Способ получения -диметил3-(4-бромфенил)-3-(3-пиридил) аллиламина или его соли

Способ получения -диметил3-(4-бромфенил)-3-(3-пиридил) аллиламина или его соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А -Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Iii 65050!

Со@а Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.05.77 (21) 2483904 23-04 (23) Приоритет — (32) 21.05.76 (31) 7605779/3 (33) Швеция (43) Опубликовано 28.02.79. Бюллетень № 8 (45) Дата, опубликования описания 28.02.79 (51) М. Кл а

С 07D 213/36

Государственный комитет

СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Бамберг (Швейцария), Торе Оскар Вернер Рыд (Швеция) и Ладислав Янос Сандор Ber (Швейцария) Иностранная фирма

«Фармастра АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N,N-ДИМЕТИЛ-3-(4-БРОМФЕН ИЛ)-3-(3-П И РИДИЛ)АЛЛИЛАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ о

ll

Вг с "н,сн,ф(сн,j> подвергают взаимодействию с и-бутиллитием и 2-бромпиридином в среде сухого про- 15 стого эфира при температуре, не превышающей 0 — 40 С, полученное при этом соединение формулы II " снз снсн м (. с" 3

Ш (Ок 1, 2 с-сн сн я г сн. !

Изобретение относится к улучшенному способу получения N N-диметил-3- (4-бромфенил) -3- (3-пиридил) -аллиламина, который находит применение в качестве антидепрессанта.

Известен способ получения этого соединения, заключающийся в том, что соединение формулы I подвергают дегидратации с помощью серной кислоты при 165 — 175 С. Общий выход целевого продукта не превышает 2,5% от теории (11.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.

Целью предлагаемого изобретения является повышение выхода продукта.

Поставленная цель достигается способом

10 получения N,N-диметил-3- (4-бромфенил) -3(3-пиридил) -аллиламина формулы I II

20 или его соли.

Способ заключается в том, что соединение Гриньяра из дибромбензола подвергают взаимодействию с 3-ацетилпиридином при

0 — 40 С в среде растворителя (стадия А).

25 Образовавшийся 1- (4-бромфенил) -1- (3-пиридил)-этанол подвергают дегидратации с

65050!

3 помощью ангидрида карбоновой кислоты с

1 — 4 атомами углерода при 90- †1 С (стадия Б) и образовавшийся 1-(4-бромфенил)1- (3-пиридил) -этен подвергают взаимодействию с диметиламином и формальдегидом при 70 — 130 С в присутствии кислого катализатора в среде органического растворителя (стадия В), На стадии В малярное соотношение производного этена к формальдегиду обычно составляет 1: 1,2 — 1: 6, предпочтительно

1: 1,5 — 1: 3, а молярное соотношение формальдегида к диметиламину 1: 1,2 — 1: 6, предпочтительно 1: 1,5 — 1: 3.

В качестве растворителя на стадии В лучше использовать, например, уксусную кислоту или низшие спирты.

Целесообразно применять высокую концентрацию реагентов на стадии В в растворителе. Если использовать уксусную кислоту в качестве растворителя, то лучше применять 1- (4-бромфенил) -1- (3-пиридил) -этен и растворитель в молярном соотношении, равном примерно 1: 4 — 1: 8, предпочтительно 1:5.

В качестве кислого катализатора на стадии В предпочтительно используют НС1.

Эффект кислого катализа также достигается при применении диметиламина в виде гидрохлорида.

Конверсию можно еще повысить, если проводить реакцию В в присутствии молекулярного сита, которое предпочтительно имеет размер пор 3 А.

Кроме того, конверсию можно также повысить за счет отгонки части растворителя с последующей заменой этой части на соответствующее количество свежего растворителя. Эту операцию можно проводить один или несколько раз. Предполагается, что повышение конверсии вызывается удалением образовавшейся воды.

После завершения реакции и удаления растворителя получают сырое масло, содержащее целевой продукт и непрореагировавшее производное этена, которое выделяется в виде гидрохлорида путем экстракции растворителем, например метиленхлоридом, при рН 1 — 4. Получаемый при этом гидрохлорид 1- (4-бромфенил) -1- (3-пиридил) -этена можно снова применять непосредственно или после превращения в 1- (4-бромфенил)1- (3-пиридил) -этен. Очистка рекуперируемого производного этена обычно не требуется.

Из остающейся смеси целевой продукт выделяют кристаллизацией в случае необходимости после обесцвечивания адсорбентом, например углем или силикагелем.

Целевой продукт имеется в различных стереоизомерных формах, т. е. в виде изомера Z и Е, которые можно выделять. Предпочтительно выделяют изомер Z, который проявляет терапевтическую активность в качестве антидепрессивного средства. Соот10

4 ношение изомера Z к изомеру Е составляет примерно 2,5: 1.

