Способ получения производных бензогидрилсульфинила или их солей
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ Ф J rk . И >11 °
Союз Советских
Социалистических
Республик (iii 6516н3- (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.10,76(21) 2404g03/23-04 (51) М. Кл.
С 07 С 147/14
//А 61 К 31-/10 (23) Приоритет - (32) 02.10.75 (осударстваннмй каиктат
СССР ее делам кзобретенкй и аткрмтий (31) 40419/75 (ЗЗ) Ве ликобритания
Опубликовано 05.03.79.Бюллетень № 9 (53) УДК 547.544. .2.07 (088.8) Бата опубликования описания 08.03.79
Иностранец
,. Луи Лафон (Франция) Иностранная фирма Лаборатуар Л. Лафон
{Франция) (72) Автор изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗОГИДРИЛСУЛЬФИНИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ й1- О-(СН )„- Z (+2)é
1
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных бенэогндрилсульфинила, обшей формулы где R означает СО- ЙНОН, С(йй)- ИНОЙ, : 2- 0,к«ими дазолил, морфолино-. или— пиперидиногруппу, а rl равно 1,2 ипи
3, или их солей, которые могут найти применение в качестве препаратов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Способ получения предлагаемых сов" динений основан на известной реакции получения сульфоксидов окислением соответствующих сульфидов перекисью водорода В среде уксусной кислоты11).
Использование в качестве исходного соединения производного бенэогидрилсульфида общей формулы где R и 5 имеют вьппеуказанные значения, позволило получить новые соединения, обладакхцие ценными свойствами.
15 Предлагаемый способ получения производных бензогидрипсульфинила состоит в том, что бензогидрилсульфид окисляют перекисью водорода в среде уксусной кислоты, предпочтительно 33%-ным рст;щ вором перекиси водоро да при 37-45 С.
Бенэогидрилсульфид окислнют ЗЗЪ-ным. раствором перекиси водорода при температуре ниже 50 С, чтобы избежать образования производных сульфонипа. Так как процесс экзотермический и при прос651693 том смещении реагентов в уксусной кис-, лоте температура смеси достигает 37о
45 С, процесс ведут без дополнительного нагревания.
Сопи целевых оединений получают 3 взаимодействием с минеральными ипи органическими кислотами, например соляной, муравьиной, мапеиновой, фумаровой, щавелевой, аскорбиновой, лимонной, уксусной, метансульфоновой, и-топуоп» 10 сульфоновой, молочной, янтарной, бензойной, сапициловой, ацетилсалициловой, яблочной, винной, гпютаминовой и аспар-: гиновой кислотами.
Пример 1. Бенэогидрилсульфинилацетогидроксамовая KHclloTB шифр
СР 40028 (Я-СО«МНОН, д=1 ).
В трехгорпую колбу емкостью 500мпт снабженную механической мешалкой, кацельной воронкой и холодильником, вводят 15,2 r (0,2 моль) тиомочевины и
150 мп, обессопенчой воды, нагревают о: до 50 С и добавляют в один прием 49,4г. (0,2 моль) бромаифениаметана при постоянном нагревании. И
После нагревания с обратным холодить.ником в течение 5 мин раствор становито ся прозрачным, его охлаждают ао 20 С, аобавляют по каплям при той же температуре 200 мп 2,8 н. едкого патра. М
Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, водный раствор разбавляют 250 мп эфира, органическую фазу промывают 4х80 мп воды, сушат сульфатом.магния и получают 39 r
И (97,5%) сырого дифенипметантиопа.
В колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и холодильником, вводят последовательно 10 г (0,05 моль) дифенилметантиола и 2 г (0,05 моль) ед- 4П кого натра в виде гранул в 60 мл обессаленной воды. В течение 10 мин раствор перемешивают, добавляют "в один прием раствор, сэстояший из
67 г (0,075 моль) хпоруксусной кисло- 4 ты 3 r (0,075 моль) едкого патра в виде гранул и 60 мп обессопеииой воды. е
Температуру понижают до 50 С в течение 15 мин, водный раствор промывают
50. мп эфира, затем после отстаивания
Ю подкисляют концентрированной соляной кислотой и получают после фильтрования
10,2 г (79%) бензогидрилтиоуксусной кислоты, т. пл. 129-130 С.
