Способ получения -эфиров 3-тиоэтилиден-7-оксо-4-окса-1- азабицикло (3,2,0) гептан -2-карбоновой кислоты, или ее сложных эфиров, или ее солей

Способ получения -эфиров 3-тиоэтилиден-7-оксо-4-окса-1- азабицикло (3,2,0) гептан -2-карбоновой кислоты, или ее сложных эфиров, или ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

- оская б олноте;;а, ц@

Oll HCA HHE

ИЗОБРЕТЕН Ия

Сеюз Соватсккк

Сецкалксткческкя

Реслублнк

К ПАТЕНТУ (6!) Дополиительпый к патенту(22) Заявлено 280177 (21) 2447048/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 498/04

//A 61 К 31/42 (32) 31.01.76

08.05.76 (23) Приоритет() (33) Великобритания.

31 3892/76

19002/76

Опубликовано 3001.79. Бюллетень ¹ 4

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК547, 787. ,1.07(088.8) Дата опубликования описания 3001,79

Иностранец

Роджер джон Пансфорд (Великобритания) P2) Автор изобретения

Иностранная Фирма Бичам Груп Лимитед (Великобритания1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 -ЭФИРОВ

3-ТИОЭТИЛИ,ЦЕН-7-ОКСО-4-.ОКСА- 1--,АЗАБИЦИКЛО (3,2,O) ГЕПтЛЦ-2-КЛРВОНОВОЕ КИСЛОтц, ИЛИ ЕЕ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ,ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

1 . 2 пол чен я

Изобретение относится к способу Известен способ )т, > получения

3-тиоэтилиден-7-оксоу ния новых соединений 5 -эфиров -дипронзводййх 3-(фн - P -аминоэтилиден)д н- -оксо-4-окса-1-аэаби-, -7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3 2 О)циклоГЗ 2 0" гепт и-2Г,, ", ан- -карбоновой кнС- - гептан-2-карбоновой кислоты ил

Ф I .(лоты формулы1.. Н

ы, или ее щ 1, 5 сложных эфиров, или ее солей, заключающийся в том, что сложный эфир

1т

З-винил-.7-оКсо-4-.окса-1-азабицйкло

0 (3,2,0) гентан-2-карбоновой кислоты где х — атом серы или группй фор- подвергают взаимодействию с соответ. 6 О или 8 О ; 10 ствующим амвоном в сРеде айротонного.

R — HHSQIHA 8JIKHJl, OKCH-(HH3lrlHA р ств Р "" "ри мт р туР . алкил), фенил, бензил, низший алк- До +50 С, с ыдеЛением целевого йрО() 2 ° дукт виде своб дней йслотыр И ситиадиазолил-5 или 1-метилтетразолил-5, (5 Этн соединения также обладают или ее сложных эфиров, или ее со- Физиологически активными свойствами. лей, обладающих физиологически активными свойствами.

Целью предлагаемого изобретения

Известна 3-(/Ь -оксиэтилиден)-7является расширение арсенала средств

-оксо-4-окса-1-азабицикло РЗ 2 01 20 воздействия на живой организм. (У У гептан-2-Kàðáîíîâàÿ кислота (клавуЭта цель достигается основанным лановая кислота) формулы Н на реакции получения тиоэфиров взаи(жаоН модействием спиртов с меркаптанами способом, заклйчающимся в том, что

Ю 25 сложный эФир 3-(P -оксиэтилиден)—

0 COOS.

-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3-2,0. или ее слож ы ф ры ли ее сложные эфиры или ее соли гептан-2-карбоновой кислоты тт.двере соли, гают взаимодействию с меркаптаном обладающие физиологически активными свойствами 1) 645583

15 где R имеет значения, приведенные выше, при температуре от -80 до +30 С в среде инертного негидроксильного растворителя в присутствии кислотного катализатора, и выделяют целевой продукт в виде сульфида, сульф- 5 оксида или сульфона, в виде свободной кислоты, или ее сложного эфира, или ее соли.

Процесс предпочтительно проводят при температуре от -50 до 0 С. 10

В качестве растворителя можно использовать такие, как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и подобные.

Подходящим кислотным катализатором является кислота Льюиса, например трехфтористый бор или его эквивалент, например эфират трехфтористого боРа, например формулы В V> ° 0(с Н )Z

Соединения формулы Т, в которой рО

Х вЂ” группа G О или Ь О, можно получать из соответствующего соединения, у которого X — атом серы, путем окисления в мягких условиях.

Процесс можно проводить при температуре окружающей среды или при пониженной температуре, например от

-20 до +20 С, предпочтительно от -12 до +5 С, например при температуре около 0 С.

