Способ получения промежуточных соединений для получения простагландинов

Способ получения промежуточных соединений для получения простагландинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИ изОБРетен и3

К Й АТЛАНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 05.09.75 (21) 1948945/

/2169008/23-04 (23) Приоритет 12.07.73 (32) 13.07.72

Союз Соеетских

Социалистических

Республик

7/00

/19

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 271220 (33) США (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень Л (45) Дата опубликования описания 11.05.07 (72) Авторы изобретен ия

Иностранцы

Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шааф, (США) Ганс-Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) и Джасит Сингх Биндра (Индия) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.ъ (США) (71) Заявитель

Цель достигается описываемым способом получения промежуточных соединений 15 для получения простагландинов общей формулы

Н ОН

M — илп

"ОН Н - группа, заключающимся в том, что формулы соединение рО

С-ОН вЂ” AT

THP0

3, OTHP 1 (сц д1„— АГ где Ar — а- или р-фурил, а- или р-тиенил, а- или р-нафтил, фенил, 3,4-диметокси- Т570 фенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил или монозамещенный фенил, в котором заместителем является галоид, ЗО где Ar, R, и и Z имеют указанные значеE О ТИР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

1 2

Изобретение относится к способу полу- трифторметил, фенил, низший алкил или чения новых промежуточных соединений низший алкоксил; для получения простагландинов, обладаю- п — целое число от 0 до 5 при условии, щих широким спектром фармакологических что, если Ar — фенил, замещенный фенил свойств. или нафтил, n=0, 1;

Использование известной реакции Вит- R — водород или низший алкил; тига позволяет получить новые промежу- THP — 2-тетрагидропиранил; точные соединения для получения проста- W — простая связь или т1ис-двойная гландинов. связь;

Цель изобретения — расширение ассор- 1О Z — простая связь или транс-двойная тимента соединений, обладающих биологи- связь, если n=1 — 5, и Z — простая связь, ческой активностью. если n=0;

645563 ния, подввргают взаимодействию с илидом формулы

{С6Н)зй — С1Г Сн СН2 СН2 СОО(III с получением соединения формулы I, где Аг, R, и и Z имеют указанные значения;

ОН

W — иис-двойная связь; М вЂ” Н и, в случае необходимости, восстанавливают указанное соединение с получением соединения формулы I, где Ar R М, и и Z имеют указанные значения, W — простая связь, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Восстановление соединения формулы 1 проводят предпочтительно с помощью водорода на палладированном угле в качестве катализатора при температуре от — 15 до — 20 С.

Пример 1. (Исходное вещество). уПолуацеталь 2- (5а-окси-За - (тетрагидропиран-2 - илокси) -2P-(За-(тетрагидропиран 2илокси) -4-фенил-транс — бутен-1-ил-Ц-цикло пентил-1а} -апетальдегида.

Раствор 605 мг (1,33 ммоль) у-лактона.2{ 5а-окси-За- (тетрагидропиран-2 - илокси)2Р-(За- (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенилтранс-бутен-1-ил-1)- циклопентил-1а - уксусной кислоты в 8 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота.

К полученному охлажденному раствору добавляют 3,0 мл 20%-ного раствора диизобутилалюминия в н-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не превышала — 65 С (15 мин). После перемешивания в течение еще 45 мин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь постепенно доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь соединяют с 100 мл эфира, промывают 50 /о-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4x20 мл), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют.

Получают. 615 мг (100 /о) у-полуацеталя 2- (5а-окси-Зсс (тетрагидропиран-2-илокси) -2P-(За- (тетрагидропиран-2 - илокси) -4фенил-транс-бутен-1-ил-1)-циклопентил-1а } ацетальдегида.

Пример 2. 9а-Окси-11а, 15а-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенил-иис - 5транс-13-а - тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 1760 мг (4,0 ммоль) бромида (4-карбокси-н-бутил) -трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют

3,2 мл (7,0 ммоль) 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 615 мг (1,34 и»«>b) 7-полуацеталя 2- (5 а-окси-За-(тетра гидр опир ан-2-илокси) -2Р-(За — (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенил-транс - бутен-1ил-1) - циклопентил-1а j -ацетальдегида в

5,0 мл сухого ДMCO в течение 20 мин. После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера промывают дважды этилацетатом (20 мл) и подкисляют до рН примерно 3 — 10О/о-ным раствором соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (Зх20 мл) и соединенные органические экстракты промывают однократII0 водой (10 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают с образованием твердого остатка. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (Бэйкер.«Энэлайзд», 60 †2 меш) с

20 применением этилацетата в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением Rg собирают 150 мг 9а-окси-11а, 15а-бис- (тетрагидропир ан-2-илокси) -16-фенил-иис-5-транс -13-а-тетранорпростадиено25 вои кислоты.

