Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Способ получения этерифицированных окси-бензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П C А-:Н - Е

Союз Советских

Социалистических

Респубпик 648091

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ТЕЙТУ (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.01.77 (21) 2435952/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 235126

С 07 D 239180

С 07 I) 265118

//А 61 К 31/41,">

А 61 К 31/42 (53) УДК 547.785. .5.07 (088.8 ) (23) Приоритет - (32) 08.01.76 (31) 16 1/76 (331 Швейцария

Гесудерставнный «ом«тат

СССР

«о делам изобретений и открытий

Опуб иковано 15.02 79,Бюллетень д 6

Дата опубликования описания 19.02.79

Иностранцы

Кнут Егги (Швейцария), франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИфИЦИРОВАННЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ PALIENAT0B, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

Я 3 б 0 г

Изобретение относится к способу получения новых этерифицированных оксибензодигетероциклов формулы 1

H-О

I к,-нм - Сн, — сн — Сн, -.o где Rq - незамешенный низший алкип с

3-5 атомами углерода, ипи замешенный в фенипьной части низшим алкином ипи низшей апкоксигруппой, содержашими каждый до7 атомов углерода, окси- ипи метипендиоксигруппой, галогеном и/ипи карбамоипом, К -низшим алкипкарбамоилом ипи М, й-диниэшим апкилкарбамоилом, содержашими каждый до 7 атомов углерода в алкипьной группе, замешен ный фенипом низший апкип ипи оксинизший aaKsn содержашие каждый 3-5 атомов углерода в низшей алкипьной

2 группе, причем заместителей в фенипе может быть 1-3, и они могут- быть либо одинаковые, либо различные, К вЂ” означает группу формулы 1О

5 — к,— (к,),—

cI где R означает остаток формулы — К(К,1)- ипи -0-, причем К, представляет собой водород ипи низший апкил, 10 содержаший до 7 атомов углерода, R> - остаток формулы -СН - ипи, Ъ а я если R > означает N-(R<)-,, остаток формулы -С(=О)-, т - 0 ипи 1, причем группа форму15 пы Ia, где tl — 1, может быть связана с карбонипгруппой карбамощтгруппировки либо через группу R, ипи чеС рез группу Ка, t3 ипи их солей,, ипи рацематов, ипи опти20 чески активных антиподов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

В литературе известен способ получения аминоспиртов взаимодействием эп648091 окксисоединений с аминосоединением (1).

Белью изобретения является способ получения новых этерифицированных окси-бензодигетероциклов формулы I .

Предлагаемый способ получения сое- . динений формулы т., основанный на нзвестной в органйчеСкой химии реакции, заключается в том, что соединение формулы 11 х,— Сн,— 4н — Cu, o

I 2

С О

Г подвергают взаимодействйю с соедйттением формулы III х„-х юти его сольто, где одна из групп Х нли Х > обозначает реакциоиноспособйую этерифицированную в сложный эфир гидр. оксильную группу, а другая обозначает первичную аминогруппу, Х2 обозначает оксигруппу или где

Х и Х> вместе означают эпоксигруппу и X обозначает. первичную аминогруппу,: и полученное соединение формулы (I ) вьптеляет в свободном виде или в вйде соли, или рацемата, или оптически активных антиподов

Соли соединений формулы I представляют собой кислотно-аддитивные соли, в частности, фармацевтическн ттркЫенимйе, не токсичные кислотно-аддйтйвньте . соли с соответствуккцими неорганическими кислотами, например хлористоводородная, бромистоводородная, серная нли фосфорная, или же с соответствующими Органическими алифатическими, циклоалифатическими, ароматическими, аралифатическйми или гетероциклическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, глнколевая, молочнаа, яблочйая, ванная, лимонная, аскорбиноваа, малеинавая, фумаровая, пировино радная, бензойнаа, антранильнаа, 4-оксибенэойнаа, салицнповая, фенилуксусная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоноваа, 4-xnop6esaoacyab фонОВая ТОл уОлсульфоновая нафталин сульфановая сульфйнильнтtÿ ила циклогек снламинсульфоновая.

