Способ получения оптически активных антрациклинонов

Способ получения оптически активных антрациклинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

е -:"

О П И С А Н И Е (»!650498

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сова Советских

Социалистических

Реалублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.10.77 (21) 2311601/2532447/ (51) М. Кл.

/23-04 С 07С 49/72 (23) Приоритет 21.01.76 (32) 22.01.75 (31) 2691/75 (33) Великобритания

Гасударственный комитат (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (53) УДК 547.567.07 (088.8) ло делам изабретеиий и открытий (45) Дата. опубликования описания 28.02.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Луиджи Бернарди, Бьянка Пателли и Аурелио ди Марко (Италия) Иностранная фирма

«Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТРАЦИ КЛ И НО НОВ

3снз сосн„. он

15 осн, сн сосн-„ он

СОС1

Jb.

CQ0R о осн1 или к3 о -cH сосн, он

К1

25 осн, Изобретение относится к новому способу получения оптически активных антрациклинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем их синтеза, исключающего сильнокислые условия, которые способствуют рацемизированию хирального центра через плоский карбокатион и не позволяют получить целевой продукт в оптически активной форме (1).

Описывается способ получения оптически активных антрациклинонов обших формул 1 или I a где R> — водород; R> и R3 — одинаковые и означают водород, метил, метокси, хлор или бром; или

R и R оба означают водород и К представляет собой метил, метокси, хлор или бром, или

R> и R оба означают водород и Rq — метокси, который заключается в том, что оптически

10 активный кетоспирт формулы II конденсируют с монохлоридом моноэфира фталевой кислоты общей формулы III где Кь R2 и R3 имеют вышеуказанное значение и R4 — метил, этил или замещенный галоидом этил, 650498 в присутствии кислоты Льюиса в среде сероуглерода, дихлорметана, тетрахлорэтаиа, бензола или нитробензола, причем после последующей обработки гидроокисью натрия получается оптически активная бензоилбензойная кислота, которая с фтористым водородом или с реактивом метансульфокислота/Р О циклизуется в соответствующее оптически активное соединение I или la.

Принимая во внимание легкое рацемизирование хирального центра кетоспирта, выделение соединений I u la в оптически активной форме является неожиданным.

Пример 1.

А. Разделение 1,4-диметокси-б-окси-б-ацетилтетралина.

13,8 г 1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетр алина в 50 мл ацетонитрила и 7,4 г (— )-1фенилэтиламина нагревают 5 мин до 80 С.

Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и через 3 ч собирают кристаллический осадок (6 г; т. пл. 190 — 192 С; (а)о = — 38, с= l в СНС1З), который растворяют в 50 мл метанола, содержащего

12 мл 2 н. НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают до 50 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформ — этиловый эфир, получая 4,3 r (— ) -1,4-диметокси-б-окси-6ацетилтетралина (П); т. пл. 130 †1 С; (а)о = — 50 (с=1 в СНСlэ).

Ацетонитрильный маточный раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в

50 мл метанола, содержащего 14 мл 2 н.

НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают на 50 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформ — этиловый эфир, получая

4,8 г (+) -1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина; т. пл. 130 — 132 С; (а) р =+50 (c=l в СНС1З).

Из маточного раствора получают (4,5 r) рацемический 1,4-диметокси - 6 - окси-6-ацетилтетралин и возвращают в цикл.

Б. Диметиловый эфир 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (I; R< ††14=Ra â).

К 5 г (— )-1,4-диметокси-б-окси-6-ацетилтетралина в 50 мл дихлорметана добавляют

20 r монохлорида метилового эфира фталевой кислоты и в течение 1 ч при постоянном перемешивании и комнатной температуре медленно прибавляют 15 г А1С!, (кислота

Льюиса). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливают на лед. Раствор экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме и масляный остаток поглощают в

ЗО

100 мл 60 -ного этанола, содержащего 8 r гидроокиси натрия. Раствор выдерживают

1 и при 60 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Путем упаривания хлороформных экстрактов получают

0,6 г (— ) -1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина; т. пл. 130 †1 С; (а)о = — 50 (с=1 в СНС1З), и возвращают в цикл. Водный раствор подкисляют 2 н. НС1 и экстрагируют хлороформом. После упаривания растворителя получают 9 г масляного остатка, который растворяют в 20 мл жидкого фтористого водорода. Через 3 ч последний упаривают и остаток поглощают хлороформом.

Хлороформный экстракт промывают водой и 2 н. гидроокисью натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира, получая 4,9 г диметилового эфира 4-дим=токси-7-дезоксидауномицинона (I; R> 8 =

= Кэ — — Н; т. пл. 142 — 144 С; (а)о = — 33 (с=1 в СНС1З).

Пример 2. 4-Метокси-7-дезокси-9-эпидауномицинондиметиловый эфир (Iа; R ——

— Rg — Кз H) °

При осуществлении способа согласно примеру 1, Б при применении (+)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина получают 4диметокси -7- дезокси-9-эпидауномициноидиметиловый эфир; т. пл. 142 — 144 С; (а) D—

=+34 (с=1 в СНС1З).

Пример 3. Диметиловый эфир (+)-1,4диметокси-7-дезоксидауномицина (I; Ri ——

— Я2 — ЯЗ вЂ” H) .

К 5 г (+)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина в 30 мл ангидрида трифторуксусной кислоты добавляют 10 г монометилового эфира фталевой кислоты и раствор нагревают с обратной флегмой в течение 18 ч.

Раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в 100 мл 60 -ного этанола, содержащего 8 r гидроокиси натрия. Раствор выдерживают 1 ч при 60 С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, который затем выбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Путем упаривания растворителя получают остаток, который растворяют в 20 мл жидкого фтористого водорода, через 3 ч последний отгоняют и остаток поглощают хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают водой и разбавленной гидроокисью натрия и упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из эфира, получая рацемический диметиловый эфир 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (1; RI — — Rq ——

=Rz — Н), 1,5 г; т. пл. 184 — 185 С.

Данный пример показывает, что полученный антрахинон 1 полностью свободен от оптической активности, так как процесс осуществим с использованием сильнокислых условий для многих реакционных ступеней, 650498

Формула изобретения осн ссн, а сосн, он

R) еy о оснз о .сн, iI

ence

)П соок, 15 сосн, он

1а

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Строганова

Корректоры: 3. Тарасова и Л. Брахнииа

Редактор Л. Герасимова

Заказ 96/10 Изд. № 206 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения оптически активных антрациклинонов общих формул где Ri — водород;

К2 и R3 являются одинаковыми и означают водород, метил, метокси, хлор или бром, или

R и Кз оба водород и Ri представляет собой метил, метокси, хлор или бром, или

Ri и Яз оба означают водород и R> — метокси, отличающийся тем, что оптически активный кетоспирт формулы в среде сероуглерода, дихлорметана, тетрахлорметана, бензола или нитробензола и в

10 присутствии кислоты Льюиса подвергают взаимодействию с монохлоридом моноэфира фталевой кислоты, общей формулы кз где Ri, R и Тсз имеют вышеуказанные зна20 чения и R4 — метил, этил или замещенный галоидом этил, с последующей обработкой реакционной смеси гидроокисью натрия и циклизацией полученной оптически активной бензоилбен25 зойной кислоты с помощью фтористого водорода или метансульфокислоты/Р 05.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Eliel. Stereochemistry of Carbon Com30 paunds. Мед1сап -Hill, 19б2, с. 5б.