Пример 3. 9а-Окси-11а, 15р-бис- (тетрагидропиран-2 - илокси) -16-фенил-иис-5транс-13-а - тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 1760 мг (4,0 ммоль) бромида (4-карбокси-и-бутил) -трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухого

ДМСО добавляют 3,2 мл (7,0ммоль) 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия в

ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 621 мг (1,34 ммоль) у-полуацеталя 21 5а-окси-За-окси- (тетрагидропиран-2-илокси) -2р-(Зр- (тетрагидропиран-2 - илокси) -440 фенил-транс-бутен-1-ил-1)-циклопентил -1а}ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение 20 мин. После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную

45 воду. Водный раствор основного характера промывают дважды этилацетатом (по 20 мл) и подкисляют до рН 3 10 /о -ным раствором соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (Зх20 мл) и соеди50 ненные органические экстракты промывают однократно водой (10 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают с образованием твердого остатка. Твердый остаток растворяют с этилацетатом и отфильт55 ровывают. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (Бейкер «Энэлайзд», 60 — 200 меш) с применением этилацетата в качестве элюента.

После удаления примесей с высоким значением R< собирают 300 мг 9а-окси-11а, 15рбис- (тетрагидропиран-2-илокси) -16 - фенилцис-5-транс-13-а — тетранорпростадиеновой кислоты.

Пример 4. (Исходное вещество) . уПолуацеталь 2-(5а - окси-За-(тетрагидропи645563

65 ран-2 - илокси)-2Р-(За -(тетрагидропиран-2илокси)-4-фенилбутил-l) — циклопентил-lаацетальдегида.

Раствор 1457 мг (3,2 ммоль) у-лактона-2(5а-окси-За- (тетрагидропир ан-2-илокси) -2(3(За-(тетрагидропиран-2 - илокси)-4 - фенилбутил-1)-циклопентил-1и-уксусной кислоты в 15 мл сухого толуола охлаждают при — 78 р. атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют 5,0 мл

20 /о -ного диизобутилалюминия в и-гексане (альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не превышала — 65 С (3 мин). После перемешивания в течение еще 30 мин при — 78 С, добавляют безводный метанол pî прекращения выделения газа и реакционную смесь постепенно доводят до комнатной температуры, Реакционную смесь смешивают с 150 мл эфира, промывают 50 /о-ныгл раствором двойного тартрата натрия и .калия (lx50 мл), высушивают (сульфатом натрия), концентрируют и хроматографируют.

Получают 1200 мг (81,5О/О) у-полуацеталя 2-, 5а-окси-За- (тетр агидропиран-2-илокси)-2р-(За-(тетрагидропиран-2 - илокси)-4фенилбутил-l)-циклопентил-1а, -ацетальдегида.

Пример 5. 9а-Окси-11и, 15а-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - 16-фенил-иис-5-сотетранорпростеновая кислота.

К раствору 5150 мг (11,6 ммоль) бромида (4-кар бокси-и-бутил) -трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 10,1 мл сухого ДМСО добавляют 10,8 мл (21,1 ммоль)

1,96 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДЧСО. К полученному раствору красного цвета добавляют по каплям раствор 1200 мг (2,6 ммоль) у-полуацеталя 21 5а-окси-За-(тетрагидропиран-2 - илокси)2Р-(Зя- (тетрагидропиран-2-илокси) - 4 - фенилбутил-1) - циклопентил-l а ) -ацетальдегида в 7,0 мл сухого ДМСО в течение 20 мин.

После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера подисляют до рН 3 10 -ным раствором соляной кислоты, Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (Зр 100 мл) и соединенные органические экстракты прQMblBBIoT однократно водой (50 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до твердого остатка.

Этот твердый остаток растирают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией (реагент Бэйкер «Энэлайзд», 60 — 200 меш) с применением этилацетата в качестве элюента.

После удаления примесей с высоким значением Ру собирают 880 мг 9а-окси-11а, 15абис- (тетрагидропиран-2-илокси) - 16-фенилиис-5-ю-тетранорпростеновую кислоту.

ИК-спектр соединения показывает адсорбпию при 1715 сл1- (карбонил). Продукт, полученный по указанной ме5

Зо

-;o,"::têà, можно превращать в 16-фенил-ате" ра.:ор-13,14-дигидро-PGFq.

П р и и е р 6. 9-Оксо-11а, 15а-диокси-13т, а.с- l б-фенил-в-тетранорпростеновая кислота.

Гомогенный раствор 178 мг (0,328 ммоль) неочищенного тетрагидропиранилового эфира, полученного по методике примера, в

2 мл смеси (65; 35) уксусной кислоты с во. дой перемешивают в атмосфере азота при

10+-2 С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют с помощью роторного испарителя, а затем масляного насоса. Неочищенный продукт подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле.