Соедийения формулы I могут быть получены в виде рацеи.тта или оптически . активных антиподов.

Полученные рацематьт можно расщепить на оптически активные антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворйтеля путем обS работки соответствующими микроорганиз мами или же взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частйости с соответс1 вующей кислотой, и разделением полученной таким образом смеси солей, например, эа счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздей» ствия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов.

B качестве активных кислот особенно часто применяют, например, право-и левовращающие формы винной, ди-ортотолуилвинной, яблочной, миндальной, кам20 фарсульфо-, глютаминовой, аспарагиновой нпи хинной кислоты. Предпочтительно, выделяют более действенный из антиподов.

Пример 1. Смесь 3,3 г 4-(2, 25 3-эцоксипропилокси)-бензимидазол-2

-она в 80 мл изопропанола и 8,8 r трет-бутиламина 2 ч нагревают с обрат ным холодильником до кипения. Затем при пониженном давлении растворитель отгоняют вместе с.избыточным амином.

Полученное масло, содержащее 4-(3-трет-бутиламино-2-оксинропилокси)-бензимидазол-2-он, 2 ч сушат при о

50 С/0,01 мм рт.ст. и растворяют в

3$ ацетоне. В раствор добавляют 2,5 мл

Ф

5 H„p80TBop8, 3U10pHcToT водорода в ди этиловом эфире; Кристаллический осадок перекристалЛизовывают нз смеси метанола и ацетона, получая 4-(3-трет»бу40 тиламино-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он-гидрохлорнд в виде бесцветных ь кристаллов с т.пл. 250-260 С (с постепенйьтм разложением). Выход 3,4 г

45 (90% от теоретического), Исходный материал получают следующим образом.

В раствор 170,0 г диметилового сложного эфира 3-оксифталевой кислоты в 400 мл метилэтнпкетона добавляют

225 r карбоната калия и 98 г аллилбромида. Затем, перемешивая, нагрева ют и течение 18 ч с обратным холодил ником, фильтруют, остаток на фильтре промывают метииэтацкетоном н соединенный с промывной жа@костьто фнльтрат выпаривают при пониженном давлении.

Полученный маслянистый сырой продукт

ПЕРЕГОНЯЮТ ПаД ПояажЕННЫМ ДаВЛЕНИЕМ;

648091

5 в качестве основной фракции получают диметиловый сложный эфир 3-аллнлоксифталевой кислоты, т. кип. 126-130 С/

/0,015 мм рт.ст.

Смесь 68,5 r этого сложного эфира и 154 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натрия 3 ч с перемешиванием нагревают с обратным холодильником, зао тем охлаждают до 10 С. В прозрачный реакционный раствор по порциям добавляют 129 мл 6 н. соляной кислоты, не давая температуре подниматься

О выше 20 С. Кристаллический осадок вы. держивают и отфильтровывают при 0 С, затем промывают небольшим количеством ледяной воды. После высушивания при 50 С/0,1 мм рт.ст. до постоянного веса получают 3-аллилоксифталевую о кислоту, т.пл. 166-167 С.

Смесь 45,8 г 3-аллилоксифталевой кислоты в 200 мл толуола и 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты 3 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении.

Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая ангидрид 3-аллилоксифтао левой кислоты, т.пл. 115-117 С.

Во взвесь 14,4 г этого ангидрида в 100 мл абсолютного бензола добавляют 26 мл триметилсилилазида и нагревают, перемешивая, медленно до температуры кипения; при этом происходит бурное выделение азота, По успокоении реакции смесь еше 2 ч нагревают до кипения, удаляют растворитель под пони,:женным давлением, остаток растворяют ,в 50 мл этанола и 5 мл воды. Раствор ,затем 18 ч нагревают до кипения с обратным холодильником, затем выпаривают под пониженным давлением, Полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром; при этом происходит кристаллизация.

Кристаллический продукт отфильтровыва» ют, промывают диэтиловым эфиром, высушивают на воздухе и экстрагируют горячей водой в количестве 100 мл в цечях дальнейшей очистки. Нераствс римые в воде кристаллы представляют собой 4-аллилоксибензимидазол-2-он, т.пл. 192193 С.

В раствор 2,8 г этого соединения в

50 мл метанола добавляют 2,0 г бензоиитрила, 5 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия. После перемешивания в течение

44 ч при 20 С образуется кристаллический осадок. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 1 ч, затем о фильтруют. Остаток на фильтре промывают небольшим количеством холодного метанола, затем диэтиловым эфиром, полученный таким образом 4-(2,3 зпоксипро5 пилокси)-бензимидазол-2-с>н плавится при 143-144 С.

Пример 2. Смесь 4,6 г 8-(2, 3-эпоксипропилокси)-2,3-дигндро-(4H )-бенз-(5,6)оксазин-З-она в 150 мл

t0 изопропанола по добавлении 15,2 г трет-бутиламина 2 ч нагревают до кипения с с обратным холодильником, Затем при пониженном давлении растворитель отгоняют вместе с избыточным летучим ами15 ном. Остаток, содержаший 8-(3-трет-бутиламино-2-о ксипро пило кси)-2, 3-дигидро-(4Н)-бенз(5,6 ) оксазин-3-он, 2 ч высушивают при 50 С/0,01 мм рт.ст, затем растворяют в метаноле, а в раствор добавляют 5 мл 5 н, раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире.

Затем выпаривают досуха, добавляют апеТоп и в виде бесцветного кристаллического продукта получают 8-(3-трет-бу2 тиламино-2-оксипропилокси)-2,3-дигидро-(4H)-бенз (5, 6) оксазнн-З-on, т.пл. после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном 182-183 С. .о

Выход 5 5 г (84;о от теоретического) ..

Исходный материал получают таким образом.

В смесь 29,8 г 2,3-дигндронитробензола в 400 мл абсолютного бензола до бавляют 0,030 г толуолсульфо кислоты и

17,8 г 3,4-дигидро-2Н- ирана, раствор выдерживают 7 дней при 20ОС. После этого фильтруют через 15 г силикагелевого препарата (силикагель 60 по

Мерку; величина зерен 0,063-0,200 мм) и домывают бензолом. После отгонки бензола при пониженном давлении получают красноватое масло, которое после кристаллизации из гексана дает 2-окси-345 (те траг идро п иран-2-ил-о кс и) -н итро бен зол, т.пл. 72-73 С в виде желтых крисо таллов, Смесь 38,4 г этого соединения, 22,2 г карбоната «алия и 27,0 r этило50 вого сложного эфира бромуксусной кислоты в 400 мл метилэтилкетона 16 ч нагревают с обратным холодильником, перемешивая, затем фильтруют, остаток на фильтре домывают 100 мл метилэтилкетона. Собранные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, Образовавшееся желтоватое масло растворяют в

400 мл диэтилового эфира, фильтуют до

648 091 жидкостью вЫпаривают при пониженном давлении. Желтоватое масло состоит из

2-это ксякарбоиилметокси-3-аллипоксинитробензола и используется дальше без дополнительной очистки.

Раствор 28,7 г этого соединения в

185 мл ледяной уксусной кислоты, леремешиваи, нагревают до 90 С, после чего но порциям добавляют всего 31 г железной стружки (протравленной перед этим соляной кислотой, затем высушенной) и 90 мп воды. Затем еще 1 ч перемешивают при 90 С, отфильтровывают, остаток на фильтре промывают хлористым метииеном, фипьтрат вместе с про мывной жидкостью выпаривают при пониженном давлении. Остаток расйределяют между этиповым сложным эфиром уксусной кислоты .и водой; органическую фазу промывают. водой и 4 и. водным раствором карбоната натрия, отделяют, высушивают сульфатом натрия и выпаривают цри пониженном давлении. Кристалличес кий остаток перекристаллизавывают из етаноиа, получая. 8-аллииокси-2,3-лигидро-(4Н) -бензо(5,6 )оксазин-3-он в виде бесцветиьцс кристаллов, т.пп. 174-175 С. црозрачности с добавлением 2 г препарата на основе активного угля, фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Образовавшееся масло затвердевает через некоторот о время и кристаллическую массу и дает 2-этоксикарбонипметокси3-(тетрагидропиран-2-ип-окси)-нитробензол, т.пл. 65-66 С.

