Способ получения замещенных в 14-положении производных винкана

Способ получения замещенных в 14-положении производных винкана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИС

ИЗОБРЕ (i 1) 645586

Сова Советских

Сециалиотических

Реолублик

К ПАТЕ (61) Дополнительный к пат (22) Заявлено 21.08.76 (21) (23) Приоритет — (32) 01 (31) NR-577 (33) В (43) Опубликовано 30.01.79 (45) Дата опубликования о (51) М. Кл.о

С 07D 519/04//

А 61К 31/475

Гоеударотеенный К0ММТМТ (53) УДК 547.94.07 (088.8) ло делам изобретений м открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Отто Клаудер, Йожеф Кекеши, Ласло Спорни и Эгон Карпати (Венгерская Народная Республика) Иностранная фирма

«Рихтер Гедеон Ведъесети Дьяр РТ» (Венгерская Народная Республика) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

В 14-ПОЛО)КЕНИИ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНКАНА. i

Cig((то

Изобретение относится к способу получения новых замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы 1 или их отдельных эпимерных форм общих формул 1а и 1б где Х представляет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1 — 4 атомами углерода, циклоалкильными группами с 5 — 7 атомами углерода, фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1 — 4 атома углерода, алкоксикарбонильными группами с

1 — 4 атомами углерода или аминокарбоимидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- и шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать другой

5 гетероатом азота или кислорода, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны различные способы получения многочисленных производных винкана, об10 ладающих физиологической активностью, Так, аповинкамин получают дегидратацией винкамина в кислой среде, а винкамон получают из аповинкамина путем перегруппировки Курциуса (1). Ацетилоксипроиз15 водные дезоксивинкаминола и эпидезоксивинкаминола получают из винкаминола или аповинкамина. Так, винкаминол дегидратируют в соотвествующий альдегид, который восстанавливают LiA1H4 или NaBH4 в органическом растворителе. Полученный продукт, представляющий собой смесь изомеров, разделяют хроматографически на А1 0 на отдельные изомеры и каждый выделенный изомер подвергают ацетилированию, используя в качестве ацилирующего агента уксусный ангидрид (2).

Однако способы получения замещенных в 14-положении производных винкана об645586 щей формулы 1 и их свойства в литературе не описаны.

Согласно изобретению описывается способ получения замещенных в 14-положении производных винкана общей формулы I или их эпимерных форм общих формул Ia или

1б, заключающийся в том, что дезоксивинкаминол общей формулы II в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формчл Иа или Пб подвергают взаимодействию с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1 — 4 атома углерода в алкильном заместителе. Полученное соединение подвергают взаимодействию с соответствующей солью щелочного металла, аммиаком или органическим основанием, таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильпом или алкенильном заместителе 1 — 4 атома углерода, циклоалкиламин с 5 — 7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержащий в алкильной части 1 — 4 атома углерода, пяти- или шестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кислорода, в присутствии инертного растворителя, при температуре 20 — 200 С. Полученное соединение общей формулы I, где

Х представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А — В, где А представляет собой содержащую 1 — 4 атома углерода алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представляет собой атом галогена. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания, солей присоединения кислот или четвертичных солей.

Взаимодействие дезоксивинкаминола формулы II соответственно чистых эпимеров дезоксивинкаминола формулы IIa или эпидезоксивинкаминола Пб с галоидангидридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1 — 4 атома углерода в алкильном заместителе, согласно изобретению проводят в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве такого средства могут быть использованы неорганические основания, такие как гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, карбонаты щелочных металлов, 5

Зо

65 например карбонат калия, или окислы щелочноземельных металлов, например окись магния, органические третичные основания, такие как триэтиламин или пиридин. Количество связывающего кислоту средства может колебаться в широких пределах, но предпочтительно используют минимум эквивалентное количество по отношению к образующейся во время реакции кислоте. Если используют жидкое основание, такое как пиридин, то оно одновременно может служить в качестве реакционной среды. Кроме того, в качестве реакционной среды могут применяться любые инертные с точки зрения реакции органические растворители при условии, что реакцию проводят при исключении влажности с безводными веществами.

Температура реакции в зависимости от реагирующих веществ может быть различной, однако обычно работают при умеренных температурах, примерно при 0 С.