Окисление лучше всего проводить с применением органической надкислоты в качестве окислителя. Подходящие кислоты включают м-хлорнадбензойную кислоту исоответствующие реагенты,Применение 1 экв. окислителя приводит 35 к получению соединения формулы где Х вЂ” группа формулы 50, в то время как применение 2 экв. приводит к получению соединения формулы где Х вЂ” группа формулы GО . 40

Обычно окисление проводят в среде инертного растворителя, такого как дихлорметан или подобного.

Свободную кислоту формулы T или ее соль можно с трудом получать из гидрогенизируемых эфиров, например, бензилового и метоксибензилового эфиров, гидрированием с применением водорода., подаваемого под средним или низким давлением, в присутствии в качестве катализатора переходного металла, например 104-ного палладия на угле, причем весовое соотношение катализатора к тиоэфиру составляет примерно 1:3. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран и этанол. Если вводят основание, то первоначально полученную кислоту превращают в соль.

Соль соединения Т, где X — атом серы, можно получать из эфира в усло- 60 виях мягкого гидролиза в щелочной среде, например при гидролизе в водном растворе при значении РН 7-9, создаваемом медленным добавлением основания. Подходящие основания вклю- 65 чают гидроокись лития, гидроокись натрия или их химические эквиваленты.

Подходящий эфир для гидролиза включает метиловый, метоксиметиловый или бензиловый эфир, из них наиболее предпочтительным является метоксиметиловый эфир.

Кислоту формулы I можно получать осторожным подкислением соответствующей соли, например натриевой.

Соль можно также получать солевым обменом, например раствор литиевой соли в воде можно пропускать через слой ионообменной смолы в натриевой форме (например, через слой амберлита

120, т.е; натриевой соли сополимера сульфонированного полистирола с дивинилбензолом) в 10-кратном избытке до завершения элюирования, полученную натриевую соль можно получать лиофильной сушкой или подобными способами.

Пример 1. Бензиловый эфир

3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3, 2, 03 гептан-2-карбоновой кислоты.

Бензилклавуланат (500 мг) растворяют в дихлорметане (50 мг) и охлаждают до -30 С. Цобавляют этерат треххлористого бора (7 капель) при -30 С о т после чего по каплям при -30 С добавляют бензилмеркаптан (220 мг) в дихлорметане (5 мл). Раствор перемешивают при температуре от -30 до 0 С в течение 1,5 ч, промывают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (3 х 25 мл) и экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворите-, ля и хроматографирования получают соединение (150 мг, 25%) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (СНСР, ): 1800, 1745, 1690 см 2.

Спектр ЯМР (С1)СГ ): 3,00 (1Н, d

:(= 17 гц, 6,Ъ -СН); 3,52 (lH, d3

) =17 гц, 3 = 2,5 гц, бсср, -СН);

3,20 (2Н, Д,",) = R гц, СН 5 Qz);

3,77 (2Н р 9, 5 CH Ph) 4,7 / (1Н

8гц, — СН вЂ” СН ); 5,18 (1Н, шир. 3-СН); 5, 30 (2Н, 5, СО СН РИ );

5,72 (1Н, Д, J = 2,5 гц, б-СН)у

7,40 и 7,50 (10Н, два синглета, QHzPQ H COz СН PQ) .

Молекулярнйй вес (масс-спектрометрия) 395.

Пример 2. Бензиловый эфир

3-(2-бензилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0 гептан2-карбоновой кислоты.

Бензиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты (39,5 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают м-хлорбензойной кислотой (19 мг) при О С.

Раствор перемешивают при О С в течение 30 мин и промывают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (3 5 мл) .

645583

Растворитель упаривают и осуществляют хроматографирование через гель с получением продукта в виде смеси Ч вЂ” и б -сульфоксчдов (30 мг, 73%) .

ИК-спектр (CHCEg):1800„1850, 1700 см 1.

Спектр ЯМР (СОСОК): 3,.10 (1Н,Д

5 =17 гц, 6 (5 — СН); 350 (2Н, шир. дупл. 0 =8 гц, СН-СН, ); 3,62 (1Н, dd„ J = 17 гц, 3 = 2,5 гц, бсср -СН);

Ф

3,87 и 3Ä97 (2Н, два синглета,5СН Ря, М вЂ” и 6 — сульфоксиды), 4,86 (1Н, шир. триплет J = 8 гц, =СИ вЂ С -); 5,26 (lH, шир. 3-ОН); 5,33 (2Н, синглет

СО ЯК РИ); 5,83 (1Н, дуплет 3 = 2,5 гц

5 †); 7,483 (10Н, синглет, СО СН РЬ

О и ДСН Ы ). (ф = +7,2 (c=O 94, МеОН) .

Пример 3,. Метиловый эфир

3- 12-(l-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтио)-этилиден1-7-оксо-4-окса-1азабицикло)3,2,0 )гептан-2-карбоновой кислоты.