Пример 7. (Исходное вещество). уПолуацеталь 2- (5а-окси-За- (тетрагидропиран-2 - илокси) -2P-(За- (тетрагидропиран-2илокси)-4-(п-метилфенил)-транс - бутен-1ил-1)-циклопентил-lа, -ацетальдегида.

Раствор 1,6 г (3,3 ммоль) у-лактона-2(5а-окси-За- (тетрагидропиран-2 - илокси)2 -(За- (тетрагидропиран-2-илокси) -4- (п-метилфенпл) -транс-бутен-1-ил-1)-циклопентил1а) -уксусной кислоты в 20 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К полученному охлажденному раствору добавляют 8,0 мл 20 /о-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в и-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не превь1шала — 65 С (15 мин). После дополнительного перемешивания в течение 45 мин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращечия выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Затем реакционную смесь соединяют с 200 мл эфира, промывают 50 /о-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (2x50 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

Получают 1,4 г (87,5О/о) у-полуацеталя

2-{ 5а-окси-За-(тетрагидропиран-2 - ил-окси) -2P-(За- (тетрагидропиран - 2-илокси) -4(и-метилфенил) - транс-бутен-1-ил-1) - циклопентил- l а ) -ацетальдегида.

Пример 8. 9и-Окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран-2-илокси) -16 - (n- метилфенил) иис-5-транс - 13 - а-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 5,3 мг (12,0 ммоль) бромида (4-карбокси-и-бутил) - трифенилфосфония в 10 мл сухого ДМСО в атмосфере сухого азота добавляют 9,5 мл (21 ммоль)

2,2 М. раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К этому раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор у-полуацеталя 2-(5u-окси-За- (тетрагидропиран-2-илокси) -2P-(За - (тетрагидропиран-2-илокси) -4- (n-метилфенил) - трансбутен-1-ил-1) - циклопентил-lа - ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение

20 мин. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при комнатной темпе645563 ратуре реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют до рН вЂ” 3

10 "/о-ным раствором соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (ЗХ100 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (3X50 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до твердого остатка. Этот твердый остаток растворяют с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (реагент Бэйкер «Энэлайзд», 60 — 200 меш) с применением в качестве элюента хлороформа, а затем этилацетата. После удаления примесей с высоким значением Rr собирают 1,2 г 9а-окси-11а, 15а-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенил-quc-5-транс13-о-тетранорпростадиеновой кислоты.

ИК-спектр (CHC12) имеет полосы поглощения при 1710 ся (карбонил) и при

965 см — (двойная связь транс-конфигурации).

Пример 9. (Исходное вещество) . у-Полуацеталь 2-(5а-окси-За-(тетрагидропиран-2-илокси) - 2р-(За- (тетрагидропиран-2илокси) - 4- (и-метоксифенил) -транс-бутен1-ил-1)-циклопентил - 1а-ацетальдегида.

Раствор 2,2 ммоль у-лактона 2-(5а-оксиЗа - (тетр "ãèäðîïèðàí-2-илокси) — 2р - (За(тетрагидропиран-2-илокси) - 4- (п-метоксифенил) -транс-бутен - 1-ил-1) - циклопентил

1а-уксусной кислоты в 15 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют 5,0 мл 20О/о-ного гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (Альфа

Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше — 65 С 15 мин) . После дополнительного перемешивания в течение 45 лин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Реакционну смесь соединяют с 100 мл

=,фира, промывают 50 /о -ным раствором двой ного тартрата натрия и калия (4x20 мл), высушивают (сульфатом натрия), концентрируют и хроматографируют.

Получают 900 мг (84 ) у-полуацеталя

2- /5а-окси-За — (тетр а гидр опир а н-2-илокси)2р-(За - (тетрагидропиран - 2- илокси) -4(и-метоксифенил) -транс-бутен - 1-ил-1)-циклопентил-1а ) - ацетальдегида.

Пример 10. (Исходное вещество). у-Полуацеталь 2-(5а-окси - За-(тетрагидропиран-2-илокси)-2P - (3р-(тетрагидропиран2-илокси)-4-и-метоксифенил) - транс-бутен1-ил-1-(циклопентил-1а) ) -ацетальдегида.

Раствор 2,68 ммоль у-лактона 2- (5а-окси-За (тетрагидропиран-2-илокси)-2Р - (3P(тетрагидропиран-2 - илокси) -4- (п-метоксифенил) -транс- бутен — 1-ил - 1-)циклопентил1а} -уксусной кислоты в 15 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют 8,0 мл 20О/о-ного раство5

ЗО

46

65 ра гидрида диизопропилалюминия в и-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше — 65 С (15 мин). После дополнительного перемешивания в течение

45 мин при — 78 С добавляют безводный метанол до полного прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. P еакционную смесь смешивают с 100 мл эфира, промывают

50 " -ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4X20 мл), высушивают (сульфатом натрия), концентрируют и хроматографируют.