Кипятят 7 ч с обратным холодильником
И смесь 10,2 г (0,0395 моль) бензогиариптиоуксусной кислоты, 100 мп безводного этанопа и 2 мл серной кислоты, этаноп удаляют в вакууме без нагревания, маслянистый остаток обрабатывают100 мп эфира, органическую фазу промывают водой, воаным раствором карбоната натрия и водой ао нейтральной реакция промывных вод, сушат сульфатом натрия, выпаривают растворитепь и получают 10,5 r (93%) бензогиарилтиоэтипацетата.
Готовят растворы
10,8 г (0,0378 моль) 1-бензогидриптиоэтилацетата в 40 мл метанола, 5,25 г (0,0756 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 40 мп метанола, 7,5 г (0,0134 моль) едкого кали .(в таблетках) в 40 мл метанола.
В некоторых случаях нагревают апя получения прозрачных растворов. Затем, когда температура становится ниже 4СЙ, метанопьный раствор едкого кади выпивают в метанольный раствор хпоргидрата гидроксипамина и при 5-10OÑ вводят. раствор бензогидрилтиоэтипацетата. Через
10 мин фильтруют, прозрачный раствор оставляют на 15 мин при комнатной температуре, метанол удаляют в вакууме, остающееся масло промывают 100vnso-, ды и водный раствор подкиспяют 3 п. соляной кислотой. Выкристаллизовавшуюся бензогидрилтиоацетогидроксамовую кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 9,1 г (87,5%), т. пл. 118120 С.
10,4 r (0,038 моль) бензогидриптпоацетогидроксамовой кислоты окиспяют при
40 С в течение 2 ч 3,8 мл (0,038мопь) перекиси водорода (110 об. в 100 мп уксусной кислоты).
После окисления уксусную кислоту выпаривают в вакууме и маслянистый остаток обрабатывают 60 мп этипацетата.
Продукт отфильтровывают, перекристаплизовывают из смеси этипацетат — изопрьданол (3:2) и получают 8 г (73%) целевого вещества.Т. пп. 159-160 С. Растворимость в воде <1 гlп.
П р. и м е р 2. В реакторе на 20 п растворяют 1.,003 кг мочевины в 5,72 и
48%-ного бромистого водорода и 0,880п воды, нагревают до 60 С и вводят
2,024 кг бензогидрола. Повышают темпео ратуру ао 95 С, дают охладиться до о
15-25 С, фильтруют, промывают кристаллы водой, превращают в пасту в 5,5 и воды, вводят в реактор емкостью 20 л с 3,5 и едкого натра (d 1,33), нагревают до 70 С, медленно выпивают в
2,2 и воды, содержащей 1144 r хлоруксусной кислоты, кипятят с обратным
7 651693 8
С
О/ ляют на 48 ч, приливают 100 мл эфира -морфолица, т. пл. 176 С. Выход 76,О и сушат,, получая 23 г хлоргидрата бензо-. на хлордифенилметан. -ги филтиопропиониминоэтилового эфира, 24,8 г (0,0711 моль) полученного т. пл. 70-75 С.., хлоргидрата растворяют,в 70 мл чистой
Кипятят 2 ч с обратным холодильни- 5 уксусной кислоты, окисляют 6,4 мп переком раствор 15,5 г (0,046 моль) xriop- киси водорода (125 об.) при 40 С в те гидрата иминоэфира и 3,5млзтилендиами- чение 1,5 ч. Затем уксусную кислоту вы на в 100 мл этанола, выйарйвают досуха паривают в вакууме, маслянистый остаток в вакууме, обрабатывают водой с 1-2 обрабатывают эфиром, перекристаллизо "каплями концентрированной соляной кис»- 16 вьп ают из ацетона и получают 18,9 r лоты и экстрагируют эфир. Осаждают" целевого продукта, т. пл. 166-168 С, основайие "концентрированным раствором содержащего 9,7 хлора (по Фольгарду), едкого натра, сушат и промывают водой. что собтветствует теоретическому значе
Получают 11 г (81%) хпоргидрата 2- нию. Общий выход 52 .