Соединение Гриньяра из дибромбензола, применяемое на стадии А, получают известным приемом, т. е. взаимодействием дибромбензола с магнием и добавкой алкилиодида при 0 — 40 С в среде органического растьорителя или смеси растворителей.

Согласно варианту предлагаемого способа выделение образовавшегося на стадии Б производного этена не является необходимым. В этом случае производное этанола подвергают дегидратации, например, ацетангидридом, в случае необходимости с добавкой небольшого количества серной кислоты. Затем избыток агента дегидратации разрушают добавкой воды, после чего добавляют формальдегид и диметиламин и реакцию проводят описанным выше образом.

Прим ер 1.

Л. 48,8 г (0,206 моль) 1,4-дибромбензола растворяют в 200 мл смеси простого эфира, петролейного эфира и толуола (7:2: 1) и подают в капельную воронку, из которой раствор подают на 4,88 г (0,20 моль) магния в количестве 15 мл. Затем добавляют кристалл йода и 3 капли метилйодида и смесь перемешивают в атмосфере аргона. Затем добавляют остаток раствора дибромбензола в течение 15 мин при 36 — 38 С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще 60 мин при комнатной температуре и охлаждают до 18 — 20 С. 18 г (0,15 моль) 3-ацетилпиридина в 80 мл простого эфира добавляют с такой скоростью, что температура реакции не превышает

25 — 27 С. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают до 15 С. Каплями добавляют 25 мл 25 /о-ного хлористого аммония и прозрачный реакционный раствор отделяют от осадка. Осадок промывают

200 мл горячего метилизобутилкетона, который содержит 10 мл 25 /о-пого хлористого аммония, фильтруют и промывают еще раз

50 мл метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы четыре раза экстрагируют 100 мл 1 н. хлористоводородной кислоты, водные слои нейтрализуют 30 /о-ной гидроокисью натрия и четыре раза экстрагируют

100 мл хлористого метилена. Органические слои упаривают, 42 г сырого продукта растворяют в 60 мл этанола, после чего каплями добавляют 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После добавки примерно 40 — 50 мл простого эфира кристаллизуется гидрохлорид 1- (4-бромфенил)1- (3-пиридил) -этанол. Продукт собирают фильтрацией и сушат. Выход 25,4 г (54О/о); т. пл. 191 — 194 С. После перекристаллизации из этанола т. пл. 199 †2 С.

Свободное основание получают с выходом

90 — 95О/о после экстракции хлористым метиленом и кристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира; т. пл. 104 — 105 С.

650501

Реакцию повторяют с той разницей, что применяют р наличные количества 3-ацетнлпиридина и эквивалентное количество растворителя и реагентов.

Ниже приводится выход гидрохлорида

1-(4-бромфенил) -1- (З-пиридил)-этанола, г (/„): 74 (53); 9 (57); 18 (47); еще 18 (59).

Б. 101 г (0,32 моль) гидрохлорида 1- (4бромфенил)-1-(3-пиридил)-этанола в 280 мл ацетангидрида нагревают до 130 С в атмосфере аргона. Раствор охлаждают до 90 С и каплями добавляют 4 мл 6 н. хлористоводородной кислоты. Реакционному раствору дают охлаждаться до комнатной температуры и затем при персмешивании добавляют

400 мл простого эфира для завершения осаждения. Осадок фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Получают 85 г (89 /о ) гидрохлорида 1- (4-бромфенил) -1- (3пиридил) -этена; т. пл. 230 — 233 С. Свободное основание в виде масла получают после экстракции метиленхлоридом; т. кип. 115—

120 С (0,1 мм рт. ст.). После кристаллизации т. пл.свободного основания 44,5 — 46,5 С.

В. 2,6 г (10 ммоль) 1- (4-бромфснил) -1- (3пиридил)-этена, 2,6 r (31,9 ммоль) гидрохлорида диметиламина, 0,6 г (20 ммоль) параформальдегида и 4,5 мл уксусной кислоты нагревают до 115 С в атмосфере аргона.

Когда раствор становится прозрачным, уксусную кислоту отгоняют под пониженным давлением. Через 2 ч добавляют еще 1,3 г (15,95 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 0,4 r (13,2 ммоль) параформальдегида.

Спустя 3 ч уксусную кислоту полностью удаляют и реакционный раствор охлаждают до 80 С. Затем добавляют 20 мл воды и

5 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и раствору дают охладиться. Водный раствор экстрагируют три раза 20 мл хлороформа, слои хлороформа промывают бикарбонатом, сушат над сульфатом магния и упаривают.

Остаток сушат при 40 С (100 мм рт. ст.).