Получают 1150 лг (87 /о ) у-полуацеталя 2-(5n-окси-За-(тетрагидропиран - 2-илокси) -2P-(3P-(тетрагидропиран-2 - илокси)4- (n-метоксифенил) - транс - бутен-1-ил-1)циклопентил-1а ) -ацетальдегида.

Пример 11. 9а-Окси-11и, 15а-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - 16 - (n-метоксифенил) -иис-5-транс-13 - а-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 3720 лг (8,55 ммоль) бромида (4-карбокси-н-бутил) — трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 7,4 мл сухого ДМСО добавляют 7,9 мл (15,3 ллоль) 1,96 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 900 мг (1,84 ммоль) у-полуацеталя 2-(5а-окси-Зсс- (тетрагидропиран-2-илокси) -2P-(За - (тетрагидропиран-2илокси) - 4- (n-метоксифенил) -транс-бутен1-ил-1)-циклопентил - 1а) - ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение более

20 лин. После дополнительного перемеши. вания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера подкисляют до рН вЂ” 3 100 -ным раствором соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл) и соединенные органические экстракты промывают однократно водой (50 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (реагент Бэйкер «Энэлайзд», 60—

220 меш) с применением в качестве алюата хлороформа, а затем этилацетата. После удаления примесей с высоким значением

Rg собирают .762 мг 9а-окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран - 2-илокси) -16- (n-метоксифенил)-иис-5-транс-13 - а - тетранорпроста дне нов ой кислоты.

ИК-спектр (СНС!з) имеет полосы погло. щения при 1715 см (карбонил) и полосу поглощения при 970 сл - (двойная связь транс-конфигурации).

Продукт, полученный по методике этого примера, можно превращать в 16-и-метоксифенил-а-тетранорпростагландины ряда

Р2я, F, Foà.

645563

Пример 12. 9а-Окси-11а, 15а-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - 16- (n - метоксифенил) -quc-5-транс-13 - в-тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 4876 мг (10,95 ммоль) бромида (4-карбокси-и-бутил) - трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 9,7 мл сухого ДМСО добавляют 10,3 мл (20,0 ммоль) 1,96 М, раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К этому раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 1150 мг (2,34 ммоль) у-полуацеталя 2- (5n-окси-За- (тетрагидропиран-2илокси) -2P-(Зр - (тетрагидропиран-2 - илокси) -4- (п-метоксифенил) -транс-бутен - 1-ил1)-циклопентил-1а 1 -ацетальдегида в 7,0 мл сухого ДМСО в течение более 20 мин. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду.

Водный раствор основного характера подкисляют до рН вЂ” 3 10о о-ным раствором соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл) и соединенные органические |экстракты промывают водой (1х50 мл), высушивают сульфатом магния и упаривают до получе20 (cHR)n-Ar

ТНРО

Т К

Таблица 1

Данные ИК-спектра, си

Аг

/а-ОТГП ,р-ОТГП а-ОТГП ,р -ОТГП

1а-ОТГР

iP-ОТГП а-ОТГП ,Р-ОТГП а-ОТГП

-ОТГП *

-ОН **

Р-ОТГП

970

1 Д

970

Д н

970

1 Д

970

970

970

Д! Д

1 П

0 П

970

970

П

СНз

1 П

* Д вЂ” двойная связь (транс), П вЂ” простая связь; — эпимерная смесь. а-Бифенил п-Бифенил о-Толил о-Тол ил ,6-Нафтил а-Нафтил ,г-Нафтил а-Нафтил

Фенил

Фенил

Фенил

Фенил пня твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле

5 (реагент Бэйкер «Энэлайзд», 60 — 200 меш) с применением в качестве элюента хлороформа, а затем этилацетата. После удаления примесей с высоким значением R собирают 898 мг 9а-окси-11а, 15а-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - 16-(п - метоксифенил) -и,ис-5-транс-13-а - тетранорпростадиеновой кислоты.

ИК-спектр (СНС1з) имеет полосы поглощения при 1715 см- (карбонил) и при

975 см — (двойная связь транс-конфигурации) .

Исходные соединения общей формулы полученные по примеру 4, представлены в табл. 1.

645563

12 полученные по примеру 6 и 7, представлены в табл. 2.

Исходные соединения общей формулы

О (- О ОН вЂ” Ar (ТНР0

Т 3, Таблица 2

Аг

Д

Д (n

Д

П

П

П

П р и м е ч а н и е, (а) получают по примеру 6; (б) получают по примеру 7;

Д вЂ” двойная связь (транс), П вЂ” простая связь; эиимерная смесь.

Исходные соединения общей формулы 10 полученные по примеру 10 и 11, представОН лены в табл. 3.

