

Формула изобретения

Способ получения производных супьфа милбеизиламина обшей формулы I: RR где R -незамешенная или замешенная фенокси-, фенилтио-, бензил-, фенилтионилили анилиногруппа, ( я - группа Уй, где У» кислород,,2 ( сера или аминогруппа и Й < незамешен

8ai ипи замешенная алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, алкенипгруппа с 2-6

644374

Bg г 4

Составитель Т. Власова

Редактор B. Дибобес Техред 3. Фанта. Корректор

Заказ 8052/55 Тираж 512 Подписное

UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 атомами углерода или алкинилгруппа с 26 атомами углерода, или Б -метил- или этилгрупп-,замешенная фенйл-, фурил-, тиенил- или пиридилгруппой, R> и Р -одинаковые или различные,незамешенные или замешенные, водород, неразветвленные или разветвленные алкилгруппа о 1 8 атомами углерода, алкеиилгруппа с 2-8 атомами углерода, алкинилгруппа с 2-8 атомами углерода,цикло- - 1О алкилгруппа с 5-7 атомами углерода, фе нилгруппа или 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, или алкилгруппа с 1-3 ато-t5 мами углерода, замешенная фенилгруппой или. 5-, 6 или 7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим не более двух гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, и кроме того, R - низшая >О карбалкоксигруппа, алканоилгруйпа с 1 6 атомами углерода или бензоилгруппа, или нхсолей,отличающийся тем, что соединение обшей формулыП:

gLg )

И где R u R - имеют вышеуказанные зна2 чения, Х - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или его гидробромид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы П|: где 5" и R - имеют вышеуказанные значения, в среде низшего алифатического спир о та при температуре от 10 С до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюллер К. Пирсон Д. Органические синтезы, М., "Мир", 1873, ч. g, с. 504

507.