Рекуперируют 1,15 r (4,45 ммоль, 44,5О/о) непрореагировавшего 1- (4-бромфснил) -1-(3пиридил)-этена. Водный слой подщелачивают 30 /о-ной гидроокисью натрия и три раза экстрагируют 25 мл метиленхлорида. Органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Темно-коричневый остаток сушат при 40 С/(100 мм рт. ст.), фильтруют на 2,5 г угля с применением горячего этанола. Этанол упаривают и получают 1,65 г сырого продукта в виде масла, которое растворяют в 15 мл смеси этанола с простым эфиром (1: 1) и затем каплями добавляют 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Затем при непрерывном перемешивании каплями добавляют примерно 3 — 5 мл простого эфира до момента, когда раствор становится мутным. Кристаллизация проходит быстро, и суспензию оставляют стоять в течение 2 — 3 ч при комнатной температуре.

6

После фильтрации и сушки бесцветных кристаллов получают 1.15 r дигидрохлорида

N,N-диметил - 3 - (4 - бромфенил) -3- (3-пиридил) -аллиламина; т. пл. 185 — 187 С (50,5 ).

После перекристаллизации из этанола получают 1,02 г (44,7 /о ) продукта; т. пл.

193 †1 С.

При м ер 2. 80.0 r (0,308 ммоль) 1-(4бромфенил) - 1 - (3 — пиридил) -этена, 22,6 г (0,745 ммоль) параформальдегида, 123,0 г (1,51 моль) гидрохлорнда диметиламина, 50 мг гпдрохинона и 8,0 г молекулярного сита с размером пор 3 А в 123 мл уксусной кислоты нагреваю г до 115 С в атмосфере аргона. Спустя 2 ч удаляют 35 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять еще в течение 4 ч. После полной отгонки уксусной кислоты добавляют 400 мл

0,5 н. хлористоводородной кислоты. После экстракции хлороформом (пять раз, 200 мл) рекуперируют 49,5 г (62 /о) непрореагировавшсго производного этена. Водный раствор нейтрализуют 30 -ной гидроокисью натрия, экстрагируют пять раз 200 мл метиленхлорида и получают 34 r сырого продукта в виде коричневого масла, которое фильтруют на 60 г угля с применением горячего этанола. Этанол удаляют примерно до

150 мл и затем добавляют 150 мл простого эфира и каплями 14 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После кристаллизации полу. чают 19,8 г (43 /О) дигидрохлорида N,N-диметил-3- (4-бромфенил) -3(3-пиридил)-аллиламина; т. пл. 187 — 191 C.

Пример 3. 18,0 г (60,7 ммоль) гидрохлорида 1 - (4 - бромфенил) -1- (3 - пиридил)— этена, 7,2 г (240 ммоль) формальдегида, 40,0 г (490 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 19 мл уксусной кислоты нагревают до 115 С в атмосфере аргона. Затем добавляют 2,4 r (30 ммоль) ацетата натрия и реакционную смесь оставляют стоять в течение 7 ч. Уксусную кислоту удаляют (примерно 8 мл) и после снижения температуры реакционного раствора до 80 С добавляют

40 мл 2 н. хлористоводородной кислоты.

Суспензии дают охлаждаться и ее оставляют стоять в течение ночи. После фильтрации рекуперируют 7,55 г (42o ) непрореагировавшего производного этена. Фильтрат разбавляют 30 мл воды и три раза экстрагируют 70 мл хлороформа. Слой хлороформа промывают бикарбонатом, сушат и упаривают. При этом рекуперируют еще раз

1,65 г (10,4О/о) непрореагировавшего производного этена в виде свободного основания.

Водно-кислый коричневый раствор подщелачивают ЗОО/о -ной гидроокисью натрия и экстрагируют четыре раза 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушат и упаривают. Получают 9,6 r сырого продукта, который растворяют в этаноле, фильтруют на 8 г угля и этанол удаляют.

Получают примерно 50 мл раствора, к ко650501

50

Составитель Г. Мосина

Корректор А. Степанова

Строганова

Техред Н.

Редактор Л. Герасимова

Сапунова, 2

Типография, пр.

7 торому добавляют 70 мл простого эфира и

4,6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. 6,0 г осадка фильтруют и сушат. После перекристаллизации из этанола получают 5,15 г (37% ) дигидрохлорида

N N-диметил - 3- (4 - бромфенил) -3- (3-пиридил)-аллиламина; т. пл. 195 — 198 С.