ОООН

Аг

ТНРО

Таблица 3

Данные ИК-спектра, см

П р н м е ч а и и е. (a) получают по примеру 1О; (б) получают по примеру 11;

" Д вЂ” двойная связь (транс), П вЂ” простая связь;

*" Эпимерная смесь. л-Бифенил и-Бифенил о"Толил о-Толил

Р-Нафтил

Р-Нафтил а-Нафтил а-Нафтил

Фенил

Феннл

Фенил

Феиил п-Бифенил и-Бифенил о-Толил о-Толил

Р-Нафтил

Р-Нафтил а-Нафтил а-Нафтил

Фенил

Фенил

Фенил

Фенил

Д

Д

Д

Д

Д

Д

Д

Д

П

П

П

П а-ОТЩ

Р-ОТГП а-ОТГП !

Р-ОТГП

ia-ОТГЛ

Р.ОТГП а-ОТКУП

Р-ОТГП а-ОТГП р-ОТГП

"* — ОН

" — ОТГП а-ОТГП ,,0-ОТГП а-ОТГП

Р-ОТГП и-ОТГП .Р-ОТГП а-ОТГП

Р-ОТГП а-ОТГП ,Р-ОТГП вЂ” ОН вЂ” ОТГП вЂ” Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (б) — СНз (а) — Н (а) — Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (o) — Н (а) — Н (б) — Н (а) — Н (б) — Н (a) — Н (o) — СН,(а) — Н (а) 1705, 970

1705, 970

1712, 975

17!2, 970

1710, 970 !

710, 970

1705, 970

1705, 970

1710

645563

Пример 13. (Исходное ве ","ство) у-Полуацеталь 2-, 5а-окси-Зя- (тетрагпдропиран-2-илокси) — 2р-(За- (тетрагидропиран-2илокси) -4 - фенил-транс-бутен-1-ил-1 - циклопентил-1а) - ацетальдегида.

Раствор 1,2 г у-лактона 2- 5n-окси-За(тетрагидропиран-2-илокси) — 2(з-(За - (тетрагидропиран-2-илокси) -4- (2-тиенил)-трансбутен-1-ил-1) - циклопентил-1а) - уксусной кислоты в 25 мл сухого толуола охлаждают до — 78 в атмосфере сухого азота.

К этому охлажденному раствору добавляют 3,4 мл 0,8 М раствора гидрида диизобутилалюминия в и-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше — 65 С (15 мин). После дополнительного перемешивания 45 л4ин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь соединяют со

150 мл эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4х 20 л4л), высушивают (сульфатом натрия) и концентривуют.

Получают с количественным выходом маслянистый у-полуацеталь 2-! 5а-окси-За(тетрагидропиран-2-илокси) -2р-(Зк -(тетрагидропирап-2-илокси) -4- (2 - тиенил) — трансбутен-1-ил-1) - циклопентил-1а ) -ацетальдегида.

ИК-спектр показывает широкую полосу поглощения при 3400 см- (гидроксил).

Аналогичным образом получают 13-тиенитяьные соединения:

15а-ОТГП; ИК-спектр; 970 см-, 15а-ОТГП; ИК-спектр: 970 см- .

Пример 14. 9г.-Окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран-2-илокси) -16 - (2-тиенил)цис-5-транс-13-а - тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 2,6 г (6 ммоль) бромида (4карбокси-н-бутил) -трифенилфосфония B атмосфере сухого азота в 5,0 мл сухого ДМСО добавляют 5,7 л1л (11,7 ммоль) 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия в

ДМСО. К этому красному раствору илида добавляют по каплям раствор 1,03 г (2,2 ммоль) у-полуацеталя 2- I 5а-окси-За- (тетрагидропиран-2-илокси) -2P-(За- (тетрагидропир а н-2-илокси) -4- (2-тиен ил) - транс- б утен-1ил-1)-циклопентил-1а) -ацетальдегида в сухом ДМСО в течение более 20 мин, После дополнительного перемешивания в течение

2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера промывают дважды этилацетатом (по 20 мл), подкисляют до рН примерно 3 10О О-ным раствором соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и соединенные органические

45 фатом магния, концентрируют и хроматогр а фи р уют.

Получают у-полуацеталь 2- (5а-окси-За(тетрагидропиран-2-илокси) -2P-(За - (тетрагидропиран-2-илокси)-4-(2 - тиенил)-бутил1)-циклопентил-1а )-ацетальдегпда.

Пример 16. 9а-Окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран-2-илокси) -16- (2-тпенпл)иис-5-а-тетранорпростеновая кислота.

К раствору 5150 л1г (11,6 ммоль) бро. мида (4-карбокси-и-бутил) -трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 10,1 мл

60 ДМСО добавляют 10,8 мл (21,1 мл4оль)

1,96 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 1300 мг (2,6 л л1оль) 65

40 экстракты промывают однократно водой (10 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до получения твердого остатка. Э от твердый остаток растирают сэтилацетатом и фильтрат концентрируют.