Для обмена сульфонилоксигруппы в полученных соединениях на другие заместители путем нуклеофильного замещения согласно изобретению используют соли щелочных металлов, такие как тиоцианаты или азиды.

Для нуклеофильного замещения с тиоцианатами предпочтительно используют тиоцианат калия. Эту реакцию проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде. Тиоцианат берут в небольшом избытке. Реакцию проводят при сравнительно высокой тем пер атур е (70 — 130 С) в течение

2 — 10 ч. В качестве реакционного продукта получают соединения общей формулы 1 (соответственно 1а или Io), где Х представляет собой тиоцианатную группу, т. е. 14тиоцианатометилвинкан или его эпимеры.

Подобным образом согласно изобретению проводят нуклеофильное замещение с азидами щелочных металлов, предпочтительно с азидом натрия. Азид берут в избытке и реакцию проводят в диполярном апротонном органическом растворителе, например диметилформамиде.

В предпочтительной форме осуществления этой реакции раствор слуьфонилоксисоединения в органическом растворителе смешивают с водным раствором азида. Реакцию проводят при 70 — 130 С в течение от

10 мин до 1 ч, Получают целевой продукт

14-азидометилвинкан:или его эпимеры.

Далее нуклеофильное замещение может осуществляться также с аммиаком или органическими основаниями. В качестве органических оснований используют моно- или диалкиламины, моно- или диалкениламины, содержащие в алкильном или алкенильном заместителе 1 — 4 атома углерода, циклоалкиламины с 5 — 7 атомами углерода, например циклопентиламин, циклогексиламин, циклогептиламин, циклопентилметиламин и т. д., фенилалкиламины, содержащие ц

645586 алкильной части 1 — 4 атома углерода, например а-фенилэтиламин, Р-фенилэтиламин, фенилпропиламин и т. д., пяти- или шестичленные насыщенные циклические амины, которые могут содержать другой гетероатом азота или кислорода, например пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пипер азин, гексагидропиразин, оксазолидин, морфолин и т. д.

При взаимодействии сульфонилоксисоединений с органическими основаниями используют избыток оснований в качестве реакционной среды, на 1 моль сульфонилоксисоединения берут от 2 до 10 моль органического основания, Однако могут применяться и другие, инертные с точки зрения реакции, органические растворители, например диметилформамид, в качестве реакционной среды. Реакцию проводят при 25—

200 С. Время реакции зависит от природы реагирующих соединений, применяемого растворителя и температуры реакции.

В соединениях общей формулы 1 (соответственно 1а или 1б), заместитель Х, поскольку он содержит реакционноспособную группу, может переводиться по известным методам в другие заместители Х.

Полученное соединение общей формулы 1 (соответственно 1а или 1б), где Х представляет собой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А — В, где А представляют собой содержащую 1 — 4 атома углерода алкоксикарбонильную или аминокарбоимидную группу, а В представляют собой атом галогена.

Целевой продукт выделяют в. виде свободного основания, солей присоединения неорганических или органических кислот, или четвертичных солей. Солеобразование проводят предпочтительно в инертном растворителе, например в алифатическом спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол и т, д. Образующаяся соль присоединения кислоты может высаживаться из спиртового раствора, например, с помощью эфира.

Из получаемых согласно изобретению четвертичных солей или солей присоединения кислоты известнымн приемами могут быть выделены свободные основания.

Получаемые согласно изобретению соединения общей формулы 1 (соответственно

1а или 1б), находятся чаще всего в кристаллической форме. Если продукт получают в масляной форме или в виде аморфного порошка, он может кристаллизоваться из обычных растворителей, в случае маслоподобных оснований они могут переводиться в кристаллическую форму путем солеобразования.

Из полученных в форме эпимерной смеси целевые продукты могут быть выделены известными приемами в виде отдельных эпимерных форм . ) акже целевые продукты. представляющие собой отдельные эпимерные формы, могут эпимеризоваться известными приемами.

Пример 1. Дезоксивинкаминолтозилат.

15,5 г (0,05 моль) дезоксивинкаминола растворяют в 50 мл абсолютированного пиридина. Раствор охлаждают до 0 С. Затем к раствору при 0 С прикапывают 11,4 r (0,06 моль) хлорида и-толуолсульфокислоIp ты в 50 мл абсолютированного пиридина.

Реакционную смесь оставляют стоять при

0 С в течение 2 ч при комнатной температуре еще 3 ч и затем вливают в 600 мл

10 /о-ного раствора бикарбоната натрия.

Выпавший осадок экстрагируют 6 раз по

100 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные фазы промывают сначала 100 мл

10 -ного раствора бикарбоната натрия, затем 110 мл дистиллированной воды, су20 шат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток после упаривания поглощают эфиром, причем наступает кристаллизация. Для удаления пиридина дважды отгоняют с эфиром. Получают розово25 окрашенный кристаллический остаток. Его смешивают с 50 мл ацетонитрила и смесь нагревают до кипения. Смесь оставляют стоять в холодильнике на ночь, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают

Зо 16,3 г (70 /о ) дезоксивинкаминолтозилата, который имеет т. пл. 145 — 147 С.

Концентрированием маточника получают дополнительно 3,5 r (15О/о) продукта, благодаря чему общий выход возрастает до а5 19,8 г (85О/о).

Для C >Hq>N OqS молекулярный вес 464.

Вычислено, /о. С 69,85; Н 6,90; N 6,04.

Найдено, /о. С 69,85; Н 6,78; N 6,56.

Пример 2. Эпидезоксивинкаминолтози4р лат.

3,1 г (0,1 моль) эпидезоксивинкаминола растворяют в 15 мл абсолютированного пиридина. К раствору при 0 С прикапывают

2,38 r (0,0125 моль) хлорида и-толуолсуль45 фокислоты в 15 мл абсолютированного пиридина. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение

24 ч. Затем к смеси добавляют 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, выпавший осадок трижды экстрагируют по

60 мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают сначала дважды порциями по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем 25 мл воды, су55 шат над прокаленным сульфатом натрия н упаривают в вакууме. Остаток дважды упаривают до сухого остатка с 25 мл эфира, каждый раз твердый, окрашенный в слабо розовый цвет остаток поглощают 20 мл бп ацетонитрила, причем высаживаются прекрасные белые кристаллы. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять в холодильнике на ночь. На другой день кристаллы отфильтровывают и промывают неболь65 шим количеством ацетонитрила. Получают

645586

3,0 г (60 /р) эпидезоксивинкаминолтозилата с т. пл. 164 — 166 С.

Для С 7Н И О3$ молекулярный вес 464.

Вычислено, %. С 69,85; Н 6,90; К 6,04.

Найдено, о/о. С 69,70; Н 6,81; N 6,37.

Пример 3. 14- (Тиоцианатометил) -винкан.

4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 50 мл диметилформамида и к раствору добавляют 2 г (0,02 моль) роданида калия в 4 мл воды. Реакционную смесь держат в течение 6 ч при 100 С, затем охлаждают, выливают в 400 мл водного раствора бикарбоната натрия и отфильтровывают выпавший хлопьями осадок. Осадок растворяют в 100 мл дихлорметана и раствор промывают сначала дважды по 20 мл 10 /о-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем небольшим количеством воды. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают сначала из смеси ацетона и воды, затем из метанола. Получают 2,9 г (82,5О/о ) 14- (тиоцианометил) -винкана с т. пл. 172--174 С.

Для С дН КэЯ молекулярный вес 351.

Вычислено, /р. С 71,80; Н 7,12; N 11,96.

Найдено, /р.. С 71,43; Н 7,18; N 12,25.

Пример 4. 14- (Азидометил) -винкан, 4,64 г (0,01 моль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 46,4 мл диметилформамида и к раствору добавляют смешанный с 6 мл воды раствор 1,625 г (0,025 моль) азида натрия. Реакционную смесь держат в течение 30 мин при 100 С, затем охлаждают и выливают в 400 мл

10 /о -ного водного раствора бикарбоната натрия. Содержащую осадок смесь трижды по 100 мл экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу над пятиокисью фосфора и концентрированной серной кислотой. Получают 3,2 г (96О/о ) 14- (азидометил) -винкана в форме масла.

Пример 5. Иодид 14- (азидометил) -Кьметилвинканина.

0,335 г (1 ммоль) 14- (азидометил) -винкана растворяют в 4 мл абсолютированного ацетона и добавляют к раствору 0,5 мл метилиодида. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температурс на ночь.