К метилклавуланату (213 мг) в дихлорметане (10 мл) при -20 С добавляют зтерат трехфтористого бора (5 капель), а затем l-метил-1,2,.3,4 етразол-5-тиол(120 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и в этот период времени температуру постепенно доводят до -100С. Раствор промывают водным раствором бикарбона та натрия (ЗЪ, 3 > 10 мл). Органическую фазу высушивают, растворитель удаляют упариванием. Хроматографирование неочищенного материала приводит к получению указанного в заголовке продукта (выход — около 40%) .

ИК-спектр (СНСЕ ): 1800, 1850, 1690 см ;

Спектр ЯМР (СЗСP ): 3,04 (1Н) дуп лет, J = 17 гц, б fb — СН); 3,50 (1H, дуплеты, J =17 гц, Q =2,4 гц, б ;

СН); 3,73 (ÇH, синглет, СО СНз);

3,88 (ÇH, синглет, М -CHg); 3,97 (2Н, дуплет, Д = 8 гц, =CH-ÑH ); 4,92 (1Н, шир . триплет, =СН-СН2 ); 5, О 0 (1Н, шир.синглет, 3-СН); 5,72 8 (1H, дуплет, J = 2,5 гц, 5 — СН) .

t.ojj> — + 13 (c = 1,34, NeOH) .

Пример 4. Метиловый эфир

3-(2-бензилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло 13, 2, 0) гептан-2-карбоновой кислоты.

Метилклавуланат (1 г) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до -30 С. Добавляют по каплям этерат трехфтористого бора (15 капель), а затем бензилмеркаптан (620 мг) в дихлорметане (10 мл) .

Садясь перемешивают при температуре от -30 до -10 C в течение 2 ч и проиавают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (3.» 50 мл), высушивают над сульфатом магния, растворйтель упаривают до получения желтого масла.

Хроматографирование приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (219 мг, 20%) .

NK-спектр (CHC0>): 1800, 1750, 1690 см .

Спектр ЯМР (СЗСРз): 2,93 (1Н,дуплет, Э = 17 гц, 6 р -СН); 3,15 (2Н, дуплет, 0 = 8 гц, =СЙСН ); 3,45 (1Н, дуплеты, J = 17 гц, 3 — 2,5 гц, б<6 -СН); 3,67 (2Н, синглет, 5 СН Р?) );

10 3,74 (ЗН, синглет, СО СНэ)," 4,67 (1Н, шир.триплет,3 = 8 гц, =CH†- СН); 5,05 (1Н, шир.дуплет, 3-СН); 5,.67 (1Н, Дуплет, Э = 2, 5 гц, 5-CH); 7, 29 S (5H, синглет, 5 CHz Ph) . 15 ь -р — - +26 (c"-l, 69, МеОН) .

Пример 5. Метиловый эфир

3-(2-бензилсульфинилэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло 13, 2, 0) гептан-2-карбоновой кислоты H метиловый эфир

3- (2-бензилсульфонилэтилиден) -7-оксо-4-окса-l-азабицикло13, 2, OJ гептан-2—

-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты (95 мг) растворяют в сухом дихлорметане (5 мл) и обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (78 мг) при 0 С.

Раствор перемешивают при О С в течение 30 мин и промывают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия (3 5 мл) .

Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, и растворитель упаривают с получением после хроматографирования в виде первого продукта

35 элюирования метиловый эфир 3-(2-бензилсульфонилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (28 мг, 27%) .

40 ИК-спектр (СНСО ): 1805, 1755, 1695 см 1

Спектр ЯМР (CDCP ): 3,02 (1Н, дуплет,,"(= 17 гц, б fb — СН); 3,50 (lH дуплеты, Д = 17 гц, 3 — 2,5 гц, 6 0 -CH); 3,65 (2Н, дуплет, Э = 8 гц„

=СН вЂ” СЙ ); 3, 75 (ЗН, синглет, СО СН );

4,13 (2Н, синглет, СН РЬ), 4,74 (1Й, шир.триплет, J = 8 гц, =CH H );

5,14 (lH, шир.синглет, 3-CH); 5,75

6 (1Н, дуплет, J — 2,5 гц, 5-СН);

7,37 В (5Н, синглет, CHz );

+8,2 (c=1.,15, МеОН) .

Второй продукт, элюированный из колонки, собирают в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (CHCE ): 1800, 1755, 1690 см 1 .

Спектр ЯМР (CDCO>) - 3,00 (1Н, дуплет, J = 17 re, 6 fb -CH) - 3 41 (2Н, дуплет, 3 = 8 гц, = CH-CH )у

60 3,49 (1Н, дуплеты, J = 17 гц, 35 ==

=2,5 гц, б и — СН); 3,75 (ÇH, синглет, СО СН ); 3,90 (2Н, синглет, CHzPh ); 4,78 (1Н„шир.триплет„

8 гц, =<. Н-СН ); 5,18 (lН, шир. син глет „3-ÑH); 5, 7 3 (1Н, дуп.645583

МИЙО лет, J = 2,5 гц, 5-СН) 1 7,32 о (5Н, синглет, СН PII ); 04(= О (c=0,78, МеОН) .