Пример 4. 50,0 г (0,1685 ммоль) гидрохлорида 1-(4-бромфенил)-1-(3-пиридил)этена, 10,5 r (0,349 моль) параформальдегида, 57,0 г (0,349 моль) гидрохлорида диметиламина и 50 мл уксусной кислоты нагревают до 115 С в атмосфере аргона при размешивании. Затем порциями (2 r каждые

5 мин) добавляют 12,0 г (0,147 моль) ацетата натрия. По истечении 3 часов 25 мл уксусной кислоты удаляют под пониженным давлением. Спустя 4 ч добавляют еще 4,0 г (0,133 моль) параформальдегида и 25 мл свежей уксусной кислоты. Через 4,5 ч вся уксусная кислота удалена. Реакция закончена по истечении всего 6 ч. Реакционной смеси дают охлаждаться до 80 С и затем добавляют 80 мл воды и 10 мл 6 н. хлористоводородной кислоты. После фильтрации рекуперируют 17,6 г (35,2 /о) непрореагировавшего производного этена, а после экстракции хлороформом получают еще раз

5,4 г (12,3 ) непрореагировавшего производного этена в виде свободного основания.

Остающийся водный раствор подщелачивают 30 -ной гидроокисью натрия и четыре раза экстрагируют 50 мл метиленхлорида.

Объединенные органические слои сушат и упаривают. Кристаллизацией сырого продукта получают 14,9 г (43 ) дигидрохлорида N,N-диметил-3- (4-бромфенил) -3- (3-пиридил)-аллиламина; т. пл. 184 — 187 С.

Пример 5. 11,12 г (40 ммоль) 1-(4-бромфенил)-1-(3-пиридил)-этанола в 20 мл ацетангидрида и 0,65 мл концентрированной серной кислоты нагревают при 130 С в течение 1 ч в атмосфере аргона (серную кислоту предварительно добавляют к ацетангидриду при 0 С). Реакционный раствор охлаждают до 65 С и затем добавляют 2,95 г воды с такой скоростью, чтобы температуру поддерживать примерно при 80 — 90 С. Добавкой воды разрушается непрореагировавший ацетангидрид. После охлаждения добавляют 13,04 r (160 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 2,4 г (80 ммоль) параформальдегида. Суспензию нагревают до 115 С и всю уксусную кислоту удаляют. Через 3 ч добавляют 1,0 г (33 ммоль) параформальдегида и 25 мл уксусной кислоты. Спустя

3,5 ч уксусную кислоту полностью удаляют.

Реакцию прекращают по истечении всего

6 ч, добавляют 18 мл воды и рН доводят

Заказ 96/12 Изд. Ме 206

8 до 1 добавкой 6 н. хлористоводородной кислоты. После фильтрации получают 1,4 г (12% ) непрореагировавшего гидрохлорида

1- (4-бромфенил) -1- (3-пиридил) -этена и после экстракции хлороформом получают еще раз 1,345 г (13 /о) немного загрязненного непрореагировавшего 1- (4-бромфенил) -1- (3пиридил)-этена, который превращают в 1,1г (72 /о ) гидрохлорида. Всего рекуперируют

2,5 г (21,5 /о) этой соли непрореагировавшего производного этилена. Остающийся водный раствор подщелачивают 30%-ной гидроокисью натрия и экстрагируют четыре раза 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушат и упаривают. Получают 8,74 г сырого продукта, который растворяют в этаноле и фильтруют на 20 г угля. Очищенный сырой продукт растворяют в 60 мл этанола с простым эфиром (1: 1), обрабатывают 1,2 г хлористого водорода и растворяют в 10 мл этанола.

После первой кристаллизации получают

4,85 г продукта; т. пл. 184 — 187 С, от второй кристаллизации получают 4,55 r (39o ) дигидрохлорида N N,- диметил - 3- (4-бромфенил)-3- (3 - пиридил) - аллиламина; т. пл.

193 †1 С.

Пример 6. Пример 5 повторяют с той разницей, что применяют 5,56 г 1-(4-бромфенил) -1- (3-пиридил) -этанола. Рекуперируют 2,22 r (42,7% ) непрореагировавшего

1-(4-бромфенил) - 1- (3-пиридил)-этена. Из

3,015 r сырого продукта получают 1,785 r (49%) дигидрохлорида N,N-диметил-3- (4бромфенил) - 3-(3 - пиридил) - аллиламина; т. пл. 189 — 194 С.

Формула изобретения

Способ получения N,N-диметил-3-(4-бромфенил) -3- (3-пиридил) -аллиламина или его соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, соединение

Гриньяра из дибромбензола подвергают взаимодействию с 3 - ацетилпиридином при

0 — 40 С в среде растворителя, образовавшийся 1-(4- бромфенил)-1-(3-пиридил)-этанол подвергают дегидратации с помощью ангидрида карбоновой кислоты с 1 — 4 атомами углерода при 90 — 150 С и образовавшийся 1- (4-бромфенил) -1- (3-пиридил) -этен подвергают взаимодействию с диметиламином и формальдегидом при 70 — 130 С в присутствии кислого катализатора в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Мю 422146, кл. С 07D

213 — 24, опубл. 1975.

Тираж 520 Подписное