-(2 -бензогидрилтиоэтил)- Ь -имидазопи- <5 Пример 6. Хлоргидрат Я-((2-4енна т пл. 102-103 С.. зогидрилсульфинил)»этил) -пиперидина, шифр
° ° Ф о
Проводят окнсление при 50 С в те» СР4 40222 (К -пицеридиногруппа, 6 =2). чение 1 ч, используя 11,6 г (0,035моль) Как в примере 5, получают хлоргидхлоргидрата 2-(2-бензогидрйлтиоэтил) . рат Я-(2-(бензогидрилтио)-этил1-nunepu-h, -имипазолина, растворенного в 35мл 20 дина, т. пл. 174-176©С, и окисляют его уксусной кислоты с 3,5 мл лерекйси во-- перекиськ водорода. Получают целевой дорода (110 об). БыпарйМют-досуха в : продукт, т. лл. 206-210 С (разл.), созатфуме, обрабатывают ацетоном и сушат, держащий 9„8 хлора (ло теории 9,75% перекристалпизовывают из изопропанола метод Фольгарда). Общий выход 50%. и получают белый порошок целевого про- Пример 7. 3-(Бензогидрилсульфи25 дукта, т, пл, 162»164 С (разл.). Общий нил)-лропионгидроксамовая кислота, шифр выход 40%.. ".. ., СР(, 40260 (К вЂ” СО-I4HOH, 2).
Пример 5. Хлоргидрат g-$2- В раствор 0,1 моль бензогидрйптиопа"(бензогидрилсульфинил)-этил)- морфолина, . " "та натрия в "сильно щелочной среде (гошифр CPL 40221 (К- морфолиногруппа,, товят, как в примере 5) добавляют при
Зф: п2)..: . ...;, 60 С раствор 0,15 моль 3-хлорпропионаВ трехгорлую колбу на 500 мл, снаб-:та натрия (полученный при растворении женную магнитной мешалкой, капельной. в воде 16,3 г (0,15 моль) 3-хлорпропио во онкой и холодильником вводят 7 6 г .новой кислоты и 7,6 r (0,075 моль)
Ç5 (0,1 моль). мочевины и 100 мл обессо- карбоната натрия), кипятят 30 мин с об-: ленйой воды, нагревают до 50 С, добав- ратным холодильником, охлаждают, фильтляют 20,25 г (18 мл; 0,1 моль) хлор руют через уголь, подхисляют концентридифенилметаиа, кипятят с обратным холо: рованной соляной кислотой и выделяют дильником до образования прозрачного 16>0 r 3-(бензогидрилтио)-пропионовой раствора, охлаждают до 20 С и добавля- кислоты; т. пл. 8 90 С. Выход 59
o . 40 - : . 8 O цоО ют по каплям 2200 мл 2,5 í. едкого нат - на хлордифенфметан.
- а- . ° 16 r (0,059 моль) полученной киср ° лоты растворяют в 20 мл 1,2-дихлорэта(Полученный раствор (содержит обра- на, добавляют 10 мл метанола и 0,1 мл зовавшийся бензьгидрилтиолат натрия) ки- концентрированной серной кислоты, кипя45 йятят 1 ч с обратным холодильником, тят 5 ч с обратным холодильником, ох» при 50 С добавляют ло каплям 18,6 г пиждают, отстаивают, удаляют водную (0,1 моль) хлоргидрата 2-хлорэтилморфо- фазу, промывают органическую фазу на пийа растворенного в 80 мл воды, ки- сыщенным раствором бикарбоната натрия
50 . I пятят с обратным холодильником в тече- и водой до нейтральной реакции промывние 2 ч охлаждают, экстрагируют о6ра- ных вод, сушат сульфатом магния, выпаl зовавшееся масло эфиром, затем экстра- рйвают растворитель и получают 1 з,7 r гируют эфирный экстракт 70 мл 1 н. (0„055 моль) прозрачного желтого маосоляной кислоты в три приема. Получен- лд. Выход метил-3-(бензогидрилтио)55
О, ный продукт осаждают водой (в кислой пропионата 93% на кислоту и 55io на среде), сушат, перекристаллизовывают хлордифенилметан. из изопропанола и получают 26,6 г хлор- . йобавляют 0,055 моль (15,7 r j погидра га Я -(2(бзнэогидрилтио)-етил)- лученного эфира, растворенного в 50 мл
651693 метанола, в раствор 0,15 моль гидро;ксиламина, полученного путем нейтрализации 0,15 моль (.10,4 r) хпоргидрата гидроксйламина 0,15 моль метилата натрия, выдерживают 48 ч при 15-25 С, фильтруют, выпаривают метанол, обрабатывают водой в щелочной среде, фильт- . руют через уголь, подкиспяют концентрированной соляной кислотой и получают
8,3 r 3-(бензогидрилтио)-пропионгидро« щ ксамовой кислоты. После перекристаллизации из бензола выделяют 7,6 г чистой кислоты, т. пл. 106-108 C. Выход 48% о н & эфир, 7,6 г (0,0264 моль) синтезирован- 15 ной кислоты, растворенной в 27 мл безводной уксусной кислоты, 2,4 мл перекиси водорода (124 об. ), оставляют в течение 0,5-1 ч при 40-45 С, выпари-. вают уксусную кислоту, обрабатывают 0
50 мп этилацетата, перекристалпизовы, вают из изопропанопа и получают 7,1 г целевого продукта, т. ил. 159-160 С.