На другой день к смеси прикапывают эфир, причем высаживается маслянистое вещество. Растворитель декантируют и осадок промывают дважды порциями 5 мл абсолютированного эфира. Затем осадок растворяют в метаноле и прикапывают абсолютированный эфир до тех пор, пока раствор не помутнеет. Смесь ставят в холодильник. Иолу. чают 0,31 г иодида 14-(ацидоме тил)-N,-метулвииканина в форме бечо-1кел5

8 тых кристаллов; т. пл. 194 — 195 С (разложение). Выход 65%.

Пример 6. Дигидрохлорид 14-(аминометил)-винкана.

0,335 г (1 ммоль) 14-(азидометил)-винкана растворяют в 12 мл абсолютированного этанола. Раствор гидрируют в присутствии 0,4 г 10 /о -ного палладиевого угля при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч, причем аппарат время от времени продувают водородом.

Затем отфильтровывают катализатор и раствор упаривают до трети его объема.

Остаток насыщают осушенным газообразным хлористым водородом. К раствору прикапывают абсолютированный эфир, благодаря чему высаживаются белые кристаллы. Их отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,32 г (84 /О) дигидрохлорида 14-(аминометил)-винкана; т. пл. 280 С (разложение) .

Для CgpH7gNgClg молекулярный вес 382.

Вычислено, /р, С 62, 83; Н 7,64; N 10,99;

С1 18,54.

Найдено, о/о. С 62,42; Н 7,69; N 10,70;

Cl 18,63.

Пример 7. Дигидрохлорид 14-(диэтила минометил) -винкана.

0,232 г (0,5 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 3 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1 мл (0,7 r, 0,01 моль) диэтиламина. Реакционную смесь держат в термостате при 50 С в течение

8 ч, затем избыток диэтиламина отгоняют в вакууме. Остающийся раствор выливают в

20 мл 5О/о-ного водного раствора бикарбоната натрия и выпавший осадок экстрагируют трижды порциями по 15 мл эфира.

После взаимодействия с газообразным хлористым. водородом по методике примера 6 выделяют белые кристаллы. Получают

0,147 r (67Р/,) дигидрохлорида 14- (диэтиламинометил) -винкана, который при 217 С переходит в другую кристаллическую форму; т. пл. 248 С (разложение).

Для С 4Н37КЗС1 молекулярный вес 438.

Вычислено, о/р. С 65,74; Н 8,51; N 9,58;

Cl 16,17.

Найдено, /о. С 65,08; Н 8,94; N 9,46;

Cl 15,83.

Пр имер 8. 14-(Пирролидинометил)винкан.

0,464 r (1 ммоль) дезоксивинкаминолтозилата в течение 11 ч нагревают в 4 мл пирролидина и 2 мл диметилформамида.

Затем избыток пирролидина отгоняют в вакууме и остающийся раствор прикапывают в 40 мл 5О/о-ного раствора бикарбоната натрия. Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукт сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и концентрированной серной кислотой. Получают 0,40 г (90 /о) 14-(пирролидинометил)виикана; т. пл. 90 — 92 С.

Для С;,4H»Nq молекулярный вес 363.

645586

Вычислено, %: С 79,34; Н 9,09; N 11,57.

Найдено, %: С 79,10; Н 9,10; N 11,60.

-Пр им е р 9. 1 4-(Морфолинометил)-винкан.

0 25 г дезокеивинкаминолтозилата растворяют в 2 мл морфолина. Раствор кипятят в течение 4 ч с обратным холодйльником. Избыток морфолина отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл хлороформа и раствор промывают сначала дважды порциями по 10 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем 10 мл дистиллированной воды, Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток застывает при стоянии в кристаллическую массу. После перекристаллизации из спирта получают 0,19 г (93%) 14-морфолинометил)-винкана; т. пл. 133 — 134 С.

Для Сз4НззХзО молекулярный вес 379.

Вычислено, %: С 75,95 Н 8,76; N 11,07.

Найдено, %: С 76,12; Н 8,56; N 10,98.

Пример 10. Дигидрохлорид 14- (бензиламинометил) -винкана.

