Способ получения 2,6-диацилоксиметилпиридинов

Способ получения 2,6-диацилоксиметилпиридинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСА НИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советсеа

Сацналнстнческия

Республик (i i>648089

К llAT6Hf3I (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио02.04.76 (21) 2341201у23-04 (23) Приоритет - . (32) 02.04.75 (31) R 1-562 (331 ВНР

Опубликовано15.02.79.Бюллетень Ме 6

Дата опубликования описания19.02.79 г (51) М. Кл, С 07 D 213/30

ГввуйеРвтвеяный кенетет

СССР ев делан езебретвнеФ я вткрь ткй (53) УДК 547.823..07 (088.8 ) — »

Иностранцы (72) Авторы изобретения

Йожеф Тот, Мате Коватшиш, Таман Сен, Анна Боор, Каталин Гергеньм и Анна Крузнч (ВНР) Иностранная фирма

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (71) Заявитель (54) 2,6-ЙИАБИЛОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2,6-диацилоксиме- . тилпиридннов, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности. 5

Известен способ получения 2,6-диацетоксиметияпириднна, заключающийся в том, что 2,6-путидин преврашают в Йокись, которую ацилнруют уксусным ангидридом, образуюшийся 2-метил-6-ацет- р оксиметилпиридин вновь окисляют до К-окиси и ацилируют (1, 2).

Недостатками нзвестното способасявляются длительность проведения процес» са, образование различных побочных про- 15 дуктов, которые не могут быть полнос тыо удалены из целевого продукта, и низкий выход целевсго продукта. Некоторые ацнльные производные, например

2,6-диформилоксиметилпиридии, не мо йй гут быть получены через К -окиси.

Наиболее близок к изобретению известный способ получения 2,6аиацеток

2 снметялпнрнднна взаимодействием 2,6-днокснметилпнридина с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия. Выход целевого продукта составляет

74,5% (31.

Недостатками известного способа являются относительно невысокий выход целевого продукта и малая доступность исходного 2,6-диоксиметильного производного, который обычно получают восстановлением эфиров соответствукяцей пирндиндикарбоновой кислоты или иэ 2,6-диаце токсиметилпиридина.

Целью изобретения «вляется повышение выхода целевого продукта и упроаение процесса.

Поставленная пель достигается цред лагаемым способом получения 2,6диацилоксиметилпиридинов обшей формулы 1 г

МООН С М СК OOCR где R - водород или алкин С -С, заключакяцимся в том, что 2,6-дигалоиа648089 метиппиридин подвергают взаимодейстЫпо с карбоновой кислотой в присутствий органического растворителя с 1-6 молями третичного амина в расчете на

1 моль используемого галогена, обычно в качестве органического растворителя используют инертный по отношению к реагирующим веще гвам растворитель или избыток алифатической карбоновой кислоты и/или третичного амина, например триалкицамина, обычно триэтипамина, или

И -метилпиперидина, при температуре от о

0 С до температуры кипения реакционной смеси, лучше цри температуре кипенйя реакционной смеси.

При изучении аципирования 2,6-ди - -хлорметилпиридина, в частности возможностей его превращения в 2,6-диацетоксиметилпирщин, неожиданно было уста. новлено, что 2,6-диацилоксиметилпиридины могут быть получены с практически колячествейными выходами из 2,6-диФюрметилпиридина,в присутствии по меньureA мере эквимолекулярного количества третичных оснований и низших алифатических карбоновых кислот, Известно, что 2-хлорметилпиридин значительно менее реакционкоспособен в реакции с ацетатом натрия, чем и-нитробензилхлорид, однако неожиданно 2,6-

-.дихлорметилпиридин в очень мягких реакционных условиях образует 2,6-аиацетоксиметилпиридин. Неожиданным являет ся "такйе то, что 2,6-диацнлоксиметилпйридины согласно предлагаемому способу могут быть получены с количественными выходами, практйчески без побочных продуктов, хотя следовало бы ожидать также образование четвертичныхсолей из 2,6-дихлорметилпиридина и избытка применяемых третичных аминов.