II р и "м е р б. 3-(2-Бейзилтйоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 13, 2, OJ гептан-2-карбоксилат натрия. 5

Метиловый эфир 3 -(2-бензилтиоэтилHzeH) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты (95,7 мг) подвергают гидролизу с примейением 1й.раствора КаОН при значении РН 9,5 (РН постоянный) до завершения гидролиза. Хроматографи.Рование (система H -бутанол — этанол — вода 4:1:1) приводит к получению натриевой соли в виде аморф- )5 ного твердого вещества после растирания с эфиром (32 мг, 31%).

ИК-спектр (КВР): 1785, 1685 см

Спектр ЯМР (О О): 3,05 (lH, дуплет, J 17 гц, 6 fb -СЙ); 3,15 (2Н, дуплет, Э = 8 гц, -СН-CH>); 3,60 (1Н, дуплеты, J = 17 гц, ) = 2,5 гц, б ос -СН); 3,80 (2Н, синглет, CH Ph);

4,78 (протон = СН-СН, которому частично мешает пик от D O) 1 4,93 (1Н, шир.синглет, 3- CH); 5,70 (1Н, дуп-. лет, "J = 2,5 гц, 5 — СН); 7,38 S (5Н, синглет, СН Ph) .

Я - +19,8 (c=0,47, MeOH) .

Пример 7. Метиловый эфир

3- (2-фенилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окса- 0

-1-азабицикло (3,2,0)-2-карбоновой кислоты.

Метилклавуланат (1 г) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до -30 С. Добавляют этерат трех- 3 фтористого бора (15 капель, 0,18 мл) при -30 С, а затем раствор тиофенола (550 мг) в дихлорметане (10 мл) .

Смесь перемешивают при температуре от -30 до -10 С в течение 2 ч и 40 промывают 3%-ным Раствором бикарбоната натрия (3 и 50 мл) . Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, растворитель упаривают до получения масла, после хроматогра- 45 фирования которого получают соединение в виде бесцветного масла (298 мл, 20%) .

ИК-спектр (СНСВ ) 1800, 1755, 1695 см i.

Спектр ЯМР (СЭССЮ ); 2,76 (1Н, 17 гц, б p -CH); 3,38 (дуплеты, :) = 17 гц, J = 2,5 гц. 6 сС -СН)1

3,56 (2Н, дуплет, J 8 гц, — СН-Н);

3,64 (ÇH, синглет, СО СНз); 4,70 (1Нрщир. триплет, J = 8 гц, СН-СН );

4, 97 (1Н, шир. синглет, 3-СН); 5, 60 (1Н, дуплет, "J = 2,5 гц, 5-CH);

7,32 8 (5Н, шир.синглет, S P) .

ИйО +20 (c=l, 16 MeOH) .

Пример 8. Бензиловый эфир 60

3-(5-метокситиадиазолил-2-тиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-l-азабицикло(3,2,01гептан-2-карбоновой кислоты.

Бензилклавуланат (2,89 г) раст воряют в сухом дихлорметане (100 мл) 65

1 и обрабатывают этератом трехфтористого бора (50 капель, 0,6 мл) при

-30 С. По каплям в течение 30 мин добавляют раствор 5-метокситиадиазолил-2-тиола (1,48 г) в дихлорметане (l0 мл) при -30@С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -30 до -lO C в течение 2 ч и обрабатывают таким образом, как это показано в предшествующем примере. Приведенный в заголовке продукт собирают в виде бесцветного масла (625 мг, 15%) .

ИК-спектр (CHC8 ): 1800, 1750, 1695 см .

Спектр ЯМР (CDCPg): 2,92 (1Н, дуплет, J = 17 гц, ;6 †ÑÄ:); 3,40 (1Н, дуплеты, J = 17 гц, У 2,5 гц, бЖ—

-CH); 3;76 (2Н,, дуплет, J = 8 гц, =СН-СЩ; 4, 03 (ÇH, сии глет, ОСНОВ);

5,02 (2Н, шир.синглет, =СЙ-СЙ и

3-CH) у 5,17 (2Н, синглет, СО Н РЬ);

5,69 (lH, дуплет, Д = 2,5 гц, 5-CH);.

7, 35 8 (5H, синглет, СО CHjPh) .

PQ> — +50 (с-.0+92, МеОН) .

Пример 9. Метиловый эфир

3-(2-этоксикарбонилметилтиоэтилидей)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0$- гептан-2-карбоновой кислоты.

Это соединение получают из метилклавуланата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 7, но при замене тиофенола на эквивалентное количество l-меркаптоацетата.