Выход при окислении 88%, Общий выход
23,5%. 25
Пример 8. Хлоргидрат 3-(бензогидрилсульфинил) -пропионами поксима, шифр
CP Z 40261 (R-С (M Н) - Pflf0H, n= 2).
1. Способ получения производных бензогидриисуиьфинила общей формулы
Растворяют 24,5 r полученного нитрипа в и 100 мп 1-бутанола, добавляют раствор 0,25 моль гидроксиламина в
50 мл воды, полученный путем нейтрализации 17,4 г хлоргидрата гидроксилами- 45 на 21 г бикарбоната натрия, нагревают менее 4 ч с обратным холодильником до кипения азеотропной смеси бутанол-вода (2:1) при сильном перемешивании. Охлаждают, выпаривают бутанол, обрабаты50 .вают водой в нейтральной среде, осаждают 3-(бензогидри итио) -пропи она мидоксим.
Получают 19,1 г основания (белый порошок, растворимый в спиртах), т. пп.
106-108 С, 55
Иия синтеза хлоргидрата в суспензию основания в воде вводят хпористый водород до рН 7, получают 18, 4 r хлоргидСН- $0 (й1,) Д вЂ” R
5-(Cnã)ë К
К раствору 0,1 моль бензогидрилтио-. лата натрия (см. пример 5) добавляют
9 мл (0,116 моль) р-хлорпропионитрио ла при 60-70 С, кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают, экстрагируют мас fo эфиром, промывают водой, сушат, упаривают раство.ритель и получают 24,5 г (97%) 3-бензогидриптио)-пропионитрила. s виде прозрачного зеленого масла. рата 3-(бензогиприлтио)-пропионамидоксима, т. пл. 186-188 С, Общий выход 57 Ú, о
18,4 г (0,057. моль) полученного хлоргидрата растворяют в 60 мл уксусной кислоты с 5,2 мл перекиси водорода (124 об.) и выдерживают при 40 45 С в течение 15 ч. Выпаривают уксусную кислоту, обрабатывают этилацетатом, перекристаллизовывают водой и выделяют 17,3 г целевого пропукта,,т. пл.
164-166 С. Общий выхоп 51%.
Пример 9. Хлоргидрат 4-(бензоги при псу льфинил) -бутирами поксим, шифр
CPI, 40277 (Р - С ()4И) - МНОН ПтЗ).
Аналогично примеру 8 последовательно получают 4-(бензоги прилтио)-бутиронитрил, прозрачное масло, 4-(бензогидрилтио)-бутирамидоксим, т. пи. 78-80 С, его хиоргипрат, т. пл. 132183 С, и целевой продукт, т, пл. 200-204 С. (рази).
Пример 10. 4-(1ензогидрилсульфинии)-бутиргидроксамовая кислота, шифр
CPL 40278 (Я -СО- КНОН, д=З).
По методике примера 7 последовательно получают 4-(бензогидрилтио)-бутановую кислоту, т. пл. 91-9 С, этии-4-(бензогиприлтио)-бутират, масио, 4-(бензоги при итио)-бутирги проксамовую кислоту, т. пп. 110 С, и нелевой продукт о
> т. пи. 143 С.
Формула изобретения
me Р означает СО-8 НОН, С (NH )
-ГАПОН, 2- Ь -имипазолил, морфолиноиии пиперидиногруппу, а И равно 1,2 иии 3, или их соией, о т и и ч а юшийся тем, что бенэогидрипсуиьфид общей формулы
651693 с где R и .0-. имеют вышеуказанные эначения, окиспяют перекисью водорода в среде уксусной кислоты.
2. Способ по и. 1, о т и и ч а юшийся тем, что в процессе используют 33%-иый раствор перекиси водорода е
З.Способ попп. 1 и2, отлич а ю шийся тем что процесс осушествляют при 37-45 С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968,с. 612.
Составитель Т. Попова
Редактор Ч . Шарганова Техред 3. Фанта Корректор Е. Папп
Заказ 838/57 Тираж 512 Подписное
0НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4