Способ получения производных тиазола или их солей

Способ получения производных тиазола или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ьоюз СовеФскйх

Социалистических

Республик (и) 6455 73

К .ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.05.77 (21) 2485453/23-04 (23) Приоритет — (32) 19.07.76 (31) 706342 (33) США (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень Ме 4 (51) М. Кл.-"

С 07D 277/56//

А 61К 31/425

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.7894..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 30,01.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Брайан Льюис (Великобритания) Стефан Х. Ангер и Карл Дж. Антч (США) Иностранная фирма

«Синтекс (Ю.С.A.) ИНК» (США) () 71 ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где и равно 2, 3 или 4;

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазола или их солей, обладающих биологически активными сво йств а ми.

Известен способ получения физиологически активных производных 1-амино-3-(тиа:зол-2-илокси) -пропан-2-ола, заключающий,ся в том, что соответствующее производное ,1,2-эпокси - 3-(тиазол-2-илокси) - пропана

;подвергают взаимодействию с амином (1), Взаимодействие предпочтительно ведут в среде абсолютного этанола при комнатной температуре, Целью изобретения является получение новых химических соединений, обладающих улучшенным спектром биологического действия.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения производных тиазола формулы (Сн1)о нн-С о-сн -СНСН-CH MIB, S

R — карбоцикл, выбранный из группы, состоящей из бицикло (3,1,0) гексила, бицикло (2,2,1) гептила, адамантила и 4-метилбицикло (2,2,2) окт-1-ила, причем присо5 единение к — (СН ) -группе может иметь место при любом кольцевом атоме бицикло (3,1,0) гексила, бицикло (2,2,1) гептила и адамантила;

R — низший алкил, 10 или их солей, заключающимся в том, что соединение формулы о 1 — и кГ))

15 ) (сиз)п ни — С о- СН2- СН- Сиз где R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с моноалкилами20 ном формулы

Rsm,, Ш где R имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт в свободном виде или

25 в виде соли.

Взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе и при температуре, лежащей в интервале от — 10 до 100 С, предпочтительно 10 — 25 С, в течение 1—

48 ч, предпочтительно 5 — 18 ч. Обычно, мольное соотношение алкиламина и соединения формулы II лежит в интервале

1 — 30: 1, предпочтительно 1 — 10: 1.

В реакции используют следующие алкиламины: метиламин, этиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, н-пентиламин, 4-метилпентиламин и др. В качестве инертных органических растворителей используют, например, метанол, этанол, моноглим, ацетон и подобные, а также их смеси. Полученные в результате продукты формулы I могут затем быть разделены и выделены, например, выпариванием, кристаллизацией, хроматографией, тонкослойной хроматографией.

Соединения формулы 1 имеют асимметрический атом углерода и поэтому существуют в виде оптических изомеров. Эндо- и экзоформы заместителя R являются изомерными и в том случае, когда заместитель R является также дисимметричным (например, экзо- или эндобицикло (3,1,1)гекс-2ил); эти соединения представляют собой дополнительные оптические изомеры. В соответствии с этим соединения могут быть получены в виде как индивидуальных энантомеров, так и диастереометров, а также их смесей, Пример 1. Получение 1 - трет-бутиламино - 3-(5-(2- (бицикло- (2,2,1) гепт -7-ил)этиламинокарбонил) - тиазол-2 - илокси)про пан-2-ол а.

Смесь, состоящую из 12 r (0,037 моль)

1,2-эпокси — 3 - (5-(2 - (бицикло(2,2,1)гепт7-ил) - этиламинокарбонил) - тиазол-2-илокси}-пропана, 12 г (0,164 моль) трет-бутиламина и 20 мл этанола выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч.

Затем эту смесь выпаривают в вакууме для удаления этанола и полученный в результате остаток растворяют в 50 мл этилацетата; охлаждают до — 20 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют, полученный в результате фильтрат промывают при охлаждении (около

0 С) этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из этилацетата с образованием 1-трет-бутиламино-3- (5 - (2- (бицикло (2,2,1) гент - 7 - ил)этиламинокарбонил)тиазол-2-илокси) -пропан-2-ола.

Аналогично этой методике, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие вещества:

1 - трет-бутиламино - 3-(5-(2-(эндобицикло (3,1,0) гекс - 6-ил)-этиламинокарбонил)тиазол-2-илокси)-пропан-2-ол; т. пл. 111—

113 С;

1 - трет-бутиламино-3-(5-(2 - (4-метилбицикло (2,2,2) окт - 1 - ил)этиламинокарбонил)-тиазол - 2-илокси)-пропан-2-ол; т. пл.

141 †1 С;

Зо

4

1 - трет-бутиламино-3-(5-(2 - (адамант-2ил) этиламинокарбонил) — тиазол-2-илокси)пропан-2-ол; т. пл. 76 — 78 С.

Пример 2. Получение 1 -изопропиламино-3 - (5-(2-(адамант - 2-ил)этиламинокарбонил) -тиазол - 2-илокси)-пропан-2-ола.

