Способ получения ациламинопроизводных гетероциклических соединений

Патент 648094

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

О--ПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ссиоз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 040676 (21) 2367202/23-04 (23) Приоритет - (32) 05.06.75 (31) 24221/75 (33) Великобритания

Опубликовано 15.02.79. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания15,0279 (51) М. Кл.

С 07 D 249/02

С 07 D 247/02

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.873. .07(088 8) Иностранцы

Роджер Гаррик Харрисон, Вильям Боффи Джеймсон, Вильям Джеймс Росс и Джон Кристофер Саундерс (Великобритания) (72) Авторы изобретений

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛАМИНОПРОИЗВОДНЫХ.ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ

Изобретение относится к способу получения новых ациламинопроизводных гетероциклических соединений общей

СОВ где Ar вЂ” замещенный одним или двумя заместителями, выбранными.из группы, включающей водород, C -C4- алкил, фенил, бензил, галоген, пиразолил, триазолил или тетразолил, причем

1 ациламиногруппа NRCOR присоединена к углеродному атому гетероциклического кольца;

Р вЂ” С -С -алкил С -С -алкенил

<о 9 6

С -C -циклоалкил, фенил, незамещеннйй йли замещенный галогеном.;

Б вЂ” С -Сз-алкил, кротил С -СвЂ”

1 3 1О циклоалкил, фенил, бензил, причем

2 когда Ar -5-пиразолил, и R<, R -метил, пиразольное кольцо имеет в первом положении заместители, отличные от фенила.

Укаэанные выше соединения могут найти применение в медицине.

В литературе описана реакция ацилирования первичных и вторичных аминов взаимодействием последних с галоидангидридами или ангидридами кислот. Условия проведения реакции можно варьировать в широких пределах.

Так взаимодействие амина с ангидридом протекает уже при смешении реагентов. Чаще реакция завершается нагреванием смеси (1).

Целью изобретения является получение новых ациламинопроизводных гетероциклических соединений, обладающих улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы I, заключающимся в том, что вторичный амин общей формулы II

Ar -NHR

4 где А> и R имеют указанные значения, gg подвергают ацилированию галоидангидридом формулы R2СОХ или ангидридом формулы О(СОО R )Е, где R име.т указанные значения; Х вЂ” хлор, при нагревании

Я5 Ацилирование галоидангидридом можно проводить в присутствии акцептора протона, например пиридина или триэтиламина, в инертном растворителе, например бензоле. Если Ai. является триазолилом, то акцептор протона или

648094

1 растворитель можно не употреблять, при этом предпочтительно проводить ацилирование с применением галоидангидрида при высоких температурах.

Ацилирование можно также проводить путем нагревания алкилпроизводного формулы II c соответствующим ангидридом в инертном растворителе.

Пример 1. N-(2-Бутил) -Nâ€ (1-метилпиразолил-3) гептанамид, 9,7 г 3-амино-1-метилпиразола в

100 см ДМФ и 10 смз 2-бром-бутана

1 обрабатывают карбонатом калия и нагревают при 100 С в течение 5 ч, Затем добавляют воду и отделяют в эфире 6,07 г продукта, т.кип. 80 С при

0,25 мм рт,ст.

1,53 r амина в 10 см сухого пири3 дина обрабатывают 2,66 гептанового ангидрида, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч зао

I тем 4 ч при 50 С и 3 ч при 120 С.

Продукт (1,5 г) отделяют обычным путем в виде масла, т.кип. 138-141 С (воздушная ванна) 0,1 мм рт.ст, Вычислено,Ъ: С 67,9; Н 10,3;

N 15,8, C„H„M,O„

Найдено,Ъ: С 67,7; Í 10,3; N 15,7.

Пример 2. N-Циклогексил-N-(1-метилпиразолил-3) пентанамид о

I т.пл. 97,5-98 С, получают по примеру 1.З

Пример 3. N- (2-Бутил) -N-(1-метилпиразолил-3) циклогексанкарбоксамид, т.пл. 98-99 С, получают подобным образом.

Пример 4. N-Метил-N-(3-фе- 35 нил-1-(Н) -1,2,4-триазолил-5) гептанамид.

A 1-Гептаноил-3-фенил-5-метиламино-1 (Н)-1,2,4-триазол.

8,7 r 5-метиламино-3-фенил-1 4() (Н)-1,2,4-триазола и 13,5 мл гептанового ангидрида в 150 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Отгоняют толуол и полученное масло подвергают кристаллизации из этанола/воды с получением 12,0 г целевого соединения. =Вычислено,%: С 67,12у Н 7,74у

N 19,25

С, Н, (0.

Найдено,Ъ: С 67,05; Н 7,72;

N 19,25„

Б. N-Метил-N-(3-фенил-1(Н) -1,2,4-триазолил-5) гептанамид.

5,0 г 1-Гептаноил-3-фенил-5-метиламино-1(Н)-1,2,4-триазола и 10 мл гептанового ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, При охлаждении смесь выливают в

200 мл 10%-ного раствора карбоната @ натрия и добавляют 100 мл этанола.

После перемешивания в течение 1 ч смесь экстрагируют(3) 200 мл) диэтилэфира, который затем упаривают до масла. Масло растворяют в 100 мл метанола и добавляют 8,0 г гидроокиси натрия, затем раствор перемешивают

2 ч при комнатной температуре. Отгоняют метанол и полученное масло растворяют в воде, фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой, а за-. тем отделяют белый осадок. Его собирают, промывают и подвергают рекрис1 таллизации из этилацетата с получением 3,4 r целевого соединения, т, пл, 170 С„

Пример 5. N-Метил-N-(3-фенил-1(Н) -1,2,4-триазолил-5) циклопропанкарбоксамид.

3,5 r 3-метиламино-5-фенил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазола и 10,5 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты добавляют к 50 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. 3атем добавляют еще 5,3 r хлорида циклопропанкарбоновой кислоты и нагревание продолжают еще 18 ч. Раствор упаривают до масла, которое подвергают кристаллизации из бензина (6080 С) с древесным углем до получения о

2,7 г белого твердого вещества. Это твердое вещество (1,6г) растворяют в 25 мл метанола и добавляют I 0 г гидроокиси натрия, раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем отводят метанол. Остаток соединяют с 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой, затем отделяют белый твердый осадок (1,1 r), Его подвергают рекристаллизации из этилацетата бензина (60-sdC) и затем из этанола / воды с получением

0,6 r целевого соединения,т.пл.169 С, Пример 6. N-(3-Фенил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазолил-5) бутанамид.

20 r 3-амино-5-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазол перемешивают и нагревают с обратным холодильником с 100 мл масляного ангидрида в течение 2 ч. Избыток ангидрида удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученное масло порошкуют бензином с получением твердого вещества, которое подвергают рекристаллизации из этанола с получением 21 г твердого кремового вещества. Структуру подтверждают спектром, например, МЯР.

Пример ы -7-8. Следующие соединения были получены подобным образом:

N-(3-Фенил-1 (Н) -1,2,4-триазолил-5) ацетамид, т.пл. 201-203 С, белое твердое кристаллическое вещество )из петролейного эфира (40-60 С) этилацетата у

N-(3-Метил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5) бутанамид (т.пл. 252-254 С) почти белое кристаллическое твердое вещество.

Пример 9. N-(3-Фенил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазолил-5) бутиламин.

10 г N-(3-фенил-1 (Н) -1,2,4-триазолил-5) бутанамида в перегнанном (из LiAIHg) ТГФ (200 мл) добавляют к

648094

3,5 r перемешанной суспензии алюмогидрида лития в 30 мл перегнанного ТГФ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и по каплям добавляют 3,5 мл раствора воды в 3,6 мл ТГФ, а затем 5

3,5 мл 2н. NaOH и затем снова 7 мл воды. Реакционную смесь фильтруют через подкладку из суперцеля и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают кристал- 10 лизации из этилацетата/ эфира с получением белого кристаллического твердого вещества с т.пл. 168-169ОC. Ана.лиз МЯР подтвердил структуру.