Лля осуществления способа согласно изобретению 2,6-дигалогеиМетилпирйдии растворяют в органичеСком растворйтеле и подвергают реакции по менЬшей ме:ре с эквимолекулярным количеством (в расчете на галоген) третичного амина и алифатической карбоновой кислоты с

1 4 атомами углерода. Реакция практически полностью протекает в течение

"несколькйх часов. В большийстве случа ев (в зависимости от природы применяемого растворителя) в ходе реакции выпадает осадок соли третйчного амййа.

Эту соль удаляют фильтрованием. Фильт- рат содержит практически только piersoренный 2,6-диаципоксиметилпяридвн. Р&створитель удаляют из фильтрата при ат4 мосферном давлении или в вакууме. Полученный продукт является, практически чистым 95-100%-ным 2,6-диацилоксиметилпиридином. Выход составляет 9599% от теоретического. В качестве органического растворителя может быть применен любой растворитель, который в условиях реакции не взаимодействует с органическими веществами. В качест16 ве инертного растворителямогут быть использованы этилацетат, бутилацетат, бензол, толуол, ксилол, циклогексан, диизопропиповый эфир, тетрагидрофуран; можно применять смеси растворителей.

Предпочтительно в качестве растворителя использовать одно из реагирующих веществ или применять избыток третичного амина и/или карбоновой .. алифатической кислоты. Если в качестве раство26 рителя применяется реагирующее вещество (или смесь), то время реакции сокращается и упрощается выделение продукта. В этом случае по окончании реакции реакционную смесь выливают на лед и

25 продукт экстрагируют из.водного раствора растворителем, например хлорированным углеводородом, обычно хлороформом, Растворитель упаривают и получают с

95-99%-ным выходом продукт с чистотой 96-100%, В качестве третичного амина можно использовать триалкиламнн и/или гетероциклические амины, напри мер триэтипамин или Х -метилпиперидин. Реакция проводится при температуЗ рах между 0 С и температурой кипения реакционной смеси, При соответствующем выборе реагирующих веществ реакция протекает уже при достаточно.низких температурах с почти количествен49 ным выходом, при этом время реакции, соответственно, несколько увеличивается.

Поэтому предпочтительно работать при повышенных температурах, целесообраз43, но при температурах, близких к темпе ратуре кипения реакционной смеси, по.скольку при этом. реакция заканчивается за несколько часов.

ПреимущесФво способа состоит в

50 том, что с помощью очень простой технологии может быть с практически количественным выходом получен настолько чистый продукт, что он может быть без какой-либо очистки подвергнут дальнейшим превращениям, например гидролизу до 2,6-диоксяметилпиридина, являющегося исходным соединением в синтезе пиридидкарбаматов Способ согласно изобретению имеет также цруимущества для

648089 6 ределенная методом УФ-спектроскопии, составляет 98,8%, О = 1,4966 (потери при очистке 10 ).

Пример 2. 3 52 г (0,02 моля)

5 2,6-дихлорметилпиридина растворяют в

35 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 5,06 мл (0,044 моля) М -метиппиперидина. Реакционную смесь кипятят 12 час при 116-118 С, упаривают до объема 13 15 мл и разбавлчют 30мл воды. Добавляют твердый карбонат ка лия до рН 8. Затем экстрагируют три .раза по 1 0мл хлороформа. Хлороформо- вые вытяжки объединяют, обрабатывают

0,20 г активированного угля и после фильтрования упаривают досуха. Получают 4,40 г слегка желтоватого масла, в котором содержание 2,6-диацетоксиметилпиридина составляет 96,9%, что соответствует выходу 95,5% от теории.

Пример 3. 17,61 г (0 1 моля)

2,6-дихлорметилйиридина растворяют в

88 мл ледяной уксусной кислоты и обрабатывают 41,5 r (0,3 моля) триэтил 5 амина. Реакционную смесь кипятят 5 час и упаривают до объема 60-70 мл. После разбавления 200 мл воды с помощью твердого карбоната калия доводят рН до 8-9. Раствор экстрагируют четыре раза по 50 мл хлороформа, хлороформовые выгяжки объединяюг, обрабатывают

2 г актпвировачнсго угля и упаривают.

Получают 22,1 r светло желтого масла, которое содержит 98,2% 2,6-диацеток35 симетилпиридина, что соответствует вы ходу 97,4%.

Пример 4. 5 28 г (О 03 мо« ля) 2,6-дихлорметилпиридина растворя40 ют в смеси 3,43 мл (0,06 моля) ледяной уксусной кислоты и 53 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятят 5 час.