В раствор 48,5 г этого соединения в 972 мл метанола при 20 С добавляют 108 мл 2 н. соляной кислоты. Че- „ рез 1 ч перемешивая, по каплям добавляютв. течение 1 ч 216 мл 1 н. водного раствора натрийгидрокарбоната. Метанои отгоняют при пониженном давлении, при этом выкристаллизовывается 3-нитро-2-этоксикарбонилметоксифенол, который отфильтровь вают, промывают водой и высушивают при пониженном давлении сульфатом кальция (т.пл. 49-50 С) Смесь 31,7 г этого соединения, 18,1 г карбоиата калия и 17,2 r аллилбромида в 400 мл метилэтипкетона, перемешивая, 16 ч нагревают с обратным холодвтьником. Затем фильтруют, остаток иа фильтре домывают 100 мл метилэтюкетоиа, фииьтрат вместе с промывной

Во взвесь 10,1 г этосе соединения и 400 мл метанола добавляют 5,2 r, бензоиитрииа, 18 мл 30% ного водного

8 раствора перекиси водорода и 1,0 r гицрокарбоната калия, затем 3 дня переме шивают при 20 С. После этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 40 мл. После выдерживания при 0 С получают 8-(2,3- .

-эпоксипропилокси)-2,3дигидро-(4Н)-бенз(5,6)оксазин-3-он в виде бесцвет ных кристаллов, которые отфильтровы10 вают и промывают небольшим количеством холодного метанола (т.пл. 158160 С).

Пример 3. Смесь 2,6 г 7-(2;

3-эпоксипропилокси)-4Н-1,3-бензоксазинИ «2(1Н)-она,75 мл изопропанола и 7,6г трет-бутиламина подвергают взаимодействию аналогично примеру 2. После переработки остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, полу . 20 чая затем 7-(3-трет-бутипамино-2 оксипропилокси)-4Н-,3-бензоксазин-2 (1Н)-он-гидрохлорид, т,пп. 243-244 С. Выход 3,5 г (907 от теоретического).

Исходный материал получают следу«

25 ющим образом.

A„В раствор 24,6 r 2 нитро-6-метоксибензилбромида в 50. мл хлористого метипена при 0 С добавляют 3,14 мл д трехбромистого бора, затем реакционную

30 смесь 1 чвыдерживают при 20С, посо ле чего 20 ч перемешивают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мп лединой

35 уксусной кислоты, добавляют 40 г безводного ацетата натрия и 10 мин, перемешивая, нагревают до кипения. Затем смесь выливают на 500 мл ледяной во40 ды и трижды экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Из маслянистого остатка при затирке с гексаном получают 2-нитро-6-оксибеизил4 ацетата, т.пл. 113-114 С.

Е. Смесь 24,9 г 2-нитро-6-оксибеи зилаиетата, 150 мл метипэтилкетона, 11,4мл аллилбромида и 18,1г карбона"

Ю та калия 5 ч перемешиват с обратным холодильником. После охлаждения отфильт ровывают неорганические соаа, остаток промывают метипэтипкетоноМ, фильтрат вйпаривают при пониженном давлении.

Образовавшееся масло растворяют в бен.золе, раствор хроматографируют на

300 г силикагеля 60 (по Мерку, величина зерен 0,063-О,20 мм). Содержа-, щие продукт фракции собирают и выпари648091 10 вают, получая в виде масла 2-нитро-6-алл ипоксибензипацетат, В, В раствор 5,2 r этого соединения в 90 мл метанола добавляют 11 мл

2 н. раствора едкого натра н 0,5 ч нао гревают до 60 С. Затем метанол и часть воды отгоняют при пониженном давлении, остаток распределяют между водой и диэтиповым эфиром, эфирную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая в виде желтоватого масла 2.-нитро-6-аллипоксибенэиловый спирт.

Г, Смесь 1 г никеля Ренея и 100мл метанола загружают в реактор и нагревают до достижения температуры 5060 С. Затем в течение 15 мин, перемешивая, по каплям добавляютраствор

4,4 г 2-нитро-6-аллипоксибенэипового спирта и 5 мл гидразингидрата в 40 мл метанола. После успокоения оживленного вначале выделения газа еше 15 мин нагревают с обратным холодильником, отфильтровывают катализатор, фипътрат выпаривают," получая 2-амико-6-аллилоксибензиповый спирт в виде коричневатого масла.

Q» Раствор 3,1 г этого сннрта в

80 мп хлористого метилена вместе с раствором 2,2 г бикарбоната натрия в

10 мп воды загружают в реактор. Смесь охлаждают до достижения внутренней температуры 0 С, и, перемешивая, по каплям добавляют раствор 2,8 мл бензипоксикарбонипхдорида в 20 мл хлорис- того метнпена таким образом, чтобы температура не превышала 0 C. Затем ре-: о акпианную смесь 1,5 ч перемешивают прн 0 C отделяют органическую фазу, высушивают ее сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая в виде коричневого масла сырой 2-бензипоксижарбо нилам ино-6-апл нпойсибензиповый спирт.

Е, В раствор 5,9 г этого спирта в

10 мл абсолютного этанола добавляв т

1,7 мл 1 н. раствора эпоксида натрия в в этаноле, затем 30 мин нагревают с обратным холодильником до кипения.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в остаток добавляют 1,7 мл

1 н.соляной кислоты и распределяют между хлористым метиленом и водой. Орга» ническую фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия, .фильтруют н выпаривают. Кристаллический оста. ток перекристаплнзовывают иэ диэтипового эфира, получая 7-аллипокси-4Н-1,3-бенэоксазин-2(1H)-он, т.пл. 157158 С.

Ж; В раствор 1,5 r этого соепинения в 60 мл метанола добавляют 2,0г у бензонитрила, 5 мл 30%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гилрокарбоната калии. После перемешиваняя в течение о

60 ч при 20 С растворитель в основ. ном выпаривают при пониженном давле1я:нии. Выпадаюшие при этом кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получая 7-(2,3-эноксипропилокси)-4Н-1, 3-бенэоксазнн-2(1Н)-он, т.пл. 141-143 С.

1$ Пример 4. Аналогично примеру 1 из 4,0 r 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-бутилбензимидазол-2-она и 16 мл трет-бутиламина в 160 мл изопропанола получают 4-(3-трет-бутиламино-2-окси26 проййпокси)-3-бутипбензцмидазол-2-он, гидрохпорнп которого после перекристаллиз шии иэ смеси метанола с ацетоном плавится при 226-227оС. Выход 4,5 г (80% от теоретического).

Используемый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-бутипбензимидазоп-2-он может быть получен следуюшим образом.

А; Смесь 9,0 r l-аллилокси-2,3-диЗй ннтробензола и 40 мл н-бутиламина в

400 мл изопропанола 2 ч перемешивают

H нагревают с обратным холодильником.

После выпаривания растворителя и избытка н-бутиламина при пониженном давлеЗ нии полученное масло сушат при 50 С/

lO,Ol мм рт.ст. в течение 2 ч. Полученный таким образом 1-аллилокси-2-бутипамиио-3-нитробензоп может найти применение без дополнительной очистки.

Б» Суспензию 0,5 r никеля Ренея в

50 мл тетрагидрофурана, перемешивая, нагревают до 50 С и затем по каплям в течение 40 мин добавляют раствор

10,0 г 1-аллипокси-2-бутиламино-3-нитробензола и 10 мл гидразингидрата в

100 мп тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь 1 ч, перемешивая, нагревают с. обратным холодильником до кипения. По охлаждении отфильтровывают катализатор, фипьтрат выпаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток обрабатывают перегонкой в трубке с о шаровым расширением, получая при 100CI

/0,1 мм рт.ст. (внешняя температура)

1-аллино кся-2-бутнпамино-З-аминобензол в виде желтого дистиалята.

В, Смесь 7,7 г 1аллилоксв-2-бузив

r амино-3-аминобензола и 7,1 г N, N12

648091

-карбонипдиимидазола B 100 мл толуола

15 ч размешивают при 60 С. Толуол эао тем отгоняют при пониженном давлении, остаток несколько раз экстрагируют водой и затем распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и частично выпаривают, получают затем кристаллический

4-адлйло кси-3-бутилбензимидазол-2-он, т.пл. 110-112 С.

Г; В суспензию 3,3 г этого соединения в 90 мл метанола добавляют 2,2 г бензонитрипа, 5,4 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия, затем 3 дня перемешивают при 20 С. Метанол отгоняют почти псщностью- при пониженном давлении, образовавшееся масло распределяют между лодой и диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют до объема около 15 мл, после чего до.бавпяют иетронейный эфир. Полученные

«ристаиы иерекристаллизовывают из смеси диатилового эфира с гексаном, поаучая 4-(2,3-эпоксипропииокеи)-3-бутилбензимидаэоп-2-он, f.ïè. 90-92 С, Пример 5, Аналогично примеру 1 иэ 6,6 г 4-(2,3-эцоксин)-6eH3a maaaon-2-она и 20;2 мл изопропиламина в 160 мл иэопропаиола йол учают 4-(3-изопропиламино-2-о ксипропокси)-бензимидазол-2-он, гидрохлорид которого перекристаллизовывают иэ смеси метанола с ацетоном (т.пл. 231232 С).

Выход 4,9 t (68% от теоретического).

Пример 6. Аналогично примеру

1 из 2,85 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-3-метилбенэимидазол-2-она и 15 мл трет-бутиламина в 150 мл иэопропанола получают 4-(3-трет-бутиламино-2--оксипропилокси)-3 метилбензимидаэол-2-он, гидрохлорид которого плавится по перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном при 246-248 С (с разЬ ложением ) ..

Выход 3.5 г (82% от теоретического).

Применяемый в качестве исходного материала 4-(2, 3-эпоксипропилокси)-3«

-метилбензимидазол-2-он может быть получен следующим образом.

А, Смесь 9,0 г 1аллилокси-2,3-динитробензола, 400 мл изопропанола и

12,4 г газообразного метиламина 3 ч, перемешивая, нагревают в реакторе Шы работы под давлением до 90 С. По ол-. о лаждении и сбросе давления реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении, Полученное масло сушат при 60 С/

S /0,01 мм рт.ст. в течение 2 ч, получая

l-алл илокси-2-метиламино-3-нитробенэод, который мож т быть использован далее без предварительной очистки.

Б, Аналогично примеру 4Б из 7,1 r f0 1-алл ил о кс и-2-метила мино-3-н итробе нзопа путем восстановления с помощью

10 мл гидраэингидрата и 0,5 r никеля

1Ренея и с применением того же количества тетрагидрофурана в качестве .

13 растворителя получают l-аллилокси-2-, метиламино-3-аминобензод, который после перегонки с применением трубки с шаровым расширением при 110-120 С/

/0„1 мм рт.ст. получают в виде желтоватого масла (внешняя температура).

В Анаалогично примеру 4В из 5,4 г

1-аллилокси-2-метнпамино-3-аминобен«

I эола и 6,1 г И, И -карбонипдиимидаэола в 100 мл толуола получают после

2$ переработки с последующей. перекристаллиэапией иэ толуола 4-аллилокси-3-метипбензимидазол-2-он, т.пл. 167-168 С.

