Способ получения литиевых солей 1,4бензодиазепина

Способ получения литиевых солей 1,4бензодиазепина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советско@

Социалистически к

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 21,1277 {21) 2556947/23-04 (23) Приоритет - (32) М. Кл.

С 07 D 243/26

4А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР но деяам изобретений и открытий (31)— (;33) Опубликовано 1502.79. Бюллетень ¹

Дата опубликования описания 150279

УДК 547 ° 682 ° .07(088 ° 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Франйо. Кайфец (СФР10) (7!) Заявитель

Иностранная фирма КРК Компани ди Ричерка Химика СА (Швейцария)

r (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИТИЕВЫХ СОЛЕЙ

1т4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА

К1

Н ОН ОЬ1 1Г

См .(om

25

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензодиазепина, обладающих ценныМи фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается..путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции образования солей щелочных металлов (1).

Описывается способ получения литиевых солей 1,4-бензодиазепина общей 1о формулы I где R - атом водорода, галоида или нитрогруппа:

Н вЂ” атом водорода или галоида, заключающийся в том, что соединение общей формулы П

li О

3 С K (П цщ

82 где R и R> имеют приведенные выше значения, а R> — С -С4- алкильный остаток, подвергают взаимодействию с алкоголятом лития, например метилатом, этилатом, бутилатом, пропила. том или амилатом лития, предпочтительно с этилатом лития. Реакцию взаимодействия ведут в безводной среде, предпочтительно в абсолютном

С -С-спирте в закрытом реакторе в атмосфере азота во избежание соприкосновения СОа и тем самым дезактивации алкоголята лития.

Наилучших. результатов достигают с применением разбавленного..этанольного раствора этилата лития, который содерж)тт около 203 последнего. Реакцию ведут. предпочтительно при ком648093 натной температуре, интенсивно перемешивая, Полученный продукт медленно выпадает из реакционного раствора в виде светло-желтого кристаллического порошка, обладающего слабыми гигроскопическими свойствами. Полученный продукт содержит 1 или 2 моль этанола, который связывается во время кристаллизации, Лишь при сушке и нагреве в высоком вакууме с применением пятиокиси фосфора получают продукт, содержащий лишь микроколичества этанола. Оба продукта имеют терапевтическое действие, так что отщепление спирта не оказывается обязательным.

При работе с применением С вЂ” C3†спирта, связывания спирта во время кристаллизации не происходит.

П р и.м е р 1. Дилитиевая соль

7-хлор-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2,3-дигидро-lН-1,4-бенэодиазепина (CRC 2010) °

100 мл 20%-ного раствора.этилата лития (35 ммоль) перемешивают в безводном этаноле в атмосфере азота с помощью магнитной мешалки в колбе, отделенной от атмосферы (CO ) посредством 40% KOH в промывной бутыли. В этот раствор добавляют 1,37 r (4 ммоль) 3-карбэтокси-5-фенил-7- хлор-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-она, который получен перед этим в аналитически чистом виде путем многократной перекристаллизации из этанола (т.пл. 226-229 С). Полученная взвесь вскоре становится прозрачной (через

1-2 мин) и одновременно становится темно-красной. Затем приблизительно

10 мин интенсивно перемешивают, происходит кристаллизация цвет перехоI дит в светло-желтый. Взвесь еще 2 ч перемешивают, затем быстро отфильтровывают на нутче с применением абсолютного этанола (lх10 мл) и безводного эфира (Зх10 мл) для последующей промывки. Бесцветный мелкокристаллический продукт сушат в вакууме (0,01 мм рт.ст.) пятиокисью фосфора. Через 24 ч сушки при комнатной температуре получают 1,43 r (91,5%) чистого продукта с т.пл.300306 С (с разложением).

Найдено,%: С 55,16; Н 4,49;

N 7,47; "г 3,79 °

С -Й „CONz Og Lz x CzH>OH (390,68)

Вйчислено, o: С 55,34; Н 4,38;

N 7,17; L 3,55.

Одну пробу еще в течение 5 ч сушат в вакууме при 90 С (0,01 мм рт, ст.) PzO, т ° пл. 302-306 С (с разложением).

Форма:желто-серые кристаллы.

Найдено,%: С 56,00; Н 3,49;

И 8,01; 4,14.

С . 1<«C

N 8 13; Li 4,02.

ИК-спектр (B бромистом калии)

3400, 3300, 2975, 1680, 1610, 1560, 1485, 1445, 1335, 1223, 87, 838

695 cM

ЯМН-спектр показывает только одну группу ароматических протонов при 6,7-7,7 ч ° на 1 млн.

Пример 2. Дилитиевая соль

5 7-хлор-2,2-диокси-5-(2 -хлорфенил)— г

-З-карбокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина (CRC 2011).

Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из 3-карбэтокси-7-хлор/

10 -5- (2 -хлорфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Получают чистый продукт с т.пл.

292-295 С (с разложением). Выход 90%.

Пример 3. Дилитиевая соль

7-нитро-2,2-диокси-5-(2 -хлорфенил)—

-З-карбокси-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина (CRC 2012).

Поступают аналогично примеру 1 с однако исходя из 3- карбэтокси-5- (2

-хлорфенил)-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Получают чистый продукт с т.пл, 298-300 С, Выход 88%, Пример 4, Дилитиевая соль

7-нитро-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (CRC 2013) ° .

Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из 3-карбэтокси-5-фенил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2ЗО -она.

Получают чистый продукт с т .пл.305307г C. Выход 85%.

Вышеописанные чистые продукты содержат.еще микроколичества этанола

35 (около 0,1 моль), которые можно удалить только при значительном уменьшении выхода, Формула изобретения

Способ получения литиевых солей

40 1,4-бензодиазепина общей формулы 1

Н OK ОЬ1 н

С (1) и, Х e001LL

R2

50 где R - атом водорода, галоида или нитрогруппа;

 — атом водорода или галоида, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

55 Н 0

" С-" (6О

Я

1 N (.008

* 1 гг г где К,и В,имеют п(.иведенные для форЯ мулы I значения, - и э — С -С вЂ” алга

648093

1, Патент СССР М 567406, кл. С 07 D 243/30, 1973.

Составитель Г.Коннова

Редактор Л Новожилова Техред И. Асталош, Корректор И. Муска

Заказ 358/57 Тираж 51.2 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 кильный остаток, подвергают взаимодействию с алкоголятом лития.

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что в качестве алкоголята лития используют этилат лития и процесс ведут в безводном этаноле в атмосфере азота.

3, Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что соединение структурной формулы 1 выкристаллизовывают из реакционной среды с 1 моль этэнола.

4. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что соединение структурной формулы 1 выкристаллизовывают из реакционной среды с 2 моль этанола.

5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе