Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей

Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПЙ(:АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ц 645589

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту, (22) Заявлено 06.04.76 (21) 2342403/23-04 (51) М. Кл. С 07 Н 17/08

А 61К 31/70 (23) Приоритет — (32) 07.04.75

P 2515078,1 19,02.76 (31) P 2606662.6 (33) ФРГ государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (53) УДК 547.455.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роланд Майер, Эберхард Войтун, Бернд Ветцель, Вольфганг Ройтер, Ганнс Гет и Уве Лехнер (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АЛКИЛАМИНОЭРИТРОМИЦИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ но но снз сн,-сН нз

НзИ вЂ” Е, он зо оонз

Изобретение относится к способу получения новых производных эритромицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известных реакциях Манниха, и восстановления двойной связи (11.

Предлагаемый способ получения 9-алкиламиноэритромицинов общей формулы

R — (СН2) „— СН вЂ” СН вЂ” NH — Е, 1 1

R2 R1

I где Š— эритромициловая группа формулы

R — атом водорода, метил-, метоксиэтилили этоксиэтил-, фенил-, или бензилрадикал;

R — атом водорода, гидроксил, метилили фенилрадикал;

R — гидроксил, пер азветвленный или разветвленный С1 — Сз-алкоксил, C> — С5-моноалкиламиногруппа, диметил- пли диэтпламиногруппа, неразветвленная или разветвленная С вЂ” C3-оксиалкиламиногруппа, ди1О (оксипропил)-аминогруппа, бензиламиногруппа, которая может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фениламиногруппа, которая может быть замещена

1 — 3 метоксигруппами, гидразино-, N,N-диметилгидразино-, пиперидиниламино-, N метилпиперазиниламино-, морфолиниламино-, N,N-метилфенилгидразино- или фенилгидразиногруппа, этоксиэтиламино-, диметиламиноэтиламино- или карбометоксиме20 тиламиногруппа, тиазолиламино или пиридиламиногруппа; и†число 0 или 1, или их солей с неорганическими или органическими кислотами, заключается в том, что эритромициламин общей формулы зо где Е имеет указанное значение, 645589

3 подвергают конденсации с соединением общей формулы

R — (СН,). — СН вЂ” С = О

Ш

R2 R1 где К, R, R и а имеют указанные значения.

Промежуточно образующийся при этом азометин общей формулы

К вЂ” (CHа)„— СН вЂ” С = N — Е

l 1Ч

R2 R1 восстанавливают бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом. Весь процесс ведут при температуре 0 — 25 С.

Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или метиленхлорид.

В случае применения каталитически возбужденного водорода восстановление обычно проводят под давлением от 5 до 50 атм.

Целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

В качестве кислот для солеобразования применяют, например, соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, лимонную лаурилсульфоновую или яблочную кислоту.

Эритромициламин формулы II, используемый в качестве исходного вещества, получают путем каталитического гидрирования эритромициноксима.

Исходные соединения общей формулы III известны из литературы, и их можно синтетизировать известными приемами.

Примеры 1 — 3 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 4 — 7 — получение целевых продуктов.

Пример 1. N- (2-Нитроэтил) -эритромициламин.

7 34 г эритромициламина (0,01 моль) растворяют в 100 мл абсолютного этанола и при охлаждении льдом добавляют 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл этанола. Перемешивают в 0,5 ч при температуре 0 С и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в маленьких порциях этилацетата и петролейного эфира (1: 3). Выход 7,8 г (96% от теории); т. пл. 120 С (разложение).

Вычислено, %. С 57,97; Н 9,11; N 5,20.

С39Н73И3014.

Найдено, %. С 57,60; Н 9,12; N 4,95.

Аналогично получают а) N-((1-метил-2-нитро)-этил) - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г (0,012 моль) 1-нитропропена. Выход 6,16 г (75% от теории); т. пл.

110 — 115 С (разложение) .

N-(2-Нитропропил)- эритромициламин из

7,34 r (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 r

I0

Зо

60 б5

4 (0,012 моль) 2-нитропропена. Выход 5,6 (68% от теории); т. пл. 120 С (разложение) .

N-((2-Нитро-1-фенил) - этил) - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 1,78 г (0,01 моль) нитростирола. Выход 7,3 г (83 /, от теории); т. пл.

145 †1 С.

Пр имер 2. N-(2-Аминоэтил)-эритромицил амин.

1 г N- (2-нитроэтил) -эритромициламина (0,0013 моль) гидрируют в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм в присутствии

500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до конца поглощения водорода.

Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Путем хроматографии на колонне (основная окись алюминия, хлороформ — метанол = 10+1) получают целевое соединение в кристаллическом виде.