Получают 1,2 г 9а-окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран-2-илокси) -16- (2-тиснил)цис-5-транс-13-а — тетранорпростадиеновой кислоты.

ИК-спектр показывает сильную полосу поглощения при 1700 см, а также полосы поглощения между 2800 и 2600 см — (карбоксильная группа).

Продукт, полученный по методике этого примера, можно превращать в 16-(2-тиенил)-о-тетранорпростагландины ряда F (г, F i Fo ).

Аналогичным образом получают -тпенпльные соединения.

15а-ОТГП; ИК-спектр: 1710, 970 сл1 -

15Р-ОТГП; ИК-спектр: 1710, 970 см —

П р и м ер 15. (Исходное вещество). у-Полуацеталь 2-(5а-окси-За- (тстрагндропиран-2-илокси) -2g-(За- (тетрагпдроппран-2илокси) -4 - (2-тиенилбутил-1)-цпклопентил1а) ) -ацетальдегида.

Раствор 1600 мг (3,2 ммоль) у-лактона

2- (5а-окси-За — (тетрагидропиран-2-илокси)2(1-(За-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-(2-тиенил)-бутил-1) - циклопентил-1а )-уксусной кислоты в 15 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют

5,0 мл 20 " -ного гидрида,диизобутилалюминия в и-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала — 65 С (3 мин).

После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают со 150 мл эфира, промывают

50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (1x50 л л), высушивают сульу-полуацеталя 2- { 5а-окси-За- (тетрагидро15

645563

25

65 пи ран-2-iiлокси) -2р-(Зсс- (тетрагидропиран-2ил-окси) - -1- (2 — тиенил) -бутил-1I -циклопентил-1сс, -ацетальдегида в 7,0 ял сухого

ДМСС в течение более 20 яин. После дополнительного перемсшивапия в течение 2 ч

lip t . омнатно» температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера подкисляют до р11 примерно 3 10 /о-ным раствором соляш и кислоты, Подкислсный раствор экстрагируют этнлацетатом (Çx100 лл) и соедппсннь.е органические экстракты промыва;от однократно водой (50 ял), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до пол, .сипя твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке хроматографией на колонке на силикагеле (Бэйкер «Энэлайзд», 60 — 200 меи ) с применением этплацетата в качестве элюента.

После удаления примесей с высоким значением Ry собирают 9а-окси-11а, 15àбис-(тстрагидропиран-2 - илокси)-16+тиенпл)-аас-5-а - тетранорпростеновую кислоту.

Продукт, полученный по указанной методике, можно превращать в 16-(2-тиенил)0)-тетранор-1З,14-дигидро-PGF-2а.

Пример 17. (Исходное вещество) . у-Полуацеталь 2-, 5а-окси-За-(тетрагидропирап-2-плокси)-2Р-(За-(тетрагидропиран-2илокси)-5-(2-тиенил)-транс-пентен-1-ил-1)цпклопептил-1п)-ацетальдегида, Раствор 1,28 г (2,7 л лоль) у-лактона-25а-окси-За - (тетрагидропиран-2 - илокси)2(1-(За - (тетрагидропиран-2 - илокси) - 5- (2тиенил)-транс - пентен-1-ил-1)-циклопентил1а )-уксусной кислоты в 13 лл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют 3,7 мл 0,8 М раствора гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции не была выше — 65 С (15 мин). После дополнительного перемешивания в течение 45 мин при — 78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь соединяют со

150 л1л эфира, промывают 50/о-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4X20 ял), высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получают с количественным выходом маслянистый у-полуацеталь

2- (5о.-окси-За- (тетрагидропиран-2-илокси)2р-(Зо.-(тетрагидропиран-2 - илокси)-5- (2-тиенил-) -транс — пентен-1-ил-1) - циклопентил1a } -ацеталыдегида.

Пример 18. (Исходное вещество) . у-Полуацеталь 2- (5o.-оксп-За- (тетрагидропиран-2-илокси)- 2р-(3P- (тетрагидропиран-2илокси) -5- (2-тиенил) -транс - пентен-1-ил-1)циклопентил-1а )-ацетальдегида, 5

l5

Раствор 1,47 г (3,1 л,ноль) у-лактона 2(5с:.-окси-Зя- (тетрагидропиран-2 — илокси)28-(ЗЗ- (тетрагидропиран-2-илокси) -5- (2-тиенил) -транс-пентен-1ил-1) -циклопснтил-1а Iуксусной кислоты в 15 л л сухого толуола охлаждают до — 78 С и атмосфере сухого ,".=.«.ò3. К этому охлажденному раствору добавл,itþò 4,25 лл 0,8 М раствора гидрида. днпзобутилалюминия в и-гексане (Альфа

Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции была выше — 65 С (15 лин). После дополнительного перемешивания в течение 45 мин при — 78 С, добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь соединяют со

100 ял эфира, промывают 50О/о-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4;.:20 лл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют.