Пример 10. 3-(2-этоксикарбонилметилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-l-азабицикло(3,2,0) гептан -2-карбоксилат натрия. указанное в заголовке соединение получают из соответствующего метилового эфира гидролизом с применением.l и, раствора едкого натра при РН

9-9,5 (pH постоянный) до израсходования 1 экв. части основания. После хроМатографирования получают натриевую соль в виде аморфного твердого вещества после растирания с эфиром.

Пример 11. Бензиловый эфир

3-(2-этилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,01 гептан-2-карбоновой кислоты.

Бензилклавуланат (3,18 г) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до -30©С. Добавляют раствор этилмеркаптана (1,0 мл) в дихлорме-. тане (5 мл), а затем этерат трехфтористого бора (20 капель) . Раствор перемешивают при температуре от -20 до -10 С в течение 2,5 ч, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия .(трижды), экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя и.хроматографирования получают соединение (804 мг) в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (СНСЙЭ): 1800, 1750, 1695 см 1.

Спектр ЯМР (Й)СО ): 1,22 (ЗН, триплет, 3 * б гц, -СН-СЙ ) у 2,40 (2Н, квадриплет, Э = 6 гц, — СНу.СН„);

64558

2,95 (IН, дуплет, J = 17 гц, б/ -СЯ);

3,42 (IH, дуплет,) = 17 гц, Э =2,5гц, бк †. СН); 3,17 (2Н, дуплет, 3 = 8 гц, CH 5C

Молекулярный вес (масс-спектрометрия) С)7 H q И 04 б: 333,103710 (най- ц) дено), 333,103469 (вычислено) .

Пример 12. Бензиловый эфир

3-(2-этилсульфинилэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты. 15

Бензиловый эфир 3-(2-этилтиоэтил( иден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло

3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты (704 мг) растворяют в дихлорметане (40 мл) и обрабатываются -хлорбензойной кислотой (370 Mr) . Раствор перемешивают при ОоС в течение 1 ч, промывают разбавленным раствором бикарбоната (дважды). Экстракт высушивают над сульфатом магния и упаривают.

Хроматографирование над силикагелем приводит к получению указанного в заголовке продукта в виде смеси

К= и 9 -сульфоксидов (295 мг).

ИК-спектр (СНСВЭ): 1805, 1750, 1695 см i. 30

Спектр ЯМР (СЭСЕ ): 1, 18 (ЗН, триплет, (= б гц, -СН-СЙ ); 2,46 (2Н, квадриплет, Э = б гц, — СН-СН );

2,90 (1Н, дуплет,,1 = 17 гц, бф—

-СН) 1 3,40 (IН, дуплет, 3 = 17 гц, 2,5 гц, бс — СН) у 3,34 (2Н, дуплет, "J = 7 гц, СН S) =0 (С Н ),"

4,53 (IН, триплет, 0 = 7 гц, «СН-С1У;

5, 03 (ÇH, шир. синглет, 3-СН и

СО СН РИ); 5,72 (IH, дуплет,,1=2,5 гц,Щ

5-СЙ); 7, 30 (5Н, синглет, COgCH P) .

Молекулярный вес (масс-спектрометрия) 349;

Пример 13. Аллиловый эфир

3-(.2-(f5 -оксиэтилтио)-этилиден)-7. — 45

-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты.

Аллилклавуланат (500 мг) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают 2-меркаптоэтанолом (О 25 мг)

I 50 и диэтилэтератом трехфтористого бора (25 капель) . Раствор перемешивают при температуре от -20 до -10 С в течение 1,5 ч. Реакцию прекращают добавлением разбавленного раствора едкого натра, и органический экстракт проьывают водой и высушивают над сульфатом магния. Упаривание раство- . рителя и хроматографирование на колонке приводит к выделению указанного .в заголовке соединения (22 мг) 60 в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (CHCB ). -3450-3550, 1805, 1750, 1695 см i

Спектр ЯМР (С1)СОз): 2,62 (2Н, триплет, J = б гц, 5 — СН-СН ). 65 — 2 2

3,00 (IН, дуплет, ) =17 гц, 6 ф — CH);

3,17 (2H, дуплет, . = 8 гц, = СН вЂ” CHz5)

3,44 (1Н, дуплеты, 1 =17 гц, J =2,5гц, б -СН); 3,64 (2Н, триплет,3 = 6 гц, СН СН ОН); 4,62 (2Й, дуплет,5 = б гц, СО СН )р 4,68 (IH, триплет, ) = 8 гц, СН-СНр ; 5,02 (IЙ, шир.синглет, 3-СН)у 5,30 (2Н, мультиплет, -CHg);

5,63 (IН, дуплет, 3 = 2,5 гц, 5- CH);

5,7-6,1 (IH, мультиплет, СН-CH-СЙ) .

Пример 14. Бензиловый эфир

3- (2-(этоксикарбонилметилтио) -этилиден3-7-оксо-4-окса-l-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты.