Выпадение кристаллов начинается уже при нагревании. По окончании кипячения реакционную смесь упаривают досуха.

Полученную маслянисто-кристаллическую смесь растворяют в 50 мл хлороформа, раствор промывают три раза по 25 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, очистки углем и отгонки растворителя получают

6,27 г желтого масла, Продукт содержит 96, 1% 2,6-диацетоксиметилпиридина, что соответствует выходу 93,8% от

® теории.

Пример 5. 5,30 г (0,02 моля) 2,6-дибромметилпиридина растворяют в 53 мл ледяной уксусной кислоты и обрабатывают 8,30 мл (0,06 мола) промышленного осуществления, поскольку получение диацилоксиметилпиридинов может быть осуществлейо не из чистого 2,6-дихлорметилпиридина. Так, например, может быть применен продукт-сырец, полученный хлорированием 2,6 лу-. тидина и содержащий 85% 2,6-йихлорметилпирпдина, Из этого продукта может быть получен диацетоксиметилпиридин с выходом 90-99% в расчете на 2,6-дихлорметилпиридин, содержащийся в исходном продукте. Другим преимуществом предлагаемого способа является то, что с его помощью могут быть также получены диацялоксиметилпиридины, которые не могут быть получены другими способами, например диформильное производ- ное, другими способами получаемое только с черезвычаййо малыми выходами.

Чистота получаемых соединений контролировалась методами УФ-спектроскопии, газовой хроматографии и тетрометрическими методами. Приведенные в примерах газовые хроматограммы были получены с применением силанизирсванной стеклянной колоики длиной 2,4 м, внутренним диаметром 3 мм при температуре 100200 С, причем газ-носитель содержал

=. 3 ". .. ... Ф

1% распределительной жидкости 0-17 и колонка была заполнена носителем "Хром

-О . Тонкослойную хроматографию проводили на кизельгеле g (Мерк) с толшиной слоя 0,25 мм в смесй хлороформа и этипацетата в соотношении 50:50 и с проявлением парами йода, Удельная энстинкция 2,6-диацетоксиметилпиридина состйщяет Е" = 383 (269 нм).

- -Пример 1. 5,28 г (0,03 моля)

2,6-дихлорметилпиридина растворяют в

50 мл этилацетата и к раствору при перемешивании добавляют 3,43 мл (0,06 моля). ледяной уксусной кислоты и 8,32 мл (0,06 мола) триэтиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 12 час, Примерно через 15-20 мин после начала кипячения начинается вьрадение гидрохлорида триэтиламина. После . окончания реакции смесь охлаждают до

20 С и осадок отфильтровывают. Фильто рат упаривают досуха. Получают 6,55 r

2,6-диацетоксиметилпиридина в виде слегка желтоватого масла. Спектрометрически определенное содержание чистого вещества составляет 94,2%, что соответствует выходу 92,3% от теории. В результате фракционированной дистипляции сырца получают бесцветное масло с т.кип. 16.6-168 С, чистота которого оп-.

8089 8 кослойной хроматографии.

Вычислено, %: С 62,14; Н 6,82;

И 5,57; 0 25,47.

С Н,д И04

16 Найдено, %: С 62,07; 62,11; Н 6,90, 6,81; <5,50, 5,54; 0 25,50, 25,59.

П р н м е р 8. 88 r сырка 2,6-дихлорметилпиридина (полученного хлориро ванием 2,6-лутидина, содержащего 85%

И чистого вещества) растворяют в 440 мл концентрированной уксусной кислоты и обрабатывают 207 мл триэтиламина. Реакционную смесь кипятят 6 час, затем упаривают в вакууме до половины первоначального объема и разбавляют водой до 1000 мл. Водный раствор четыре раза экстрагнруют по 100 мл хлороформа, Хлороформные вытяжки обьединяют илромь1вают сначала 5%-ным раствором ran25 рокарбоната натрия, а затем водой. Раствор сушат безводным сульфатом натриа, обрабатывают активированным углем и удаляют растворитель. Получают 105110 г масла, которое содержит 8590% 2,6-диацетоксиметйлпиридина, что соответствует выходу более 95% от теории.

