Способ получения производных простановой кислоты

Способ получения производных простановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

»»648088

Союз Советских

Социалистических

Республик (6i) Дополнительный к патенту(22) Заявлено26.09.73 (21) 1967274/23-04 (23) Приоритет (32). 27.09.72 (31) 44652/72 (33) Великобритания

Опубликовано 15.02. 79Бюллетень № 6

2 (53) М. Кл.

С 07 С 177/00

//А 61 К 31/19 (авудвретвеивый квивтет

СССР вв декам нзавретенвв к еткрытвй (>3) УДК547„514.

° 71.07 (088.8 ) Дата опубликования описания 19.02.79

Иностранцы

Джин Боупер, Эдвард Дуглас Браун, Кейт Блейкний Мэллон, Питер Роберт Маршам и Дора Нелли Ричардсон (Великобритании ) P2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Империал Кемнкал Индастриз Лимитед (Великобритания ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ

НО А -CH(OR )-Х- Y-B, Изобретение относится к способу получения новых производных простановых кислот, относящихся к классу простагландинов и обладающих ценными фарма«алогическнмн свойствами.

Использование известного в химии простагландинов метода гидролиза соответствующих тетрагидр>пираниловых эфиров простагландинов (1)позволяет получить новые производные простановой кислоты общей формулы где Я - карбоксильная группа или апкоксикарбонильная группа с 2-11 атомами углерода;

Р - оксигруппа, К - атом водорода или R и R вместе образуют оксогрупну; А4 - этилен или пис-вннилен;

Аа — этилен или транс-винилен; Х - апкйпен с 1-2 атомами углерода, незамещенный иля замещенный одной или двумя алкипгруппами с 1-8, атомами углерода в каждой; У вЂ” атом кислорода или прямая связь, или каждый из Х и У— прямая связь; R+ — тиазолил, иидолил, бензимидазолил, беыэтиаэолнл, пнрнмидннил, хинолил, индолинил, пиридазинип, бензо/в/фуранил, бензо/в/тиенил, пиридил, незамешенный илн замещенный атомами хлора, метил или метоксигруппой;

1 > — атом водорода, та g - атом водорода или метил, или в случае, когда Б1 - карбоксигруппа, их соли.

Цель изобретения - расширение ассортимента соединений, обладающих биологической активностью.

Uenb достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы

648088 4

А1 81 р В

tO

Пример 1. Раствор 147 мг

9 а -о кси-1 7-(4-пиридил ) -1 1 оС, 1 5-6и-(стетрагидро иран-2-ипо кси ) -1 8, 1 9, 20-трико р-5-цис, 1 3-транс-простадиеновой кислоты и 9„5 мл смеси 5 мл уксусной кислоты, 5 мп воды и 3 мл тет» рагидрофурана перемешивают при 50 С

s т еч еeIнrIиrе e 22,5 час. После испарения растворителей получают остаток, состоящий из смешанных 0-15 эпимеров 9с(., 11с -, 15-триокси-17-(4-пиридил)-18, 2,40-2,50, 4Н, мультиплет, - СН -СН

5,86-6,00, 2Н, мультиплет1 00 2Н му- — ьтиппет р «т «нь пиридина

Раствор 1,49 г диметилового эфира (2оксо»4-(пиридил-4-ил )-бутил)-фосфокислоты в 40 мл безводного 1,2-диметоксиэтана охлаждают до -78 С, обрабатывают 2,52 мл 2, 1М раствора бутиплития в гексане и смесь перемешивают

5 мнн. После добавления 1,7 г твердого 4 Р -кормил-2,3,3а Р, ба P тетрагидро-2-оксо-5с -(4-фенилбензоилокси)»

-циклопентеи j в/ фурана смесь выдерживают при комнатной температуре

1,25 час, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и удаляют все растворители при пониженном давлении и температуре ниже 35©С. Остаток распределяют . между этилацетатом и водой, этипацетатВ

I (И)

R f А — СН-Х-У вЂ” R

1 гдеА„,А,Х, У, Z,B иК имеют указайные значения;

Rя - оксигруппа;

R> - атом водорода или Я. и К вместе образуют оксигруппу, каждый из R6 и R7 — тетрагидропиран-2-илоксигруппа, или R - атом водорода, Rg - ароилоксигруппа, имеющая ао 15 атомов углерода, R — оксигруппа или ароилоксигруппа, имеющая до 15 атомов углерода, и R< - оксигруппа, гидроллзуют в водной гидролитической среде, содержащей органический растворитель, такой как тетрагидрофуран, метанол или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно в атмосфере аргона при температуре от комнатной до 60 С, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

19,20-тринор-5-пис, 13-транс-простадиеновой кислоты и полимеризованного дигидропирана. Смесь С-15 эпимеров отделяют от полимеризованного продукта методом хроматографии в тонком слое, проявляют 20% метанола в хлористом метилене, R = 0,55, масс-спектр М+ 77,3794 (вычислено для С Н МО М

677,3785), Бис-(тетрагидропираниловый эфир), использованный в качестве исходного продукта в предыдущем процессе, можно пол учить следующим снос о бом, 4,76 мл 2, 1М раствора бутиллития в гексане добавляют к раствору 1 24 г диметилового эфира метилфосфокислоты в безводном тетрагидрофуране при - 78 С в атмосфере азота. Через 10 мин добавляют по каплям раствор 0,90 r этилового эфира 3-(пирид-4-ил)-пропионовой кислоты в 5 мл безводного тетрагидрофурана и смесь перемешивают 1 час при

-78 С. Затем к реакционной смеси добав- ляют 2 н.соляную кислоту до рН 1-2 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10 мд воды и экстрагируют эфиром (3 раза по 10 мл). Экстракты отбрасывают, к водному раствору добавляют раствор би. карбоната натрия до рН 7-8 и экстрагируют хлороформом (6 раз по 10 мп).