Бензилклавуланат (1,9 г) и этил-2-меркаптоацетат (1,5 г) растворяют в дихлорметане и перемешивают при о

-20 С. Добавляют диэтилэтерат трехфтористого бора (0,2 мп), раствор перемешивают при температуре от -20 до -10оС в течение 2,0 ч. Реакцию прекращают добавлением ЗЪ вЂ но раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт промывают раствором бикарбоната, раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Продукт (95 мг) выделяют в виде бесцветного масла после хроматографирования над силикагелем (элюирование производят смесью этилацетата с циклогексаном) .

ИК-спектр (СНС8э): 1800,1735-1750, 1695 см

Спектр ЯМР (CDCOq): 1,28 (ÇH, триплет, 0 = 7 гц, СН СН ); 3,12,(2Н, синглет, 6 СН СО ЕЕ ); 3, 10 (1Н,дуплет, l7 гц, 6 p — СН); 3, 36 (2Н, дуплет, J = =CH — СН ); 3,55 (1Н, дуплет, J = 17 гц,Л =2 гц, 60 = СН);

4,23 (2Н, квадриплет, J = 7 гц, СЙ СНз)у 4,83 (IH, триплет, Э = 8 гц, =СН-CR ) у 5, 18 (IН, синглет, 3-CH)

5,28 (2Н, синглет, СО СН РИ ); 5,76 (1H, дуплет,,f = 2 гц, 5-CH); 7,42 (5Н, синглет, СО СН РЙ) .

Пример 15. Метоксиметиловый

-эфир 3-(2-этилтиоэтилиден)-7-,оксо-4-окса-l-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой Кислоты.

Метоксиметилклавуланат (1 0 г) растворяют в дихлорметане (25 мл) и охлаждают до -30 C. Добавляют этилмеркаптан (0,5 мл), а затем этерат трехфтористого бора (0,2 мл) . Раствор перемешивают при температуре от -20 до -10 С в течение 2,0 часов, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (дважды) и рассолом (дважды), экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания. растворителя и хроматографирования получают указанное в заголовке соединение (101 мг) в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР (CDCBg): 1,37 (ÇH, триплет, J = 7 гц,б -СН - Н ) l

2,60 (2Й, .квадриплет, J = 7 гц, 8 - Н -СП ) у 3,13 (IН, дуплет, 5 = I7 гц, б P — СН ) у 3,41 (2Н, 11

645583 дуплет, Э = 8 гц, СН-СН 6); 3,65 з (1Н, дуплеты, J 17 гц, = 2,5 гц, н

6Ы - СН); 3,64 (ÇH, синглет, †ОСНОВ); Ор

4,94 (1Н, триплет, 4 = 8 гц, =CH-CEg; со

5,27 (1Н, широкий синглет, 3-СЙ); Фа

5,85 (1Н, дуплет, 3 =2,5 гц, 5-CR); пу

5,48 (2Н, квадриплет, J = 4 гц, СО CH ОСН ) .

МетОксиме тилклав улан ат можно получать при взаимодействии клавуланата натрия с хлорметилметиловым эфиром О в среде диметилформамида.

Пример 16. Метиловый эфир

3-(2-этилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3, 2, О) гептан-2-карбоновой кислоты. 35

Метилклавуланат (3, О г) растворяют в дихлорметане, добавляют этилмеркаптан, затем добавляют этерат трехфтористого бора (1,0 мл) . Раствор перемешивают при комнатной температуре, органический экстракт промывают рассолом. Пс..-.ле упаривания и хроматографированыя получают соединение (78 мг) в -виде прозрачного мас „„,(СНСЕ,): 1800, 1750, 1690 OM. 26

Спектр ЯМР,(СПСОЗ ): 1,27 (ÇH, триплет, J = 7 гц, 8 -СН -СН ); 2,74 (2Н, квадриплет, 3 = 7 гц,5 -CH Fg;

3, 07 (1Н, дуплет, 0 = 17 гц, б Р -C

3, 30 (2Н, дуплет, J = 7 гц, =СН вЂ” QH ); 0

3,70 (1H, дуплеты,J = 17 гц,J =2,5 гц, 6(6 — СН); 3,86 (ÇH, синглет, СО СНз);

4,84 (1H; триплет,д = 7 гц, -CH-СН);

5,17 (1Н, синглет, 3-СН); S,77 (1Н, дуплет, J = 2,5 гц, 5-CH); 35

Пример 17. 3- (2-Зтилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окса- 1-азабицикло (3, 2, О)гептан-2-карбоксилат натрия.