R7,==0,1.

Выход 600 мг (60 /, от теории); т. пл.

130 — 135 С (разложение) .

Мол. вес. 778,05.

Вычислено, %. С 60,20; Н 9,72; N 5,40.

С39Н73М3012.

Найдено, %. С 60,20; Н 9,77; N 5,08.

Аналогично из соответствующих нитросоединений получают N- ((2-амино-1-метил)этил) - эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) N- ((1-метил-2-нитро) -этил)эритромициламина. Выход 0,4 r (50% от теории); т. пл. 127 — 130 С (разложение).

N- (2-Аминопропил) -эритромициламин из

0,82 г (0,001 моль) N-(2-нитропропил)-эритромициламина. Выход 0,54 г (68% от теории); т. пл. 135 — 140 С (разложение).

N-(3(1-Фенил-2-амино) -этил) - эритромициламин из 0,896 г (0,001 моль) N- (2-нитро1-фенил) -этилэритромициламина. Выход

0,45 r (53 / от теории); т, пл. 146 — 150 С (разложение) .

П р и м ер 3. N-(3-Аминопропил)- эритромициламин.

1,58 г (0,002 моль) N-(2-цианоэтил)-эритромициламина растворяют в 200 мл метанольного аммиака и в присутствии 1,0 г никеля Ренея гидрируют в автоклаве при температуре 90 С и давлении водорода 100 атм в течение 4 ч, После отфильтровывания катализатора растворитель отсасывают под вакуумом и остаток растворяют в 50 /о-ной уксусной кислоте. Связанный в комплекс никель осаждают (путем введения сероводорода в содержащий ацетат натрия раствор) в виде сульфида никеля. Отсасывают осадок сульфида, в фильтрате устанавливают рН 7,3 добавлением 2 н. натрового щелока и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Затем значение рН раствора доводят до 10 и снова 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединяют органические фазы, сушат их над сульфатом натрия и выпарива645589

5 ют. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и петролейного эфира. Получают белые кристаллы.

Выход 1,16 г (73 /0 от теории); т. пл.

120 †1 С.

Мол. вес. 792,08.

Вычислено, 0/0. С 60,65; Н 9,80; N 5,31.

С40Н77К3012.

Найдено, /0. С 60,50; Н 9,92; N 5,22.

Аналогично получают следующие соединения

N-((3-Амино-2-метил) -пропил) - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) N-(2-цианопропил) -эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,5 г (620/0 от теории); т. пл. 115 †1 С.

N-((3-Амино-1-метил) — пропил) - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) N-((2циано-1-метил) - этил) - эритромициламина и каталитически возбужденного водорода.

Выход 0,55 г (690/0 от теории); т. пл. 128—

132 С.

N-((3-Амино-1-фенил) - пропил) - эритромициламин из 0,864 r (0,001 моль) N-((2циано-1-фенил) — этил) — эритромициламина и каталитически возбужденного водорода.

Выход 0,6 г (73 /0 от теории); т. пл. 135—

140 С.

Пример 4. N-((1-Метил-2 - метокси)этил) -эритромициламин.

К раствору 1,46 г (0,002 моль) эритромициламина в 50 мл метанола добавляют

450 мг метоксиацетона. После 2 ч размешивания при 25 С компоненты полностью реагируют. После этого смесь охлаждают до

0 С и к ней порциями добавляют 0,38 г (0,001 моль) борана натрия. Раствор размешивают в течение 2 ч, затем упаривают досуха, поглощают в воде и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты освобожда.от от растворителя и оставшийся продукт перекристаллизовывают из водного этанола.

Выход 0,77 г (46% от теории); т. пл.

) 145 C (разложение).

Вычислено, /0. .С 61,01; Н 9,76; N 3,47.

Найдено, 0/0. С 61,33; Н 9,50; N 3,26.

Пример 5. N- (2-Оксипропил) -эритромицила мин.

К смеси из 2,2 r эритромициламина (0,003 моль) и 450 r 2-оксипропиональдегида (0,006 моль) в метаноле сразу же после смешивания охлаждают при 0 С и добавляют 1 r (0,026 моль) борана натрия. Остав.ляют реагировать в течение 2 ч при температуре 0 С и разделяют описанным в примере 5 методом. Путем хроматографии на колонне (основная окись алюминия, хлористый метилен-метанол = 13+1) получают целевой продукт в кристаллической форме.

Выход 450 мг (200/0 от теории).

С40Н76Н2013.

Мол. вес 793,06. Масс-спектр М+=792.

Пример 6. N-(2-Бснзиламиноэтил)-эритромициламин.