Объединенные экстракты выпаривают и получают диметиловый эфир (2-оксо-4-(пирид-4 ил)-бутил)-фосфокислоты, R = 0.,63 (ацетон). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующие ха-, рактеристические поглощения (8" - величины): ный слой отделяют, высушивают и испаряют растворители. Остаток затвердева.ет при обработке эфиром. После отделения твердого продукта фильтрованием и сушки его получают энон, 2,3,3ар,баP- .

-тетраг ядро-2-оксо-4-фенипбензоипоксициклопентен /в/ фуран, в виде твердого вещества белого цвета, R 0,53 (ацетон}.

К раствору 500 мг энона в 20 мл безводного толуола добавляют 15 мл

0,3 М раствора изопропипата диизоборнилоксиалюминия в толуоле. Смесь перемешивают при комнатной температуре

2,5 час и добавляют насыщенный раствор кислого винно-кислого натрия до пре88 > комнатной температуры. К этому раствору по каплям добавляют 1,44 мп 2 М раствора метансульфонипметитйитрия в

ДМСО, а затем 0,45 мл бензола. После добавления раствора 271 мл смеси эпимеров циклопентен I в 1-фуран-бис-(тетрагидропиранипового эфира) в 3,75 мл

QMCO смесь йеремешивают 35 мпн, добавляют несколько капель воды и испаряют растворитель в вакуме при температуре ниже 40. С. Остаток обрабатывают 30 мл воды и 20 мл эфира, водную фазу отделяют, экстрагируют эфиром (3 раза по 20 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до pit 5

2 н. водной щавелевой кислотой, экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т.кип. 40-60 С} о (5 раз по 15 мл) и объединенные органические остатки высушивают. После испарения растворителей получают 9сс окси-17-(пирид-4-ил)-11а, 15-бис-(тетрагидропиран-2-ила кси)-18, 19,20-тринор-5-цис, 13-транс-простадпеновую кислоту в виде прозрачного масла, Rg =

0,68 (204 метанола в хлористом метилене ).

Пример 2. Повторяют процедуру примера 1, применив соответствующий 16-(4,6-,диметил-2-пиридилокси)-.бис-(тетрагидропираниловый эфир) вмес. то 17-(4-пирицип)-соединения, и получают смешаннйе С-15 эпимеры 16-(4, 6-диметилпирид-2-ипокси)-9 с(., 1 1*, 15«триокси-17, 18, 19,20-тетранор-5цис, 13-транс-простадиеновой кислоты.

Масс-спектр показал M+ = 707,3925 (вычислейо для СЗв Нб МОьь14= 707, 3980).

Бис-(тетрагидропираниловый эфир) в качестве исходного продукта получают способам, оцисанным и примере l исходя из этилового эфира3-(4,6-диметилпирид-2-йлокси)-уксусной кислоты вместо этилового эфира 3-(пирид-4-ил)-пропионовой кислоты, через фосфонат, диметиловый эфир 2-(оксо-3-(4,6-диметип» пирид-2-ила кси) -прапип1 -фосфо кислоты, Rg = 0,7 (107 метанола в этилацетате), в соответствующий энон, 4 Р-(4,6-диметилпирид-2-ила кои-3-оксобут-1

-epiH Hmx }-2,3,3а (3,6a Р -тетрагидро-2»оксо-5- (4-фенилбеп зоил окси )-циклопент в(фуран, т,пл. 130-135 С.

Пример 3. 128 мг метипового эфира 15-окси-16-(индол-5-илокси}-9б., 1 1с(.-ди -(+-фенилбензоилокси )-1 7, 18, 19,20-тетранор- э-цис, 13-транс6480 кращения выделения газа, 3атем добавляют 100 мл этилацетата, органический слой отделяют, промывают смесью (1;1) насьпценного рассола и воды и высушивают. После удаления растворителей получают смесь эпимерных энолов.

К раствору 506 мг эпимерных диолов в 13 мл хлористого метипена в атмосфере азота добавляют 0,98 мл свежепере- гнаниаго 2,3-дигидропирана и 318 г о (1 эквивалент) безводной толуол-й-суль.фокислоты, а затем 0,2 мл 0,1 М раст,вора толуол-и-сульфокислоты. Через 10 мин добавляют несколько капель пиридина и раствор промывают последователь 15 но насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После испарения растворителей получают смесь эпимерных бис (тетрагидропираниповых эфиров) 2,3, 26

3а Р, ба 3-тетрагидро-2-оксо-4 -((пи» рид-4ип) 3-(тетрагидропиран-2-илокси)» . -лент 1-транс-енил -5 Д.-(тетрагидроциран-2 илокси)-циклопентен (a) фурана в . виде прозрачного масла, Rg = 0,5 {ане23 тон), которое очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (фпоризил), элюируют иоследовательно эфиром, этилацетатом и 10% метанола в толуоле.

К раствору 390 мг вышеописанных эпимерных бис-(тетра идро ираниповых эфиров) в 8 мл безводного толуола в ато биосфере азота при -78 С добавляют

1,5 мл раствора 1,72 ммоль/мл гидри- . да диизобутилалюминия в топуоле. Про кеес контролируют методом хроматографии в тонком слое и после окончаниа реакции добавляют 3,5 мл метанола. Смесь вы держивают при комнатной температуре

15 мин, добавляют 30 мл этилацетата и 10 мл рассола, смесь профильтровывают, отделяют этилаиетатный слой и высушивают.

Йосле испарения растворителя остаmz состоит из смешанных эпимеров 2, 3,3а р, 6а р -тетрагидро-2-окси-4-(-(пнрид-4-ил ) «3-(тетрагидро пиран-2-илокси)-пент-1-транс-енил1-5 о(.-(тетрагицрапиран-2-ипокси) циклопентен (в ) фурана, R = 0,06 (207 метанола в толуоле).