Метиловый эфир (70 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и воде 4( (30 мл) . Гидролиз простого тиоэфира с применением 1 н.раствора едкого натра при постоянном значении рН (9,0) приводйт к получению натриевой сОли с xopoIIIHM ВыхОДОм (50 MI ) ° 1 45 макс (КВ ): 1785, 1690, 1600 см

Спектр ЯМР (92 О) . 1, 05 (ЗН, триплет, 3 = 7 гц, 8 СН -СНа); 2, 37 (2Н, квадриплет, J = 7 гц, б СН СН ) )

2,90 (1Н, дуплет, J = 17 гц, б/Ь -CH);

3,14 (2Н, дуплет, J = 7 гц, Í-СН ) l

3,40 (1H, дуплеты, J = 17 гц,Э = 2,5 гц, 6III -CH); 4,65 (1H, триплет, Э = 7 гц, — СН-СН2 ); 4, 79 (1H, сии глет, 3 — Н);

5, 58 (1Н, дуплет, J = 2, 5 гц, 5 — CH) .

Пример 18. Антрил-9-метиловый эфир 3-(2-этилтиоэтилиден)—

-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты.

Антрил-9-метилклавуланат (1,3 г) растворяют в дихлорметане, раствор 60 при -70 С обрабатывают этилмеркаптаном (0,2 мл) и этератом трехфторйстого бора (20 капель). Температуру реакционной смеси постепенно доводят до -30 С при перемешивании, атем реакцию прекращают добавлеием раствора бикарбоната натрия. ганический экстракт промывают раслом (дважды) и высушивают над сультом магния. Хроматографическим тем выделяют продукт в виде желго масла, 207 мг.

ity yo (CHC0 ): 1800,1750, 1695 см, Спектр ЯМР (CDC(J> ): 1, 13 (ÇH, триплет, J = 7 гц, G СН СН); 2,28 (2Н, квадриплет, 3 = 7 гц,БСН -СНз);

2, 95 (1Н, дуплет, J = 17 гц, б p -CH);

3,10 (2Н, дуплет, 3 = 7 гц, -CH-CQ;

3,40 (1Н, дуплеты,5 = 17 гц,3 =2„5гц, баб -СН); 4,54 (1Н, триплет, 7 =7 гц, =СН-СНд ); б, 16 (2Н, синглет, -СО-CH)

7, 2-8, 5 (9H, мультиплет, арил) .

Исходное соединение можно получить следующим образом.

Клавуланат натрия (0,5 г) и 9-хлорметилантрацен (1,0 r) перемешивают в среде диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают.

Хроматографическим путем выделяют продукт (0,5 г) в виде желтого кристаллического вещества; т.пл. 120 С. åààñ 1800, 1740, 1698 см .

Спектр ЯМР (СОСОК): 1,36 (1Н, ширсинглет, -O I); 2,90 (1Н, дуплет, 17 гц, 6(5 -CH); 3,35 (1Н, дуплеты, J =17 гц,,0 = 2,5 гц, 6Ы-СН);

3,98 (2Н, дуплет, J = 7 гц, =СН-СЙ);

4,62 (1Н, триплет, J = 7 гц,=СН-.С Н );

4,80 (1Н, синглет, 3-CH); 7,16-8,42 (9Н, мультиплет, арил).

Пример 19. Метоксиметиловый эфир 3-(2-метилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 13, 2, О) гептан-2-карбоновой кислоты.

Метоксиметилклавуланат (2,3 r) растворяют в дихлорметане (50 мл).

Перемешанный раствор охлаждают до

-300C и добавляют этерат:трехфтористого бора (0,5 мл). Метилмеркаптан барботируют с малой скоростью через раствор в течение 1,0 ч, при этом поддерживают температуру от -20 до -10 С. Затем раствор перемешивают при -10 С в течение 30 мин.

Затем через раствор барботируют газообразный азот, реакционную смесь обрабатывают ЗЪ-ным раствором бикарбоната натрия для прекращения реакции. Органический sKOTpBI

Раствор отфильтровывают и упаривают.

Колоночная хроматография над силикагелем (элюирование производят смесью этилацетата с петролейным эфиром

60:80) приводит к получению соединения В виде прозрачного масла. Выход составляет 185 мг.

13

14

645583 -макс (CHCO@ ) ." 1795-1810, 1755, и 1695 см.4

СпектР H¹ (СВСЕ): 1,96 (зн, синглет, G -CH> j; 2, 98 (1Н, дуплет, 17 гц, 6(б -СН); 3,17 (2Н, дуплет, 3 = 7 гц, =СН-CH

4,77 (1Н, триплет, д = 7 гц, †. СН-СН )

5,10 (1Н, шир.синглет, 3-СН); 5,32 (2Н, мультиплет, СО СН ); 5,72 (1Н, дуплет, D=-2,5 гц, 5 — C ) .

Пример 20. 3- (2-Метилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0 гептан-2-карбоксилат лития.

Метоксиметиловый сложный эфир 15 (130 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (40 мл), раствор подвергают гидролизу в присутствии

1 н.раствора гидроокиси лития при постоянном значении РН 9 в течение

30 мин. Объем раствора доводят до

5 мл упариванием при пониженном давлении, и остаток интенсивно растирают с ацетоном (15 мл) . Твердое белое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 98 мг.