6

Раствор 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола смешивают с 0,5 r палладия на угле и в автоклаве, подвергают гидрированию при температуре 25 C и давлении водорода

5 атм в течение 15 ч.

Раствор освобождают от катализатора путем фильтрования, отгоняют спирт и остаток экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя, остаток перекристаллизовывают из пропанола. Выход

0,42 r (48% от теории); т. пл. 120 — 130 С (медленное разложение начинается при

120 С) .

Пример 7. Процесс проводят по примеру 6 с той разницей, что гидрировапие проводят под давлением 50 атм в течение 7 ч.

Выход 42 r (48 /, от теории); т. пл. 120—

130 С (медленное разложение начинается при 120 С).

Аналогично получают следующие соединения

N - ((1-Фенил-2-окси) - этил)-эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 r (0,002 моль) оксиацетофенона. Выход 0,23 r (27% от теории); т, пл. 127 — 130 С.

N - ((1-Метил-2-фенил-2-окси) -этил)-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-окси1-фенил-2-пропанона. Выход 0,26 r (30 /0 от теории); т. пл. 144 — 146 С.

N - ((1-Бензил-2-окси)-этил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-фенил-2-окси-2-пропанона. Выход 0,28 г (31 /0 от теории); т. пл. 132 — 138 С.

N - (2,3-Диоксипропил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,16 r (0,002 моль) глицеринальдегида.

Выход 0,19 г (24% от теории); т. пл. 151—

153 С, N - ((1-Фенил-2-метокси) - этил)-эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) метоксиацетофенона. Выход 0,17 r (200/0 от теории); т. пл. 150 С (разложение).

N - (2-Фениламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) фениламиноацетальдегида. Выход 0,15 r (18 /, от теории): т. пл. 164 С (разложение).

N - (2-(3,4,5- Триметоксифениламино)этил) -эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,45 г (0,002 моль) 3,4,5-триметоксифениламиноацетальдегида. Выход 0,14 (15% от теории); т, пл.

)155 С (разложение).

N - (2- Метиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,14 г (0,002 моль) метиламиноацетальдегида. Выход 0,18 г (230/0 от теории); т. пл. 128 — 131 С (разложение).

645589

15 т. пл

N - (2-Этиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,17 r (0,002 моль) этиламиноацетальдегида. Выход 0,14 r (17 /о от теории); т. пл.

124 — 126 С (разложение) .

N - (2-Бутиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,25 г (0,002 моль) бутиламиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19 /о от теории); т. пл.

123 †1 С.

N - (2-Пентиламиноэтил) — эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) пентиламиноацетальдегида. Выход 0,14 г (17 /, от теории); т. пл. 120 — 122 С (разложение).

N - (2- (2-Оксиэтиламино) -этил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,21 г (0,002 моль) 2-оксиэтиламиноацетальдегида, Выход 0,19 г (23 /о от теории); т. пл. 129 — 131 С (разложение).

N — (2- (2-Диметиламиноэтиламино) -этил)эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,23 г (0,002 моль) диметиламиноэтиламиноацетальдегида. Выход

0,21 r (25 от теории); т. пл. 127 — 132 С (разложение).

N - (2- (Карбометоксиметиламино)-этил)эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) карбометоксиметиламиноацетальдегида.

Выход 0,15 г (17 /о от теории); т. пл. 131—

134 С (разложение) .

N - (2-Бензиламиноэтил) — эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 r (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида. Выход 0,17 r (20О/о от теории); т. пл. 120 — 130 С (разложение).

N - (2- (Пиридил-2-амино) -этил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 r (0,002 моль) (пиридил-2-амино) -ацетальдегида. Выход 0,13 г (16О/О от теории); т. пл. 130 — 133 С (разложение) .

N - (2- (Тиазолил-2-амино) -этил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) (тиазолил-2-амино)-альдегида, Выход 0,16 г (19 /о от теории); т. пл. 126 — 130 С (разложение).

N - (2- (Фенилгидр азино) -этил)-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 r (0,002 моль) фенилгидразиноацетальдегида. Выход 0,14 г (16О/О от теории); т. пл. 135 — 139 С.

N — (2- (N,N-Метилфенилгидразино) -этил)эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,33 г (0,002 моль) (N,N-метилфенилгидразино) - ацетальдегида. Выход 0,19 г (22О/о от теории); т. пл.

132 — 136 С (разложение).

N - (2- (Гидразино)-этил) - эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,15 г (0,002 моль) гидразиноацетальдегида. Выход 0,19 г (24О/о от теории); т. пл. 139 — 142 С (разложение).