674 мг,тонкоизмельченнога бромистого (4-карбоксибутил )-трифенилфосфония нагревают при 60 С в вакууме 1 час, Опорожненный реакционный сосуд наполняют безводным азатом, твердое вещество растворяют в 0,7 мл диметилсульфоксида (йМСО) и раствор охлаждают до

648088

-простадиеновой кислоты перемешивают

16 час при комнатной температуре в атмосфере аргона в смеси 15 мл метанола, 5 мл воды и 15 мл 1,2-диметоксиэтана с 400 мг гидроокиси калия. При добавлении ледяной уксусной кислоты устанавливают рН 6 и испаряют растворители при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и этилацета- том и водный слой подкисляют до рН 34 2 н. щавелевой кислотой, Отделенный водный слой промывают этилацетатом, обьедийенные этилацетатные растворы промывают рассолом и высушивают. После испарения растворителя получают твердый остаток 4-фенилбензойной кислоты и смешанные С-15 эпимеры 9<, 11сС, 15-триокси-16-(индол-5-ипокси)-, -1 7, 18, 19, 20-тетранор-5-цис, l 3-транс-просгадиеновой кислоты, Смешанные

20 эпимеры разделяют хроматографией в тонком слое, применив 3% уксусной кислоты в эгилацегаге. R = 0,3 и 0,45.

Спектр ЯМР в дейтерированном ацетоне каждого эпимера показал следующие

25 характеристические поглощения (Д -величины ):

6,7-7,4, ароматические протоны

6,35, 1Н, протон при индоле С-3

Масс-спектр более полярного эпимера показал М. = 717,3662 (вычислено для С 6|-!6з МО6 и4 717,3734)

Метиловый эфир, использованный в качестве исходного продукта готовят

Э 35 следукицим способом, 1,4 г 57%-ной дисперсии . гидрида натрия в масле промывают ао удаления масла безводным пентаном и суспендируют в 8 мл безводного 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона. Смесь охлаждают на ледяной бане и медленно добавляют к ней раствор 4,00 г 5-оксииндола в 24 мл безводного 1,2-диметоксиэтана.

Удалив ледяную баню, перймешивание,ц продолжают еще 10 мин. Затем медленно добавляют раствор 3 33 мл этилового эфира брьмуксусйой кислоты в 24 мл безводного 1,2-диметбксиэтана, перемешивают еше 2 час, смесь фильтруют н выпариваюг досуха. Осгагок распределяюг между эфиром и l н. раствором гидроокиси нагрия, отделяют эфирный слой, промываюг его водой и высушивают, после испарения растворителя получают этиловый 5$ эфир 5-иидолилоксиуксусной кислоты т.пл. 74-77 С.

Добавляют 21,8 мл 2,29 н, раство-, ра бутиплития в гексане к раствору 6,2г днметилового эфира метилфосфокислоты . в 50 мл безводного ТГФ при температуре -78 С в атмосфере аргона. Через.

10 мин по каплям добавляют 5 5 г этилового эфира 5-индолилуксусной кислоты в 50 мл безводного ЧТФ и смесь. перемешивают 2 час ри -78 С. Затем реакционную смесь выливают в 2 н. соли» ную кислоту, энергично перемешивают

5 мин и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают при встряхивании смесью этипацетата и воды, отделяют органическую фазу и промы ваюг ее рассолом. Раствор высушивают, выпаривают расгворигели и остаток хромагографируюг на колонке силикагеля NFCi (250 г), применяя для элюирования смесь хлористого метилена и этилацетата, получа юг димегиловый эфир (2-оксо 3-(инды

-3-илокси)-пропил|-фосфокислогы в виде масла, R — 0,3 (этипацетат).

Раствор 138 мг (1,5 эквивалента) диметилового эфира (2-оксо-3-(индол-5-илокси)-пропил)-фосфокислоты В 3 мл

1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере аргона и охлаждают в смеси аце» тона и "Дриколда, а затем обрабатывают 2,29 M раствором бутиллития в гексане (176 мкл) и через несколько минут. раствором 195 мг-метилового эфира 7-(2-формил-3а(.,5 Ы,-ди(4-фенщтбеизоип о кси) -цикло пент-1 сС-ип -гент«5-цис-пе ларгоновой кислоты также в 1,2-димет оксиэтане (4 мл). Через 2 час охлаждающую баню удаляют, смесь перемешивают в течение ночи при окружающей температуре. Затем добавляют несколько капель уксусной кислоты и воды (200 мкн) до рН около 6, Растворнтель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывают 10 мл воды, высушивают над сульфатом магния и. нрофильтровывают. После испарения растворителя получают вязкое масло. Это масло очищают хроматографией в тонком слое, дважды элюируя эфиром, и получают энон метиповый эфир 16«(индон 5 ил о кси)-1 5-оксо-9сС, 1 1б. -ди-(4-фенипбензоилокси)-17;18, 19,20-тетранор 5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты,„

Ry - 0,37 (15% этилапетата в толуоле).

Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующее характеристическое поглощение (8 -величины):

1,53, 3Н, синглет, - СО. СН

4,72, 2Н, синглет,— СО-С 0.648088 10

5,2-5,7, 4Н, мультиплет, цис-олефиновые протоны =СН-ОСО6 4> 1Н, протоны С-3 индола

6,68, 1Н (> 016 Гц): -СН-СН-СО150 мг энона перемешивают в 5,0 мл безводного толуола в атмосфере аргона ,при комнатной температуре, а затем обрабатывают 0,323 М раствором иэопропилата диизоборнилоксиалюминия в толуоле (1,16 мл, 2 эквивалента). Через

5 час смесь распределяют между водой

: и этилацетатом, фильтруют через кизельгур (торговая марка "Гифло") и промывают остаток на фильтре этилацетатом.