Пример ы 10-11. Следующие 15 соединения получены подобным образом.

N-(3-Фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5) этиламин (т.пл. 191-193oC), желтое твердое вещество;

N-(3-метил-1 (Н)-1 2,4-триазолил- ф) о

-5) бутиламин (т. пл. 160-161 С), белое твердое вещество (из воды) .

П р и м. е. р 12. N-Бутил-N- (3-фенил-1 (Н) -1, 2, 4-триазолил-5) бутанамид.. 25 .0,5 г 3-Бутиламино-5-фенил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазола и 5 мл бутаноилхлорида нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч.

Отгоняют летучий материал и полученное масло перемешивают с 1,0 г гидроокиси натрия в 10 мл метанола при комнатной температуре в течение 1 ч.

Растворитель упаривают и остаток растворяют в воде, фильтруют и фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой до получения белого твердого вещества. Кго подвергают рекристаллизации с древесным углем из этанола/

/воды с получением целевого соединения (О 34 г), т пл, 113 5-114 С 40

Пример ы 13-14. Подобным образом получают следующие соединения:

N-этил-Ы-метил-N- (3-фенил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазолил-5) пропанамид, 45 т,пл. 120-121 С, N-Бутил-N-(3-фенил-1(Н) -1,2,4-триазолил-5) бензолацетамид,т.пл.120122ОС.

Пример 15. N-Бензил-N-(3-метил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5) гептанамид.

3-Бензиламино-5-метил-1(Н)-1,2, 4-триазол.

1,0 г 3-амино-5-метил-1-(Н) -1,2,4-55

-триазола и 10 мл бензальдегида раст.воряют в 50 мл этанола и раствор на-, гревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч. Добавляют 2,0 г борогидрида натрия и 50 мл этанола и продолжают нагревание еще 30 мин..

Суспензию выливают в 300 мл воды, из которой органический материал экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл), При упаривании растворителя получают масло и при его порошковании с ди- 65 этилэфиром получают целевое соединение в виде твердого белого вещества, (1 3 г), т пл. 173 С, Б. З-Бензиламино-5-метил-1(Н)-1, 2,4-триазол (1,9г) ацилируют 10 мл гептаноилхлорида с получением целе.вого соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр подтвердил структуру продукта.

Пример ы 16-18. Следующие соединения получены подобным образом по примеру 12.

N-Бутил-N-(3-метил-1(Н)-1,2,4-триазолил-5)-2-метилпропионамид, т,пл. 92,5-194 С;

N-бутил-N-(3-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил-5) циклогексенкарбоксамил, т.пл. 110,5-112оС;

N-бутил-N-(3-фенил-1 (Н)-1,2,4-триазолил- 5)-2-метилпропанамид-камедь, структуру подтвердили МЯР, (М/е 286).

Пример ы 19-21. Подобно технологии примера 5 получили:

N-(4-хлорбензил)-N-(3-метил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазолил-5) ацетамид,т.пл.124С, N-,(4-хлорбензил) -N-(3-метил-1 (Н)вЂ”

-1,2,4-триазолил-5) бензамид(М/е 326); . N-(4-хлорбензил) -N-(3-метил-1-(Н)-1,2,4-триазолил) циклогексанкарбоксамидр т.пл. 143ОC.

Пример ы 22-23. Согласно технологии примера 4 получили:

N-метил-N-(3-фенил-1-(Н)-1,2,4-триазолил-5)-бензамид, т.пл. 147 С.

По технологии примера 12, но с использованием ацетилбромида, получили N-метил-N-(3-фенил-1-(Н)- 1,2,4-триазолил-5) ацетамид, т.пл. 196 С.

Пример ы 24-70. Следующие пиразоли были получены с использованием методик, описайных в примере 1 (все указанные точки кипения являются температурами воздушной бани);

N-бензил- N-(1-метилпиразол-3-ил)вЂ”

-2-метилпропанамид, т.пл. 81-82 С;