8

N — (2- (Морфолиноамино) -этил) - эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,29 г (0,002 моль) морфолиниламиноацетальдегида. Выход 0,16 r (19 /о от теории); т. пл. 133 — 137 С (разложение).

N - (2-(Метилпиперазиниламино) - этил)эритромициламин из 0,735 r (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 r (0,002 моль) метилпи пер азиниламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (17О/о от теории); т. пл. 128—

133 С (разложение).

N - (2- (Пиперидиниламино) -этил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) пиридиниламиноацетальдегида. Выход 0,21 г (25 /о от теории); т, пл. 135 — 137 С (разложение).

N - (2- (N,N-Диметилгидр азино) -этил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 r (0,002 моль) диметилгидразиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19 /о от теории); т. пл. 138 С.

К - (3-Этиламинопропил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) этиламинопропиональдегида. Выход 0,18 г (22 /о от теории); т. пл. 100 — 120 С (разложение).

Кроме того, получают еще следующие соединения:

N - ((1-Метил-2-диэтиламино)-этил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 r (0,002 моль) дйэтиламиноацетона в присутствии борана лития в диоксане. Конденсацию проводят при 0 С, а восстановление при 25 С.

Выход 0,16 r (19О/о от теории); т. пл. 122 С (разложение) .

N - ((1-Метоксиметил-2-метокси) - этил)эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль)

1,3-диметоксиацетона в присутствии цианборана лития в этаноле. Конденсацию проводят при 10 С, а восстановление при 15 С.

Выход 0,21 r (25 /, от теории); т. пл.

111 С.

N - -((1-Этоксиметил-2-этокси)-этил)- эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1,3-диэтоксиацетона в присутствии этоксиалюмогидрида натрия в тетрагидрофуране. Конденсацию проводят при 25 С, а восстановление при 0 С.

Выход 0,30 r (35О/о от теории); т. пл.

129 †1 С.

N - (2-Изопропиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,002 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) изопропиламиноацетальдегида в присутствии этоксиалюмогидрида натрия. Конденсацию и восстановление проводят при 15 С.

Выход 0,11 г (13o от теории);

125 — 128 С (разложение).

645589

Формула изобретения

Н2М вЂ” Е, 10 где Š— эритромициловая группа

Х1

15 но

Но снз

Жз- Cli

20 он н.„с оси, 25

Составитель Г. Коннова

Техред С. Антипенко

Корректор P. Беркович

Редактор Т. Никольская

Заказ 2645/17 Изд. № 143 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов общей формулы

R3 — (СН,)„— СН вЂ” СН вЂ” NH — Е !

R2 R1

R — атом водорода, метил-, метоксиэтилили этоксиэтил-, фенил- или бензилрадикал;

R — атом водорода, гидроксил, метил- 30 или фенилрадикал;

R — гидроксил, неразветвленный или разветвленный С вЂ” Сз-алкоксил, С вЂ” Сз-моноалкиламиногруппа, диметил- или диэтил- 35 аминогруппа, неразветвленная или разветвленная оксиалкиламиногруппа С2 — Сз, ди(оксипропил)-аминогруппа, бензиламиногруппа, которая может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фенилами- 40 ногруппа, которая может быть замещена

1 — 3 метоксигруппами, гидразина-, N N-диметилгидразино-, пиперидиниламино-, N метилпиперазинила мино-, морфолиниламино-, N,N-метилфенилгидразино- или фе- 45 нилгидразиногруппа, этоксиэтиламино-; диметиламиноэтилами lo- или карбометоксиметиламиногруппа, тиазолиламино- или пиридиламиногруппа; и — число 0 или 1, или их солей, отличающийся тем, что эритромициламин формулы где Е имеет указанное значение, подвергают конденсации с соединением общей формулы

R — (СН,)Д вЂ” СН вЂ” С = О !

Ра Ri где Я, R, Кз и и имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя с последующим восстановлением промежуточного азометина общей формулы

R — (СН,)„— СН вЂ” С = N — Е !

Ra R1 где К, К, К, Е и и имеют указанные значения, бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом, причем процесс ведут при температуре 0 — 25 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по п. 1, отл и ч а ющи йс я тем, что восстановление каталитически возбужденным водородом проводят при давлении от 5 до 50 атм.

Приоритет по признакам:

07.04,75 при,R R Е, и и Рз кроме Рз — алкоксиалкиламино, диалкиламиноалкиламино, карбалкоксиалкиламино, каждый с 1 — 3 атомами углерода в алкильном радикале и с 1 — 4 атомами углерода в алкоксильной, тиазолиламино- и пиридиламиногрупп;

19.02.76 при R — указанные значения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с.

503, 530.