Отделенный органический слой промыва15 .ют рассолом, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После испарения растворителя получают сырой продукт, который очищают хроматографией в тон20

=- îì слое, применяя 10%-ный этилацетат в anyone для элюирования. Получают эиол, метяловый. эфир 15-окси-16-(индол-5-ипокси)-9сС, 1 1 К-ди-(4-фенипбенэоилокси)-17, 18, 19, 20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в виде вязкого жидкого масла, R — 0,16 (10%-ный этилацетат в толуоле) °

3,40 и 3,42, 6Н, 2 синглета, метокси

1Н, мультиплет, 5 протона

4,04-4,36 1Н, g óáëåò, - СНО(СН }д

1Н„мультиплет, Ga р йротон

З> колда") и добавляют 11,2 мл 1,7 М гидрида диизобутилалюминия. Через 30 мин добавляют 3 мл метанола и смесь нагре4,01 г 4 р -диметоксиметил-2,3,3а

p,6à р-тетрагидро-5 с(окси-2-оксоциклопентан/в(фурана смешивают в атмосфере азота с 30 мл безводного толуола и полученный раствор обрабатывают избытком свежеперегнанного 2,3-дигидропирана (17 мл), а затем 2,0 мл 0,1%-ного раствора (вес:объем) -толуол-и-сульфокислоты в безводном ГГФ. Через 0,75 час смесь обрабатывают 50 мл пиридина и распределяют между 150 мл этилацетата и 75 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, Отделенный органический слой промывают 50 мл насыщенного рассопа,— âûcóønâàþò над сульфатом магния и отфильтровывают. После испарения растворителя получают сырой лактон, 4 6-диметоксиметил-2, 3,3а ), 6a р -тетра гидро-2-оксо-5 с(.-(тетрагидропиран-2-илокси)«циклопентен JaJ фурана, R

0,70 (20% ацетона s хлороформе).

6,2 r сырого дактона растворяют при перемешивании s 120 мл безводного

1,2-йиметоксиэтана в атмосфере аргона при температуре около -60 С (охлаждао

Лльдегид, метиловый эфир 7-(2P—

-формил-3 cL 5с(.-ди-(4-фенилбензоилок- . с и) -цикл о цент-1 aL -ил)-гепт-5-цис-пела рГоновой кислоты, использованный при описанной выше процедуре, можно получать следующим способом.

4,0 г 4Р-диметоксиметил-2,3,3а f3, 6а Pi -тетрагидро-5 с(.-окси-6 Р -йод-2-оксициклопент/в/фуран в 40 мл безводного толуола перемешивают в атмосфере аргона с 6,6 г гидрида трибутилолова

18 час. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток перемешивают с петролейным эфиром (т.кип.

40-60 С) 30 мин. Затем растворитель декантируют и оставшееся масло хроматографируют на 50 г флоризила, При элюировании смесями, содержащими 25% этилацетата в толуоле, и наконец этилацетатом получают 4 f3-диметоксиметил-2,3,3а,6а Р-тетрагидро-5 Ф-окси-2-окси-2-оксоциклопентен в1фуран в виде масла, Rg — 0,3 (20% ацетона в хлорофо рме ) .

Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующие характеристические пики (Д величины) ющая баня из смеси хлороформа и "йривают до комнатной температуры.

Затем смесь распределяют между

600 мл этилацетата и смесью 300 мл (1;1) насыщенного рассола с водой,Всю смесь фильтруют через кизельгур и разделяют на фазы, Водную фазу экстрагируют 300 мл этилацетата и объединенные органические слои промывают 100 мл воды, высушивают над сульфатом магния и фильтруют, После испарения растворителей получают сырой лактол, 4 Ь-диметоксиметип-2,3,3а р, ба 5 -тетрагицро-2о кс и-5 +-(тетрагидропиран-2-илокс и)—

-циклопептен )в фуран в виде масла Rg

0,4 (20% ацетона в хлороформе).

Перемешиваемый раствор 24,8 г бромистого (4-карбоксибутил)-фосфония в

50 мл беэводного МСО медленно обрабатывают в атмосфере азота при охлаждении на бане с ледяной водой 2 N раствором метансульфинилметнлнатрия s

3,35, 6Н, син1"лет, метокси

3,3-3,65, 1Н

3,68-4,0, 1Н

4,00-4,19, 1Н мультидлеты, -СН-0

4ю19 t38å 1Н

4,6-4,8, 1Н

5,09-5,78, 1Н мультиплет, олефиновые протоны

4,48 г сырой кислоты в 45 мл мета- сульфатоммагния испаряютрастворнтельи

Ф иола смешивают в атмосфере аргона при получают сырой эфир-диол, метиловый эфир комнатной температуре с 240 мг толу- 7$2p -диметоксиметил-Зс4,5сс-диокси« ол-и-сульфокислоты. Раствор распреде- циклопент-1 <а-нл)-гент-5-цис-пела ргоно» ляют между 300 мл этилацетата и 60мл войкислотыввидемасла, R =0,65(10%менасышенного раствора бикарбоната нат- тансла в хлористом метилеие). Спектр ЯМРв рия, а затем 60 мл насыщенного рассо- дейтерохлороформейоказываетследующиеосла. Органическую фазу высушивают над новные пики (д -величины):

3,39, GH, синглет3

3,64, 3Н, с„лет 1 3 иные гРУпы мультиплет, -СН-0! дублет, =СН0-(СН ) 11

64

ДМСО (54,5 мл, 2,5 эквивалента) до образования раствора соответствующего илида. 6,3 г сырого лактона в 150 мл безводного ДМСО.добавляют к раствору ипида при комнатной температуре. Смесь перемешчвают 1,25 час и добавляют

1 мл воды. После испарения ДМСО в вы..соком вакууме и температуре, не превышающей 50 С, оставшуюся смолу распределяют между эфиром (4 порции,по

225 мл) и водой (150 мл). Отделенный водный слой пьдкисляют 2 н. щавелевой кислотрй до рН 4 и экстрагируют смесью (1:1) эфира и пентана (3 раза по

300 мл). Экстракты промывают 150 мл

5,1-5,7, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны

3,3 r сырого эфирднола растворяют в 50 мл безводного пнридина в атмосфере аргона и обрабатывают 9,2 г хлористого и-фенилбензоила и смесь перемешивают 17 час. После добавления 0,8 мл воды перемешивание продолжают еше в течение 3-4 час. Затем смесь выпаривают при цоняженйом давлении и добавляют толуол для облегчения азеотропной перегонки с целью удаления пиридина. Остаток распределяют между 300 мл толуола и 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Всю смесь фильтруют че- рез "Гифло" и отделяют органическую фазу. Водный слой экстрагируют 150 мл

8088 насыщенного рассола, высушивают над сульфатом магния и фильтруют, После испарения растворителя получают сырую кислоту, 7-(2 Р-диметоксиметил- @,-ок

% си-3Д.-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопент-1с(.-ип) -гепт-5-цис -пеларгоновую кислоту в виде масла, пригодного для применения на следующей стадии синтеза.

Образец кислоты очищают хроматографи10 ей на окиси кремния (70:1), элюируя продукт 2%-ным метанолом в толуоле, R g = 0,4 (5% метанола в хлористом метипене). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показывает следующие пики (g1Ю -величины):

40 толуола и органические экстракты объединяют, промывают 100 мл рассола, высушивают над сульфатом магния, фильт руют, выпаривают растворитепь и получают твердый кристаллический остаток.

Кристаллы тщательно растирают с 70 мл метанола, фильтруют и продукт промывают метанолом (3 раза по 10 мл). Получают диметилацеталь, метиловый эфир

7-f2/ -диметоксиметип-3 +,5 с .-ди-(4-фенилбензоилоксн)циклопент-1с -ил)- гент-5-пеларгоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, т.пл.

104,5-106,5ОC R = 0,5 (5% ацетона в толуоле). Спектр ЯМР в дейтеро» хлороформе показйвает спедуюшие zapaa теристические сигналы (Р-величины):

648088

3,41, ЗН, синглет

3,47, ЗН, синглет метилы

3,52, ЗН, синглет

4,59-4,61, 1Н, дублет -СН(ОСН )

5,17-5,70, 4Н, мультиплет, две =СН-О и 2 олефиновых протона

7 80-8,00, 2Н1

>0 J дублет СОО

Аналитический образец, перекристал- водного раствора бикарбоната натрия и 1 О мл лиэованный трижды из этанола,имел т.пл. насыщенногорассола,высушиваютнадсуль105-107 С.

10 фатом магния, фильтруют и испаряют раствоЙиметилацеталь энергично перемеши- ритель, Маслообраэный остаток кристалливают 10 мин в атмосфере аргона в зуетсяприсушкеввакуумеидаетметиловый двухфазной системе, состоящей из 20 мл эфир 7-(2 -формил-34., 5 CL-ди-(4-фенил2%-ного изопропанола в хлороформе и бензоилокси)-циклопент-1 cC. — èë1-гепт-5!

10 мл концентрированной соляной кисло= -цис-пеларгоновой кислоты, Р = 0,4 ты. Отделив хлороформенный слой, вод- (5% этилацетата в толуоле). Спектр ЯМР ный слой экстрагируют 20 мл хлорофор- . в дейтрохлороформе совпадает с требуема. Органические слои объединяют, промы- мой структурой и показывает следующие ахают последовательно 20мл насыщенного . основные сигналы (Д -величины):

3,51, ЗН, синглет, метиловый эфир 5,3-5,6, 3Н, мультиплет, СН-О- и олефиновые протоны

7,8-8,0, 2H )

8,0-8,2, 2Н.)

7,22-9,73, 14Н, мультйплет, оста- полярного эпимера) 751,3335 (вычисток ароматических прбтонов 10,01 . лено для С H<>CN 06 514 = 751,3344).

10,14, 1Н, дублет, -СНО. Исходный метиловый эфир готовят при

Аналитический образец с т.йл. 93- . . хлорировании 16-индол-5-илоксиметило97 С получают после обработки описан- + вого эфира, исходи из продукта, описанного выше продукта эфиром, ного в примере 3, следующим способом.

Пример 4. Повторяют процеду- 323 мг мегипового эфира 15-оксиру, описанную в примере 3, применив -16-(иьдол-5-илокси)-9 <, 11 о -ди-(4подходящий метиловый эфир вместо ин- -фенилбензоилокси)-17,18,19,20-тетрадол-5-илоксиметилового эфира, и полу- З, иор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кисчают следующие соединения. лоты-растворяют в смеси 3,2 мл метаа) 9Д.,11сС,15-Триокси-16-(1-ме- иола и 1,6 мл хлористого метилена, дотилиндол-.б-ийокси)-17,18,19,20-тетра- бавляют 53 мг N-хлорсукцинимида и нор-5-цис, 13-транс-простадиеновую смесь перемешивают при комнатной темкислоту, R j = 0,4 или 0,5 (5% уксус- 40 пературе 3 час. Реакционную смесь выной кислоты в этилацетате). Масс-спектр ливают в 10 мл водйого раствора сульболее полярного эпимера показывает фата натрия и полученную суспензию экМ = 731,3886 (вычислено для страгируют хлористым метиленом (3 ра+

С Нб NO

Исходный метиловый эфир готовят, 4 сушивают; растворитель испаряют н полу исходя из 5-окси-1-метилиндола вмес- . - чают метиловый эфир 16-(3-хлориндолто 5 -оксиндола, через стадйю соответст- -5-нлокси)-15-окси-9, 11с(. ди-(4вуюшего фосфоната,: -фенилбензоилокси)-17,18,19,20-тетраRg "0,22 (этилацетат), ЯМР в нор-5-цис, 13-транс-простадиеновой дейтерохлороформе (д ): 6,35, ЗН, . > кислоты, Rg 0,5 (эфир), ЯМР в дейпротон С-3 индола терохлороформе (д ); 4,65, 2Н, Î, СН О- и соответст-: — 3,56, 3Н, метиловый эфир вуюшего энона, Ry - 0,42 (25% пен- 4,60, 1Н, широкий, протон С-15 тана в эфире). 5,40, 4Н, мультиплет, протоны при б) 16(З-Хлориндол-5-ипокси)-9К, у C-5, 6, 0 и 11 . 11с(., 15-триокси-17,18,19,20-тетра- 5,88, 2Н, мультиплет, транс-олефин нор-5-аис, 13-транс-простадиеновую 6,7-8,2, 22Н, мультнплет, ароматикислоту, R = 0,4 и 0,5 (3% уксусной ческие и индола С-2 протоны

«ислоты в этилацетате), М+ (для более 8,4, 1Н, широкий протон ЙН индола

8088 16

= 0,23 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (3 ):

7,0-7,3, 3Н

6,75, 1Н протоны индола

6,45, 1Н

4,82, 2Н, -СО-СН ОИсходный метиповый эфир получают способом, описанным в примере 3, модифицированным, как показано выше, иэ

5-окси-3-метипиндола через стадию соответствуюшего фосфоната, R 0,2 (30% этилацетата в толуоле) и соответствующего энона, R 0,75 (25% этилацетата в толуопе). д) 9с,-1 1сС, 15-Триокси-16-(индол-4-ипокси)-1 7, 18, 19,20-тетранор-5 цис,13-транс-простадиеновую кислоту R е

0,28 и 0,32 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Масс-спектр показал

М+-717,3734 (вычисленный для

С Н6 N06 Si4 717 3734).

Исходный продукт получают из 4-оксииндопа способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфонат, и 15 64 в) 9с, 11о(, 15-Триокси-16-(индол5-илокси)-l 7, 1 8, 1 g, 20-тетранор«5 цис-13-транс простадиеновую кислоту, идентичную с продуктом; описанным в примере 3. При приготовлении метилового эфира в этом случае энон получают следуюшим способом.

1,89 r (2-эквивалента) диметилового эфира (2-оксо-3-(индол-5-ипокси)-пропип1-фосфокислоты и 178 r метилового эфира 7-(2 3-формип За(., 5d. Gè-(4-фенипбензоилокси)-циклопент-1 d.—

-ил)-гент-5-цис-пела ргон ов ой кислоты растворяют в смеси 50 мл толуола и 10 мп тоет-бутанола и раствор охлаждают до

0 С в атмосфере азота. После добавления 4,5 мл (1,5 эквивалента) водного раствора гндроок си натрия двухфазную жидкость э. ергично перемешивают и нагревают до комнатной температуры, Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем отделяют органическую фазу, промывают ее рассолом и высушивают. Остаток, полученный после испарения растворителя, хроматографируют на 150 г окиси кремния (фпоризил) применяя смеси эфира и этипацетата для элюирования метипового эфира 16-(иидоп-5-илокси)-оксо-9 о., 11 oL,ди-(4-фенилбензоипокси)-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-арастадиеновой кислоты, идентичной описанной в примере 3. г) 9сК, 11сС, 15-Триокси»16-(3-метипиндоп-5-илокси)-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, К = 0,3 и 0,4 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Ласс-спектр по+ казал М -731, 3850 (вычисленный дпя

С Н т40 Я 731 3890).

6 4 и соответствуюший энон, R = 0,24 (15% этипацетата в топуоле). е) 9 11<К, 15-Триокси-16-(4-метиппирид-3-ипокси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R = 0,31 (смесь этипаце-. тата, метанола и уксусной кислоты 90:

:10:3), М+ = 693,3741 (вычисленный для С 4Н6 N06 5 4 693 3734), Исходййй продукт готовят иэ 3-окси-4-; метилпиридина способом, описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R = 0,21 (10% метанола в

1 этипацетате), ЯМР 1 дейтерохлороформе ((Р):

2,33, 3Н, метил

4,85, 2Н, -СО-CH 07,15, 1Н

8 0 35 Н ротоны циридинов и соответствующий энон, Rg = 0,42 (этилацета т ) . ж) . 16-(1,2-Лиметипиндол-5 илокси)-9p(, 11d., 15-трикси-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 1 3-транс- ростадиеновую кислоту, R = 0,2 и 0,30 (3% ук сусной кислоты в этипацетате), М

745>4024 (вычисленный дпя

СЗ Н67 Й06 &14 745,4047).

Исходнйй продукт получают способом описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R = 0,25 (этнпаце40 тат), т.пл. 69-71" С, и соответствующий энон, R = 0,3 (15% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (д );

2,34, ЗН, метил на индоле С-2

3,55, ЗН, - М-метип, 4,72, 2Н, -ОСН СО6,10, 1Н, протой С-3 индола з) 9ф„, 11аС, 15-Триокся-16-(иидол-3-ип )-1 7, 18, 19,20-тетраиор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R

= 0,42 и 0,45 (3% уксусной кислоты в этипацетате), М» 701,3790 (вычисленный для С Нбвд йО S 701,3785).