64 триэтиламина. Реакционную смесь кипятят 7 час, упаривают до 15,мл и разбавляют 30 wt воды. Добавлением твердого карбоната калии доводят рН до 8 и тра разе экстрагируют по 20 мл хлороформа. Обьединенные хлороформо« вйе вытяжки промывают водой до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом натрия и обрабатывают 0,2 г активированного угля. После фильтрации удаляют растворитель. Получают 4,20 г слегка желтоватого масла, которое содержит 97,4% 2,6-диацетоксиметилпиридина, что соответствует выходу 94,2%.

Пример 6. 10,56 г (0,06 моля) 2,6 дихлорметилпнридина растворяют в 53 мл муравьиной кислоты и обрабатывают 25 мл (0,18 моля) триэтиламина. Смесь кипятят 6 час, затем упар еают до 40 мл и разбавляют водой до 120 мл. Добавлением карбоната калия доводят рН до 8, экстрагируют четыре раза по 50 мл хлороформа. Экстракт очищают углем и растворитель удаляют. Получают 11,5 r светло-коричневого масла, ко.ropoe содержит 97,1% .

2,6-диформилметилпирндина, что соответствует выходу 95,5% от теории. Продукт-<сырец ректифнцнруют в вакууме, т.кип. 130-132 С 13 мм рт.ст., И

= 1,5145. Фракционированный продукт имеет степень чистоты 99,7%, т.е. является практически чистым по определениям методами газовой и тонкослойной . хроматографии.

Вычислено, %: С 55,38; Н 4,65;

Я 7,18; 0 32,79.

С-чНд 04

Найдено, %: С 55,28; 8 55,34;

Н 4,59, 4,65; М 7,20; 7,27; 0 32,70;

32,68.

Пример 7. 10 56 г (О 06 моля) 2,6-дихлорметилпиридина растворяют в 106 мл толуола и добавляют 9,85 мл (0,132 моля) н-пропионовой кислоты и

18,3 мл (0,132 моля) триэтиламииа.

Раствор кипятят 11 час. Соль, вынадакхцую в процессе кипячения, отфильтровывают а фильтрат промывают водой, затем 5% ным раствором гидрокарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Раствор сушат безводным сульфатом натриа, затем очищают и фильтруют, Посйе упаривання при пойиженном давлении получают 14,70 г .продукта-сырца, который содержит 96,S% 2,6-.дь- айро- паонипметнлпиридкаа, что соответствует выходу 93,1% от теории. Сырец дис тиллируют при 5 мм рт,ст. Основная фракция, получаемая при 167-169 С, о ! имеет степень чистоты 99,8,tl >

1,4889. Продукт практически чист по данным анализа методами газовой и тонФормула изобретения

1. Способ получения 2,6диацилоксиметилпирндинов общей формулы Х

RC00H С М СК 00С9, где 1 - водород или алкал С -С4, 4 на основе производного ниридина, о т45 л и ч а ю щ и и с и тем, что, с целью повыщениа выхода целевого продукта и упрощенна процеоса, в качестве производного пиридина, иснольэуют 2,6-дигалоидметилпиридин и подвергают его взаимодействию с «арбоновойкислотой и присутствии органического растворителя с

1-6 атомамк третичного амина в расчете на 1 моль используемого галогена при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси..

2.Способпоп. 1, отлачаюш и и с а тем, что в «ачес тве органического растворителя аспользуют инерт- ный по отношению к реагирующим вешест

9. 648089 10 вам растворитель, ипи избыток алифати- Источники информации, принитые во ческой карбоновой кислоты и/иии третич- внимание при экснертиэе ного амина. 1Л. Вос кейЬмде, Ж. 7. I. цщ, Rearrangenients о1 N=oxides., Т.Am.б1ют. Soc., 3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- 5 1954,ч.76,л/25,р.1286-3294 а и и с и тем,что в качестве третич- . 2.Т.Ксй,о,Т.Kitagawa,Т.ЬМЪсмСс1, ного амина используют триалкиламин, К Haggai, S ntbeeis of веМпрмНдще деобычно триэтиламин, щи,й -метилпипе- ri atiwes. Х Ч., fa%vqatu Zassbi,1962, ридин ° 4. 82,р.1647.

4. Способ по п. 1, о т л н ч а ю - >4 З.%.Валет и а,р. A

Составитель В. Ковтун

Редактор Е. Хорина Техред О. Айдрейко Корректор И, Мусиа

Заказ 357/86 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскаа наб., и. 4/S

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4