Способ получения аналога дауномицина или его хлоргидрата

Способ получения аналога дауномицина или его хлоргидрата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСА-- И

ИЗОБРЕТЕН ИЯ () 1) 4558 8

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ЛАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.06.75 (21) 2141338/23-04 (51) М. Кл.в

С 07Н 15/24//

//А 61Н 31/70 (23) Приоритет — (32) 12.06.74

Государственный комитет (31) 26083/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30,01.79. Бюллетень № 4 ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 30.04.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Бьянко Пателли, Луиджи Бернарди, Федерико Аркамоне и Аурелио ди Марко (Италия) Иностранная фирма

«Сочиета Фармасьютичи С. и. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГА ДАУНОМИЦИНА

ИЛИ ЕГО ХЛОРГИДРАТА метоксигруппа или каждый К вЂ” атом хлора или брома или метильная группа и каждый R — атом водорода, или его хлоргидрата, заключающийся в

5 том, что подвергают взаимодействию производное дауномицинона общей формулы

В 0 ОН

СОСЯ.„

20

25 где R — атом водорода и каждый R — атом водорода, хлора и брома или метил или

Изобретение относится к способу получения новых производных дауномицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции образования гликозидной связи.

Предлагают способ получения аналога дауномицина общей формулы где R и R имеют указанные значения, с 1-хлор-2,3,6-тридеокси-3 - трифторацетамидо - 4-трифторацетокси-а-L-ликсопирано зой в безводном хлороформе в присутствии бромида ртути в качестве катализатора и окиси ртути в качестве акцептора хлористого водорода и последующим хроматографическим разделением а- и р-гликозиланомеров, удалением защитных трифторацетпльных групп щелочным гидролизом.

Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде хлоргидрата.

645588

Г. С ОН

СОСН

ОН

I О OH

-й

ЗБ, 6О

3

По предлагаемому способу получают следующие соединения: (— ) донозаминил (— ) 1,4 - диметил-4 - деметоксидономицинон; (— )донозаминил(+) 1,4 - диметил-4 - деметоксидономицинон; (— ) донозаминил (— ) 1- метоксидономинннон; (— ) донозаминил (+) 1- метоксидономицинон; (— ) донозаминил (— ) 1,4 — дихлор-4 -деметоксидономицинон; (— ) донозаминил (+) 1,4 — дихлор-4 -деметоксидономицинон; (†)донозаминил(†)1,4 - дибром-4-деметоксидономицинон; (— ) донозаминил (+) 1,4 - дибром-4-деметоксидономицинон; (†)донозаминил(†)2,3 - диметил-4-деметоксидономицинон; (— ) донозаминил (+) 2,3 — ди метил - 4 — деметоксидономицина; (†)донозаминил (†)2,3 - дихлор-4 -деметоксидономицинон; (— ) донозаминил (+) 2,3 — дихлор-4 -деметоксидономицинон; (— )донозаминил(— ) 2,3 - дибром-4-деметоксидономицинон; (— )донозаминил(+) 2,3 - дибром-4-деметоксидономицинон.

Каждое соединение, имеющее антрациклиновую конфигурацию (7$: 9S) или (7К: 9R), является смесью а- и р-аномеров.

Пример. (— )Донозаминил(— )4- деметоксидономицинон (а-+P-аномеры) и (†) донозаминил (+) 4 - деметоксимицинон (а-+р-аномеры) .

1,2 г 4-деметоксидономицинон — 7-метилового эфира растворяют в 22 мл трифторуксусной кислоты и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем раствор испаряют в вакууме. Остаток извлекают в

50 мл ацетона и добавляют 10 мл 5%-ного бикарбоната натрия. Через 30 мин растворитель испаряют в вакууме, остаток извлекают хлороформом и промывают водой. Остаток после испарения хлороформа хроматографируют на силикагеле и получают

0,475 г (+)4-деметоксидономицинон; т. пл.

152 — 155 С (одно пятно в хроматографии в тонком слое силикагеля, хлороформ: ацетон 80: 20, Ry=0,44) 0,3 г этого соединения растворяют в 75 мл безводного хлороформа и при перемешивании добавляют 0,6 г окиси ртути, 0,15 бромистой ртути и 5 r молекулярного сита (5A). Через час добавляют

0,7 r 2,3,6-тридезокси-3-трифторацетамидо4-О-трифторацетил-а — L - -ликсопиранозил хлорида и суспензию перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После фильтрования раствор концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 200 мл метанола и кипятят с обратным холодильником 15 мин.

После испарения растворителя остаток хроматографируют на силикагеле. При элю5

Зо

4 ировании раствором хлороформ: бензол: метанол (100: 20: 3) получают 0,27 r смеси (— ) донозаминил(— ) 4 - деметоксидономицинона и (— ) донозаминил (+) 4-деметоксидономицинон (а-гликозил аномеров) в виде

N-трифторацетилпроизводных (одно пятно на силикагелевых пластиках, хлороформ;

: ацетон 80:20, Яу — — 0,34) и 0,150 г смеси (— ) донозаминил (— ) 4 - деметоксидономицинона и (— ) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон (P-гликозиланомеры) в виде трифторацетильных производных, общий выход в процессе конденсации составляет

90 У,.

0,170 г N-трифторацетильных производных (— ) донозаминил (— ) 4 - деметоксидономицинона и (— ) донозаминил (+) деметоксндономицинон (а-гликозиланомеров) растворяют в 0,1 н. NaOH (15 мл), оставляют на 30 мин при комнатной температуре и с помощью НС1 рН доводят до 8,6 и раствор повторно экстрагнруют хлороформом. Хло роформенный раствор концентрируют в вакууме, остаток извлекают в метанол подкисляют метанольной 0,1 н. НС1 до рН 4,5 и добавляют этиловый эфир для осаждения гидрохлоридов (— ) донозаминил (— ) 4 - деметоксидономицинона и (— ) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон-а - гликозиланомеров (одно пятно на силикагелевых пластинках, дихлорметан: метанол: вода

100: 20: 20, Ry=0,16).

Выход 60%.

Далее процесс проводят, как описано выше, и получают N-триацетилпроизводные (— ) донозаминил (— ) 4 — деметоксидономицннона и (— ) донозаминил (+) 4 - деметоксидономицинон (P-гликозиланомеры); (— ) донозаминил (— ) 4 - деметоксидономицинона и (— )донозаминил(+)4 - деметоксидономицинон (р-гликозиланомеры) (одно пятно на силикагелевых пластинках, дихлорметан: метанол: вода 100: 20: 2, Rr=0,14) .

Выход 60%.

Формула изобретения

1. Способ получения аналога дауномицина общей формулы где R — атом водорода и каждый R — атом водорода, хлора и брома или метил или метоксигруппа нли каждый Я вЂ” атом хлора или брома или метильная группа и каждый

К вЂ” атом водорода, или его хлоргидрата, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию производное дауномицинона общей формулы

СОСНз

-он н о сн он где R и R имеют указанные значения, 645588

6 с 1-хлор-2,3,6-тридеокси-3 - трифторацегамидо-4-трифторацетокси-а - L-ликсопиранозой в безводном хлороформе и присутствии бромида ртути в качестве катализатора и окиси ртути в качестве акцептора хлористого водорода с последующим хроматографическим разделением а- и Р-гликозиланомеров, удалением защитных трифторацетильных групп щелочным гидролизом и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлоргидрата.

Составитенль Г. Коннова

Редактор Т, Никольская Техред Н. Строганова Корректор P. Беркович

Заказ 1049/18 Изд. № 143 Тираж 548 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2