Исходный йродукт получают способом, описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R 0,22 (этипацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (+):

3,0-3,7, 5Н, ароматические протоны

4,0 2Н, -СО-СЦ-индоп

17

18

648088 протоны пиридина и соответствующий энон, R = 0,11 (20% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (Р):

3,58, 3Н метиловый эфир

3,98, 2Н, -СО-СН -индол 3 и ) 9с(., 11 сС 15- Фри окси-1 6-(1 6-метиппирид-2-ипокси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиено. вую кислоту Rg 0,32 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Масс-спектр

М+ 693, 3726 (вычисленный для

34Н6> ЙО 5 4 693„3734).

Исходный продукт получают способом, описанны в примере, иэ 2-окси-6-метиппиридина через диметиповый эфир

3-(6-метиппирид-2-илокси-2-оксопирид )-фосфокиспоты, R = 0,35 (этипацетат), ЯМР в дейтерохпороформе (Р):

7,46, 1Н

6,64, 1Н

6,72, 1Н

2,36, ЗН, метил и соответствующий энон приготовили спедуюшим способом.

71 мп 2,29 М раствора бутиппития

25 в гексане добавляют к раствору 37,5 мкл и -изопропипцикпогексипамина в 0,5 мп о

1,2 диметоксиэтана при -78 С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при

36 указанной температуре 15 мин, а затем ,обрабатывают 2 мп раствора диметипового эфира (3-(6-метиппирид-2-ипок си)-2-оксопро ип)-фэсфокислоты в 2 мп о

1 2-диметоксиэтана при -78 С в течеЭ зз ние 15 мин. После добавления 78,5 мг порошкообразного метипового эфира 7- (2 P формип-33. 5aLwи-(4-фенилбензовтокси)-цикпопент-1 Д.--ип)-гент-5 цисъ-пепаргоново и . кислоты охлаждаемую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Затем добавляют 100 мкп ледяной уксусной кислоты и 100 мкп воды и испаряют 1,2-диметоксиэтан при комнатной темйературе и пониженном давлении. Ocra« ток распределяют между этипацетатоь. (2 раза по 10 мп) и рассолом (5 мл) и отделяют этипацетатный слой. После испарения растворителя и хроматографии остатка на сипикагеле получают требуемый энон, метиповый эфир 16-(6-метиппирид-2-ипокси)-15-оксо»9 с(., 11@С-ди-(4-фенипбенэоипокси)-17, 18, 1 9,20тетранор5цис, 13»транс»простадиено» вой кислоты, R,ë ;= 0,26 (20% этипацетата в топуопе). к) Э@С, 11сК., 15-Триокси-16-(2»метилпирид3-ипокси)-1 7, 1 8, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиецовую кислоту, Я = 0,85 (2% уксусной кислоты в метаноле). Масс-спектр по- казал М = 693,3727 (вычисленный

+ для С, Н6 МО Sip 693,3734).

Исходййй продукт готовят способом, описанным в примере 3, иэ 3-окси-2-метиппиридина через диметиповый эфир 2-оксо-3-(2-метиппирид 3-ипокси)-пропил)-фосфокислоты, Rg = 0,31 (10% метанола в этипацетате), ЯМР в дейтерохлороформе ():

2,55, ЗН, метил

485 2Н С0 СН 0

7,0-7,15, 2H) протоны пиридина е з и соответствующий энон готовят следующим способом.

25,6 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле промывают до удаления масла безводным пентаном и суспендируют в 2 мп безводного 1,2-диметоксиэтана. К суспензии медленно добчвпяют раствор фосфоната при окружающей температуре. Смесь перемешивают 15 мин и медленно добавляют к ней раствор

189 мг метипенового эфира 7-(2 Р-формип-ЗД, 5Д.-ди-(4-фенипбензоилокси)-циклопент-l а,-ил)-гепт-5-цис-пела ргоновой кислоты в 2 мл безводного 1,2—,диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение ночи, добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 7 и выпаривают досуха.

Остаток распределяют между водой и этипацетатом и водный слой экстрагируют дополнительными порциями этипацетата. Обьединенные этипацетатные экстракты промывают рассолом и высушивают. После испарения растворителя получают остаток, который очищают методом хроматографии в тонком слое при применении смеси топуопа этипацетата и метанопа (12:8:1) и получают метиповый эфир 16-(2-метиппирид-3-ипокси)-15-оксо-9 с(., 1 1 сАди-(4-фенипбензоипокси)-17,18,19,20-тетранор-4-цис, 13.

-транс-простадиеновой кислоты в виде масла, R 0,35 (12:8:1, толуоп,этяпацетат и метанол).

Соединения, приведенные в табл. 1, получают способом, описанным в пункте к, через фосфонаты в эноны.

В табп. 2 приведены значения R фосфонатов и энонов соединений табл. 1. и) 9d,, 11с(, 15-Триокси-15-1-метил бензимидазоп-2-ип-16, 1 7, 1 8, 1 9,20-пентанор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R 0,11 (15% метанола

648088

20 в хлористом метилене). Масс-спектр

М 702,3742 (вычисленный для

С Н Кд0 5 4 702, 3737).