Г Аналогично примеру 4 Г 2,55 г

4-алл илокси-3-метилбеизимидазон-2-она

® в смеси 90 мл метаноола, 2,0 г бензонитрила, 5,0 мл 30%-ного водного раст вора перекиси водорода и 0,3 r гидрокарбоната калия подвергают взаимодействию. После удаления метанола-и добав3f ленни воды нолучают кристаллический осадок, дающий после нерекристмлиза- цин из водного метанола 4-(2,3 эпокси ропилокси)-3-метилбенэимидазол-2-он, т.пл. 165-166 С, 40

Пример 7.Смесь4,12г4-(2,3 эпоксипропилокси)-бензимидазоод-2-она в 100 мл изопропанола и 13,52г (право)левоврашаюшего 1-фенил-2-амино45 пропана .4 ч нагревают с, обратным хоподильником. Затем при пониженном давде нии от1 оняют растворитесь, а потом при о

Э

50 С/О 01 мм рт.ст. избыток 1-фенил-2-аминопропана. Остаток растворяют в изопропаноле, затем добавляют раствор эквимоляриого количества фумаровой кис поти и изопропаноле после чего выкристаллизовывается 7- (3-(1-фенил про пил-2-

-амино)-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он-фумарат (1:1),т.пл, 186-188 С.

Выход 5,3 г (57% от теоретического).

Пример 8. Аналогично примеру

7 иэ 2,8 r 4-(2,3-эпоксипропилокси)-беыз;мидазол-2-он и 12,3 r 2-(3,413 6480

-димето ксифенил )-этиламина получают

4-(3-)2-(3,4-диметоксифенил )-этиламино (-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавляют эфирный раствор хло- 5 ристого водорода, после чего получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанола-ацетона (т.пл. 230232 С). Выход 3,0 r (63% от теоретическогоо ) . 16

Пример 9. Аналогично примеру

9, из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она и 12,3 r 2-(3,41

-метиленпиоксифенил)-этиламина аоау- . яают 4-(3-)2-(3,4-метилендиоксифенил)- И

-эт ил а мино 2-о ксипро п ил о кси)-бе из им идазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавляют эфирный раствор хлористого водорода, после че го получают гидрохлорид, перекристаллизуемый из метанола-ацетона. Соль спекается цри 243 С и плавится при 249о

25loС. Выход 4,0 r {73% от теоретического).

Пример 10. К раствору 4,6 г

8-(2,3-эпоксипцопилокси)-2,3-,дигидро (4Н)-бенз(5,6) оксазин-3-она в 30 мл

- диоксана прибавляют 2 мл 36%-ной соляной кислоты и оставляют стоять в закрытой колбе в течение 12 ч при комнатной температуре. Зачем смесь упаривают при уменьшенном давлении при40 С досуха, причем в качестве остато ка остается 8-{3-хлор-2-оксипропилокси) «2,3-дигидро-(4Н )-бенз (5,6) оксазин3 3

-З-он, который затем растворяют в

150 мл изопропанола и 15,2 г трет-бутяиамяна доводят до реакции взаимодей ствия. После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино40 . -2-оксипропилокси)-2, 3-дигидро- (4Н)

-бенз(5,6) оксазин-3-он в виде гидрохлорида, т.пп. 182-183 5,5 г (84% от теоретического)»

Пример 11. К раствору 4,6 r

43

8-(2, З«эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз(5,6) оксазин-3-она в 100 мл изопропанола прибавляют раствор 1,2г сухого аммиачного газа в 50 мл нзопроЗО панола и смесь оставляют стоять в за- крытой колбе 10 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают при уменьшенном давлении досуха, остаток, который представляет собой 8 (3-амино-2wKcsapoaanoKca) 2,3-4чигидро (4Н)-бенз (5,6) оксазнн-3-он, растворяют в

80 мл изопропанола и прибавляют раствор 1,2 r КаОН в 40 мл изопропано91 14 ла и затем прибавляют раствор 20 г трет-бутилбромида в 50 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь нагревают 3 ч в кипяшей водной бане, затем оставляют стоять еще 10 ч при комнатной температуре и потом упаривают под уменьшенным давлением досуха, После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)-2,3-диг идро-(4 Н )-бе из (5,6) око.азин-3-он в виде гидрохлорида, т.пл. 182183 С. Выход 5,5 r (84% от теоретического ).