Получают 1,38 г -у-полуацеталя 2- 5а-окси-Зя-(тетрагидропиран-2 - илокси) -2P-(3$(тетрагидропиран-2 - илокси) -5- (2-тиенил)транс-пентен-1-ил-1)-циклопентил — 1а ) -апетальдегида.

Пример 19. 9а-Окси-11а, 15а-бис(тетрагидропиран-2-илокси) - 17- (2-тиенил)аис-5-транс - 13-ю — триснорпростадиеновая кислота.

К раствору 1,8 г (4,05 лл оль) бромида (4-карбокси-и-бутил) -трифенилфосфония в

".Tìîñô0ðå сухого азота в 5,0 мл сухого

ДМСО добавляют 3,.2 л л (7,0 ямоль), 2,2 М раствора метилсульфинилметида. натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору красного цвета добавляют по каплям раствор 717 яг (1,34 л1лоль) у-полуацеталя 2(5а-окси-За- (тетрагидропиран-2 - илокси)2(1-(Зр- (тетрагидропиран-2-илокси) -5- (2-тиенил) -транс-пентен-1-ил-1)-циклопентил-1а,ацетальдегида в 5,0 мл сухого ДМСО в течение более 20 мин. После перемешивания в течение еще 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера промывают этилацетатом (2X20 мл) и подкисляют до рН примерно 3 10 /о-ным раствором соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (Зх20 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (1Х10 мл), высушивают сульфатом магния и упаривают до твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют.

Фильтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (Бэйкер

«Эпэлайзд», 60 — 200 меш) с применением этилапетата в качестве элюента.

Пос,че удаления примесей с высоким значением Ry собирают 740 лг 9а-окси-11а, 15и-бис - (тетрагидропиранил-2- илокси)-17(2-тиенил) -аис-5-транс-13-а-триснорпростадиеновой кислоты.

645563 !

17

Hp и ме р 20. (Исходное вещество).

Полуацеталь 2-,, 5а-оксп-За- (тетрагпдропиран-2 — илокси) -2) -(За-(тетрагидропиран-2илокси) -5- (2-фурпл) -транс-пентен-1-ил)-циклопентил 1а, -ацетальдегида, Раствор 1,6 г (3,4 ммоль) у-лактона 2) 5а-окси-3 — (тетра гндропиран-2-илокси) -2(1(За - (тетрап дропиран-2 - илокси)-5-(2-фу рил) -транс-пснтен-1-ил-1)-циклопентил- l а)уксусной кислоты в 16 мл сухого толуола охлаждают до — 78 С в атмосфере сухого азота. К полученному охлажденному раствору добавляют 4,.68 мл 0,08 М раствора гидрата диизобутилглюмпния в и-гексане (Альфа Инорганпкс) по каплям с такой скоростью, чтсбы температура реакции не превышала — 65 С (15 ллин.). После дополнительного перемешивания при — 78 С в течение 45 мин добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Реакционную смесь соединяют с 150 мл эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4х20 мл), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют.

Получают с количественным выходом маслянистый у-полуацеталь 2-! 5а-окси-Зк(тетрагидропиран-2-илокси) — 2P-(За - (тетрагидропиран-2 — илокси) — 5 - (2-фурил) ранс-пентен-1-пл-1) — циклопентил- l а) -ацетальдегида.

Пример 21. 9а-Окси-11к, 15а-бис(тетрагидропиран-2 - плокси) -17(2-фурил)цис-5-транс - 13-u - триснорпростадиеновая кислота.

К, раствору 3.36 г (7 б ммоль) бромида (4-карбокси-и-бутпл) -трпфенплфосфония в атмосфере сухого азота в 15,0 мл сухого

ДМСО добавляют 7,0 мл (14,0 ммоль)

2,0 М раствора метилсульфинилметида натрия в ДМСО. К полученному раствору илида красного цвета добавляют по каплям раствор 1,3 г. (2,81 л моль) у-полуацеталя

2- { 5а-окси-За- (тетрагидропиран-2-илокси)—

2)-(За - (тетрагидропиран-2-илокси) -5- (2-фурил) -транс-ne>ives -I-ил-1-циклопентил-lа) -) ацетальдегида в сухом ДМСО. В течение более 20 мин. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в ледяную воду. Водный раствор основного характера промывают дважды атилацетатом (20 мл) и подкисляют до рН примерно

3 10% -ным раствором соляной кислоты.