Исходйый продукт готовят способом, Опйсанным в пункте в, иэ метилового эфира 1-метилбенэимидазол-2-карбоновой, кислотй через диметиловый эфир (2-оксо2-(l-метилбенэимида зол-2«ил)-атил), 4юсфокислоты, В 0,31 (10% метало и в хлористом метилене), ЯМР в дей терохлороформе (d ):

4,2, ЗН, метил

7,5-8,1, 4Н, ароматич. и соответствуюший энон, R = 0,41 (20% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (d )

3,4, ЗН, метило вый эфир 4,2, ЗН, бензимидазол,: метил

При восстановлении энона вместо иэопропйлата диизоборнилоксиалюмийия примеййот триизопрбпилат алюминия прй

50 С. м) 16-(6-Хлорлиридазин3-илокси)9 aL, 11 ., 15-триокси-17,18,19,20

-тетрано р-З-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R = 0,5 (1% уксусйой" кислоты, 9% метанола, 90% этилацетата ), М = 714,3096 (вычисленное" для :Я 89 а и 14

Исходный продукт готовят способом, описанным в пункте в, иэ 6-хлор-3-оксипирндазина, через соответствующий фосфонат, К = 0,5 (3%-Метанбла в Nibprreтом метилене), ЯМР в дейтерохлороформе (Д ):

7,0- 6, 2Н; пиридазиновые протоны

8,3, 2Н, -СО-СНтОи соответствующий эйон, R = 0,25 (15% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (Р):

5,35, 2Н; - Со-СНР3,55 ЗН, метиловый эфир н) 9d. 11о, 15-Триокси-16-(7-метилнндол-«-8-илокси) 17,18,19,20-

-тетранор-5- ис, 13-"транс-простадиено вую кислоту, Rj 0,30 и 0,35 (3% ук; сусной кислоты в этипацетате), М+

731;3849 (вычисленный для

С» Нбвд ИОа Sa4 73 1,3890}.

Исходнйй йродукт гртовят способом, опйсанйым в йункте в; из 5-окси-7-"ме. тилиндола через соответствующий фосфойат, Rg 0,2 (50% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерищороформе (сР):

8,8«7 О, 3Н, протоны индола при

С-.2, 4 и 6

6,4, 1Н, протон индола С-3

4,6, 2Н, -СО СЦ, 02,5, 3Н, 7-метилиндол и соответствуюшнй энон, R = 0,35 (15% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (d ):

S 4,7, 2Н, -СО-CH О

2,4, ЗН, 7-метилиндол

Пример 5. Раствор 189 мг метилового эфира 15-окси-16-(6-метокси1О пирид-3-илоксй)-9 с(,, 1 1 о;ди-(4-фенилбенэо илокси) «1 7, 18, 19, 20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в 10 мл безводного метанола смешивают с 100 м1 порошкообраэного карбо

И ната калия в течение 18 час в атмосфере аргона. Полученный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 7 и удаля ют растворитель при пониженном давлении., Остаток распредаапот между этилацета20 том (2 раза цо 20 мл) и водой(10Мл) и этилацетатные фазы объедяняйи, вйсушивают и выйариеают досуха. Хроматографйей в тонком слое устайовлено, -что остаток представляет собой метиловый эфир 9с(., 11 д 15-триокси-16-(6-метойсипйрнд- 3-ило кси)-1 7, 1 8, 1 9,20-1 етранор-5 -цис, 13-транспростаджновой кисло ты, как смесь C- 15 эпимеров, R j = 0,27 (этилацетат). Масс-спектр показал М = 651, 3430 (вычисленный для СзяН$ "07 Я4 681 3443).

Эфир, использованный в качестве исходного йфбдукта, йолучают способом, описанным в пункте м примера 4, через » соответствующий фосфонат, Я 0,21 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (d ):

7,85; 1Н

7,30, 1Н протоны пиридина

6,70, 1Н

3,90; ЗН, метокси полученный способом, описанным в при мере 3, и соответствуюший .энон, R

4»

0,27 (20% этилацетат.в толуоле).

Таким же способом получают следуюШие соединения (как смешанные С-18 эпимеры). а) Метиловый эфир 16-(5-хлорпирид-3- илокси)-9 с(, ° 1 10(-, 15-.триокси-1 7, 18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кисло1 ы, R 0,36 (этилацетат), М *. 655,2954 (вычисленный arrs С Н . N0 Si 655.2947). м .Простадиейовую кислоту в качестве исходного продукт& получают чз 5 op», -3-Оксипиридина способом, описанным вйше, через соответствуюший фосфонат, Pg = 9,17 (этилацетат) и соответствующий энон, R 0,55 (10% метанола в толуоле). фосфонат готовят из этилового эфира 2,5-дихлорпирид-З-илоксиуксусной кислоты следующим способом. 3

Раствор 200 мг этилового эфира (2, 5-дихло рпирид-3-илокс и }-уксусной кислоты s 8 мл ледяной уксусной кислоты смешивают в течение ночи при нагревании с обратным холодильником с 1 г»0 промытого кислотой цинкового порошка, После охлаждения раствор фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле и получают этиловый эфир (5-хлорпирид-3-илокси)-уксусной кислоты, т.пл. 3840 С (эфир-пентан). б) метиповый эфир, 16-(2,5-Дихлорпирид 3 илокси)-9aL, 11сА., 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13=транс-простадиеновой кислоты, R

"- 0,30 (этилацетат).

Простадиеновую кислоту в качестве исходного продукта получают из 2,5-дихпор 3-окснпиридина способом, описанным выше, через соответствующий фосфонат, В = 0,32 (50% этилапетата в хлористом метилена), ЙМР в дейтерохлороформе (d ):

30 протоны пиридина

»» и соответствующий энон, Rg = 0,43 (25% этипацетата в толуоле). фосфонат готовят из 2,5-дихлор-З-оксипиридина, который получают следую- щим способом.

Смесь 1,0 r 5 op-2,3-диоксипири- дина и 10 мл хлористого фосфорипа нагревают в течение ночи при 180 С в запаянной трубке. Затем отгоняют хло46 ристый фосфорип и остаток хроматогра фируют, получают 2,5-,дихлор-З-оксипиридйн с.т.пл. 160-161 С (этилацетатпетролейный эфир). в) Метиловый эфир 9<, 11.aL, 1545 триокси-5-(6-метоксипирид-3-ил)-1.6, 17,18,19,20-пентанор-5-цис, 13-транс-простадне