Смесь, состоящую из 12 г (0,0314 моль)

1,2-эпокси-3 — (5- (2- (адамант-2-ил) этиламинокарбонил) - тиазол-2-илокси) - пропана, 12 г (0,203 моль) изопропиламина и 20 мл этанола выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь выпаривают в вакууме с целью удаления растворителя и полученный в результате остаток растворяют в 50 мл этилацетата, охлаждают до — 20 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем смесь отфильтровывают, полученный в результате фильтрат промывают холодным (около 0 С) этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из этилацетата с образованием 1-изопропиламино-3 - (5-(2-(адамант-2-ил)этиламинокарбонил) - тиазол-2-илокси)-пропан2-ола.

Аналогично этой же методике, но используя соответствующие исходные соединения, получают следующие вещества:

1 - изопропиламино-3 - (5-(2-(экзобицикло (3,1,0) гекс-6 -ил) - этиламинокарбонил)тиазол-2-илокси) -пропан-2-ол; т. пл. 128—

130 С;

1 - изопропиламино - 3-{5-(2-(эндобицикло(3,1,0)гекс-6 - ил) - этиламинокарбонил)тиазол-2-илокси) — пропан-2-ол; т. пл. 84—

85 С.

Пример 3. Получение гидрохлоридов соединений формулы I.

1 r 1 - трет-бутиламино-3-(5- (2- (бицикло (2,2,1)гепт — 7-ил)-этиламинокарбонил) -тиазол-2-илокси)-пропан-2-ола растворяют в

10 мл этилового эфира при 20 С. Над поверхностью раствора пропускают поток газообразного безводного хлористого водорода до тех пор, пока верхний слой жидкости не станет бесцветным. Полученный в результате осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из смеси метанол — диэтиловый эфир с образованием кристаллического 1 - трет-бутиламино-3- (5- (2- (бицикло(2,2,1)гепт-7- ил) - этиламинокарбонил)тиазол-2-илокси) — пропан-2-ол-гидрохлорида; т. пл. 161 — 166 С.

Аналогично получают 1-изопропиламино3- (5- (2 - (адамант-2-ил) - этиламинокарбонил) - тиазол-2-илокси)-пропан-2-ол -гидрохлорид; т. пл. 159 — 161 С.

Пр имер 4. Получение малеатов соединений формулы I.

1 г 1 - трет-бутиламино-3-(5-(2-(адамант1-ил) этиламинокарбонил) - тиазол-2- илокси) - пропан-2-ола растворяют в растворе

5 мл этилового эфира и 5 мл этанола при

20 С. К этому раствору добавляют 10 мл насыщенного раствора малеиновой кислоты

645573

R NÍ, Составитель 3. Латыпова

Техред Н. Строганова Корректор Р. Беркович

Редактор Т. Никольская

Заказ 2645/1 Изд. № 143 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 в этиловом эфире, Смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный в результате осадок регенерируют фильтрацией, трижды промывают этиловым эфиром и затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира и этанола (1: 1) с образованием кристаллического 1 - трет-бутиламино-3-(5-(2- (адамант-1-ил) этиламинокарбонил) - тиазол - 2илокси) - пропан-2-ол малеата, т. пл. 180—

181 С.

Аналогично получают 1-изопропиламино3 - (5- (2- (эндобицикло (3,1,0) гекс-6-ил) этиламинокарбонил) - тиазол-2-илокси) -пропан2-ол малеат; т. пл. 136 — 138 С;

1 - трет-бутиламино - 3- (5- (2- (эндобицикло(3,1,0)гекс - 6-ил) - этиламинокарбонил)тиазол-2- илокси)-пропан-2-ол малеат; т.пл.

136 †1 С;

1 - этиламино-3-(5-(2-(эндобицикло(3,1,0) гекс - 6-ил)этиламинокарбонил) - тиазол-2илокси) - пропан-2-ол малеат; т. пл. 126—

128 С.

Пример 5. 1 - Изопропиламино-3-(5-(2(эндобицикло(3,1,0)гекс - 6-ил)-этиламинокарбонил) — тиазол-2-илокси) - пропан-2-ол (т. пл. 84 — 85 С) получают, используя гидрохлорид этого соединения в растворе, в качестве промежуточного соединения для получения свободного основания.

Формула изобретения

Способ получения производных тиазола формулы

II

 — (сн г) и нн — с - .. о — сн снщ сн щей

5 где п равно 2, 3 или 4;

R — карбоцикл, выбранный из группы, состоящей из бицикло(3,1,0)гексила, бицикло(2,2,1)гептила, адамантила и 4-метилби10 цикло- (2,2,2) окт-1-ила, причем присоединение к — (СН2) -группе может иметь место при любом атоме кольца бицикло(3,1,0)гексила, бицикло(2,1,1)гептила и адамантила;

B, — низший алкил, 15 или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы о и! AI

20 н1(сн ) -нн-с 1-о-сн -сн-сн л г о где R и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с моноалкиламином формулы

25 где R2 имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Ко 3897441, кл, 260/302 Р, 1975.