3.макp (KBr ): 1760, 1690, 1610 см .

Спектр ЯМР (Э О): 1,87 (ЗН, синглет, G -СН ); 2,86 (1Н, дуплет, J = 17 гц, 6p — СН); 3,03 (2Н, дуплет, д = 7 гц, =СН-СН,); 3,38 (1Н, дуплеты, J = 17 гц,3 = 2, 5 гц, 6>x,. -СН), 4, 61 (1Н, триплет, J = 7 гц, =СН-СЙ );

4,77 (1H, синглет, 3-СН); 5,61 (1H, дуплет, J = 2,5 гц, 5-CH) .

Пример 21. 3-(2-Этилтиоэтилид 5 (° ен) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло3,2,01гептан-2-карбоксилат лития.

Метоксиметиловый сложный эфир (70 мг)растворяют в тетрагидрофуране 40 (10 мл) и воде (30 мл), раствор подвергают гидролизу в присутствии 1 н. раствора гидроокиси лития при постоянном значении РН 9 в течение 35 мин.

Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток тщательно растирают

45 с ацетоном (20 мл) . Твердый продукт отфильтровывают и промывают эфиром (32 10 мл) . Выход 30 мг. макс(КВг): 1760 1690 1610 см

Спектр ЯМР (Э О): 1,20 (ЗН, триплет, З = 7 гц, SCH -CH ); 2,50 (2Н, квадриплет,, д = 7 гц,5СН СНз);

3,05 (1Н, дуплет, 3 = 17 гц, 6 -СЙ);

3,27 (2Н, дуплет, 3 =, 7 гц, =CH-СН );

3,55 (1H, дуплеты, 3 = 17 гц, Э

2,5 гц,,бЖ-(Ц); 4,68 (1H, триплет, 7 гц,=СН-СН ); 4,92 (1Н,синглет

3-CH); 5,70 (1Н, дуплет, 3 = 2,5 гц, 5-CH) .

Пример 22. 3-(2-Метилсуль- 60 финилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат лития.

Простой тиоэфир (60 мг) растворяют в дистиллированной воде (10 мл) и 65 обрабатывают м -хлорнадбензойной кислотой (44 мг) . Смесь перемешивают при температуре льда в течение 3 ч, М -хлорбензойную кислОту отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с ацетоном (10 мл) . Твердый белый продукт собирают и промывают сухим эфиром. Выход составляет 28 мг . макс,(KВo): 1785,1690,1620 (шир) см

Пример 23. 3-(2-Этилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат лития.

Простой тиоэфир (25 мг) растворяют в дистиллированной воде (4 мл) и обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (20 мг) . Смесь перемешивают при температуре льда в течение 4 ч, М -хлорбензойную кислоту отфильтровывают. Раствор подвергают лиофильной сушке,и получают соль сульфоксида в виде белого твердого вещества (20 мг) . макс, (КВ" ): 1780, 1685 и 1630 (шир.) см .

Формула изобретения

Способ получения $ -эфиров 3-тиоэтилиден-7-оксо-4-окса-1-азабицикло— (° °

3,2,0) гептан — 2-карбоновой кислоты форгде Х вЂ” атом серы или группа формулы 8 О или 5OZ

R — низший алкил; окси-(низший алкил), фенил, бензил, низший алкоксикарбонил(низший алкил), 2-метокситиадиазолил-5- или 1-метилтетразолил-5, или ее сложных эфиров,или ее солей т отличающийся тем, что сложный эфир 3-оксиэтилиден-7-оксо-4-окса-1-азабицикло (3,2,OJгептан-2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с меркаптаном формулы

Н вЂ” 5 — R где К имеет значения, приведенные выше, при температуре от -80 до

+30 С в среде инертного негидроксильо ного растворителя в присутствии кислотного катализатора и выделяют целевой продукт в виде сульфида, сульфоксида или сульфона и в виде свооодной кислоты, или ее сложного эфира, или ее соли.

Приоритет по признакам:

31.01.76 при к — бензил или

l-метилтетразолил-5.

08.05.76 при Р— низший алкокси-, карбонил (низший алкил) или 2-метокситиадиазолил-5.

28.01.77 при R — низший алкил, окси- (низший алкил) или фенил.

4 с

Составитель Л.Латынова

Редактор Л.Герасимова Техред И. Астазима Корректор Л. Веселовская

Заказ 385/60 Тираж 512 Подписное

ЦНИИНИ Государс .твенного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, F.-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.уигород, ул. Проектная, 4

15 645583

;" I

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Выложенная заявка ФРГ 9 2517316, кл. С 07 Э 498/04, 1975.

2. Заявка 9 2412359/23-Я4,по котоpoR выдано полоаительное решение о выдаче патента СССР, кл. С 079 498/04, 1975.