0,20 г дезоксивинкаминолтозилата растворяют в 1 мл бензиламина, раствор держат при 160 С в течение 3 ч и после этого выливают в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. При этом получают белый осадок, который после кратковременного стояния отделяют декантированием раствора и промывают небольшим количеством воды. Осадок сушат в вакууме, затем растворяют в абсолютированном спирте и в раствор вводят осушенный газообразный хлористый водород, причем осаждается белый осадок. Кристаллизующийся раствор оставляют стоять на ночь в холодильнике, после чего осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством абсолютированного спирта. Получают 0,187 г (92% ) дигидрохлорида 14(бензиламинометил) -винкана; т. пл. 210—

212 С.

Для CQ7H35МЗС1з молекулярный вес 472.

Вычислено, %; С 68,64; Н 7,46; N 8,89;

Cl 15,01.

Найдено, %: С 68,34; Н 7,47; N 9,18;

Сl 14,95.

Пример 11. 14- (Этоксикарбониламинометил) -винкан, 0,155 г (0,5 ммоль) 14- (аминометил) -винкана растворяют в 4 мл дихлорметана и к раствору добавляют 0,05 г (0,5 ммоль) этилового эфира угольной кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем разбавляют 15 мл дихлорметана и промывают сначала дважды порциями по 10 мл 10 %-ного раствора.бикарбоната натрия, затем небольшим количест вом воды. Раствор сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают, в вакууме. Остаток - обрабатывают - cMec> þ из эфира и петролейного эфира, причем выса= живается аморфнь1й белый осадок:-Полу10 чают 0,10 r 14- (этоксикарбони»минометил)-винкана.

- Для С»Н»КзОз молекулярный вес 381;

Вычислено, % С 72,4; N 11,02.

5 Найдена, О/О.. С 72,1; N 10,87. . Формула изобретения

Способ йолучения замешенных в 14-положении производных винкана общей форIO мулы I

15 х-сн или их эпимерных форм общих формул Iа или 1б

25 где Х представляет собой тиоцианатную группу, азидогруппу или аминогруппу, моно- или дизамещенную алкил- или алкенилгруппами с 1 — 4 атомами углерода цикло30 алкильными группами с 5 — 7 атомами углерода, фенилалкильными группами, содержащими в алкильной части 1 — 4 атома углерода, алкоксикарбонильными группами с

1 — 4 атомами углерода или аминокарбои35 мидными группами, причем алифатические углеводородные заместители аминогруппы могут образовывать с атомом азота аминогруппы пяти- или шестичленное насыщенное кольцо, которое может содержать дру40 гой гетероатом азота или кислорода, отл ич а ю шийся тем, что дезоксивинкамол общей формулы II в виде смеси эпимеров или одного из эпимеров общих формул Па или IIб

1 11а

НО- СН

3 подвергают взаимодействию с галоидангид ридом алкилзамещенной бензолсульфокислоты, содержащей 1 — 4 атома .углерода в

:. . алкильном..:заместителе, полученное соедин. . кение подвергают взаимодейств11ю с соот.

45 ветствующей солью щелочного металла, 645586

Составитель С. 11лужнов

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Строганова

Корректор О. Тюрина

3аказ 552/2 Ивд. № 235 Тираж 520 . - Подписное

НПО Государственного комитета СССР о делам нзобретеввй м открытнй

113035, Москва„Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тййотрафня, вр. Сап нова, 2 аммиаком или органическим основанием, таким как моно- или диалкиламин, моноили диалкениламин, содержащий в алкильном или алкенильном заместителе 1 — 4 атома углерода, циклоалкиламин с 5 — 7 атомами углерода, фенилалкиламин, содержащий в алкильной части 1 — 4 атома углерода, пяти- или шестичленный насыщенный циклический амин, который может содержать другой гетероатом азота или кислорода, в присутствии инертного растворителя при 20 — 200 С, полученное соединение общей формулы I, где Х представляет со12 бой аминогруппу, при необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы А — В, где А представляет собой содержащую 1 — 4 атома углерода

5 алкоксикарбонильную группу или аминокарбоимидную группу, а В представляет собой атом галогена.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1, Патент ВНР № 151295, кл. 12р 6 — 10, опублик. 1964.

2. Патент Франции № 2035784, кл. А 61К

27/00, опублик. 1971.