Подкисленный раствор экстрагируют этила. цетатом (Зх20 мл) и соединенные органические экстракты промывают однократно водой (10 мл), высушивают (сульфатом магния) и упаривают до получения твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этилацетатом и фильтруют. Фпльтрат подвергают очистке колоночной хроматографией на силика геле (Бэйкер «Энэлайзд», 60 — 200 меш) с применением этипаривают до получения 44 л1г 9-оксо-l lа, 15а-диокси-16-фенил-транс-13-о — тетр ан орпростеновой кислоты.

Температура плавления сгответствующего эфира 95 — 96 С.

Формула изобре- ения

1. Способ получения промежуточны.; соединений для получения простагландинов общей формулы лацетата B качестве элюснта. После удаlcпия примесей с высоким значением Ri получа|от 1,53 г 9а-окси-l lа, 15а-бис-(тетрагидропиран-2-плоксп) -17(2 - фурпл) -иис-5транс-13-ь.-триснорпростадиеновой кислоты.

Пример 22. 9-Оксо-1 lа,15а-бис-(тетрагндропирап-2-плокси) -16- (n - дифенил)7ранс-13-о-тетранорпростеновая кислота.

Суспензпю 85 мг 9-оксо-l l а, 15а-бис10 (тетрагидропиран-2 - илокси) — 16-(n-дифенил) - иис-5-транс-13-а - тетранопростадиеновой кислоты и 20 мг 5%-ного палладия на угле в 20 мл абсолютного метанола перемешивают под давлением водорода !

5 1 атм при комнатной температуре до потребления 1,6 мл водорода. После этого смесь фильтруют через цеолит и концентрируют для получения целевого соединения, в форме вязкого масла весом 84 лсг.

20 После удаления защитных тетрагидропиранильных групп (THP) спектр ядерного магнитного резонанса (в дейстерированном хлороформе) показал мультнплет прн

7,07 — 7,67 б (ароматические группы), муль2Б типлет при 5,33 — 5,60 б (транс-олефпн) и не показал присутствия иис-олефина.

Пример 23. 9-Оксо-11а, 15а-дпоксп16-фенил-транс-13-а - тетр анорпростенова я кислота.

Раствор 46 мг 9-оксо-l lа, 15à-дпоксп16-фенил - иис-5-транс-13 — а — тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл безводного диэтплового эфира обрабатывают при помощи 448 мг (3,6 млюль) диметилизопропплхлорсилана и 360 мг (3,6 л яоль) трпэтиламина при температуре 25 С в течение

48 ч. Реакционную смесь охлаждают до

0 С, прибавляют метанол и полученный раствор промывают водой (3 порции по

40 2 льг), сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения остатка (67 мг).

Сырой остаток растворяют в б мл метано ла, прибавляют 30 мг 50%-ного палладия на угле и полученную суспензию гидрируют в

4ь течение 4 ч при температуре — 22 С (че. тыреххлористый углерод — сухая углекис. ота). После фильтрования через «супер. целль» и выпаривания продукт гидрпрования подвергают гидролизу в 2 мл смеси уксусной кислоты с водой (3: 1) в течение

10 мин, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 порции по

15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2 порции по

10мл), сушат над сульфатом магния и вь1645563

20 уО

С вЂ” ОН вЂ” Ar

СБ — Ат

ТНРО

ОТЩ

ТНРО3, OTHP П

Н ОН

1ф или ..

,ОН ".Н - группа, Составитель И. Федосеева

Техред С. Антипенко Корректор И. Симкина

Редактор T. Никольская

Заказ 1!34 28 Изд. № 112 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где Лг — а- или Р-фурил, а- или р-тиенил, а- илп р-нафтил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиокси фени л, 3,4,5-триметоксифенил или монозамещенный фенил, в котором заместителем является галоид, трифторметил, фенил, низший алкил или низший алкоксил; и — целое число от 0 до 5 при условии, что, если Ar — фенил, замещенный фенил пли нафтил, и = 1, 1;

R — водород или низший алкил;

ТНР— 2-тетрагидропиранил;

1Ч вЂ” простая связь или иис-двойная связь;

Z — простая связ или транс-двойная связь, если и=1 — 5, и Z — простая связь, если n=0; отл и ч а ю щи и с я тем, что соединение формулы где Ar, R, и и Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы (СвН„-) 3P=CH — СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СОО

III с получением соединения формулы I, где Ar, R, n u Z имеют указанные значения;

% — цис-двойная связь; ОН м — д . и, в случае необходимости, восстанавливают указанное соединение с получением соединения формулы I, где Ar R М, и и Z

25 имеют указанные значения, W — простая связь, с последующим выделением целевого продукта.

2, Способ по п. 1. отличающийся тем, что восстановление соединения форму30 лы 1 проводят с помощью водорода на палладированом угле в качестве катализатора при температуре от — 15.до — 20 С.