Пример 12. Смесь 3,3 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она в 90 мл изоамилового спирта и 9 г трет-бутиламиногидрохлорида нагревают 3 ч до кипения. Затем смесь упаривают досуха, растворяют в 50 мл

2 н. раствора едкого натра и затем экстрагируют 2 раза в каждом случае 70 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фа зу два раза промывают 100 мл воды, высушивают сульфатом магния, упаривают досуха, остаток растворяют в 30 мл ацетона и дальше перерабатывают согласно примеру 1. Получают 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2-он в виде гидрохлорица, т.пл, 250260 С. Выход 3,4 r (90% от теоретического).

Пример 13. Аналогично описанным в примерах 1-13 способам получают путем реакции взаимодействия соответствуюших исходных вешеств следуюшие соединения и их соли:

А; 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси)-3,4-дигидро-1Н -хинозилин-2-он, т,пл. 204-205 С, т,пл. гидрохлорида

274-275 С. Выход 69% от теоретического).

Б. 5-(3-трет-Бутицамино-2-о ксипропилокси)-(.1Н) (ЗН) -хиназолин-2,4-дион, т,пл. 271-275 С, т.пл. гидрохлорида

298-305 С (с разложением). Выход

77% от теоретического).

В; 7-(3-трет-Бу гиламино-3-оксипропилокси)-2(ЗН)-бензоксазолон, гидрохло- . рид которого плавится после перекристал- . лизации из смеси метанола-ацетона при

221-224 С. Выход 81% от теоретического.

Г. 5-(3-Изопропиламино-2-оксипропилокси) -1, 2, 3,4-тетра гидро-2, 3-диоксохиноксазолин, гидрюхлорид которого плавятся при 290-294ОС с разложением.

:Выход 89% от теоретического, 648091

Составитель Т. Якунина

Редактор Т. Девятко Техред 3. Фанта Корректор И. Муска

Заказ 357/56- Тираж 512 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения этерифицированных оксибензодигетеропйклов формулы 1

К где Rq - неэамешенный низший алкил с

3-5 атомами углерода, или замешенный в фенильной части низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углерода; окси-. нли метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамонлом, Й -.униэшим алкилкарбамоилом или Я, Я-диниэшим алкилкарбамоилом, содержашими каждый до 7 атомов угдерода в алкильной z ðóïne, замешенный фенипом.низший алкил или оКСИ-НИзщий аякий, Содергжггагшие каждый 3»»5 атомов углерода в низшей алкильной группе, причем заместителей в фениле может быть 1 3, и онн могут быть либо одинаковые, либо различные, Р - означает:группу формулы Ха Ф (,Ъ) ю Д где R означает остаток формулы

- N(R4) ima -О о нрнпем Rg преистаувлает собой водород ипи низший алкил, со» держаший до 7 атомов углерода, R - остаток формулы -СН вЂ”. или, Ь

Ь д 2 если R> .означает Я-(R4)-, остаток формулы -С(=О)-„

0 или 1, причем группа формулы Ia, где И 1, может быть связана о карбонилгруппои карбамоипгруппировки либо через группу R5 или через группу

R ®>, или их солей, или рацематов, или опти . чески активных антиподов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы Ж

Х-Х или его солью, где одна нз групп Х или

Х Э обоз Фет ранноспсобную эт рифицированную в сложный., эфир гидрокснпьную группу, à apytasr обозначает первичйую ам иногруппу, Х«обозначае т оксигруппу или где

Х и Х> вместе означают эпоксигруппу и Х обозначает первичную аминогрупиу, и полученное соединение формулы (1) выделяют в свободном виде или в виде соли, или раиемата, или оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер Кеу Пирсон Д. Органические синтезы. Изд. "Мир", М., 1973, ч. Т, с. 529.