Способ получения этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Способ получения этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

С4нбэ Соеэтсни»

Социалистичеоех

Республик »651695

К ПАТЕНеУ (6l) Дополнительный к патенту (М) З«»ен»9 09.77 (21) /2525901/23

/2525901/23-04 (23) Приоритет 07.01.77(32) 08.01.76 г (51} М, Кл.

С 07 Р 235/26

С 07 D 23 9/80

С 07 D 265/18

ДА 61 К 31/415

А 61 К 31/42.(53) УДК547.785..5. 07 (088. 8 ) Гкуаарстеенный номнтет

СССР на делам нэобрвтеннй и еткрытнй (3l) 161/76 (331 Швейцария

Опубликовано 05.03.79.Бюллетень № 9

Пата опубликования описания 09.03.79

Иностр

Кнут Егги, Франц О и Херберт Шре (72) Авторы изобретения

Иностранная фт 11иба-крейги А (Швейцария ) (71) Заявитель., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИФИ1(ИРОВАННЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ PAUENETOB, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ, А НТИПОЛОВ

ИО

Изобретение относится к способу чолучения новых втерифцированных оксибензодигетероциклов общей формулы ме

I а,-ш-6и; Ск-бн,-о

Зг

О г где 9,т неэамещенный низший алкил с !

О

3 атомами углерода, или замешенный низшим алкилом или низшим алкоксилом, содержащими хаждый до 7 атомов углеро да, окси или метилендиоксигруппой, га» логеном и/или карбамоилом, И (низший алкил)карбамоилом или N, Й .ди (низший алкил)карбамоилом, содержащими каждый до 7 aToMos углерода в алкиле, фенил» низший алкил или фенилокси низший алкил, содержащие каждый 3-5 атомов углерода ® в алкйле, причем заместителей в фениле может быть от 1 до 3 и они могут быть либо одинаковыми, либо различными; Кгруппа Ка (Я 4-, me R>- N(R<) или -0-, причем R< - водород или низший анкил, содержащий до 7 атомов угл pona„

R - -СН - или,если К - -И(К )-, ь CL

С(=0)-; q - 0 или 1, причем группа

-В - (R )тт-, где тт- 1, может быть связана с карбонильной группой карбамо» ильной группировки через R или через

R>, или их солей, или рацематов, или он тически активных антиподов, которые мо гут найти применение в качестве биологи чески активных соединений. В литературе известен способ каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора гидрирования tlj .

Предлагаемый способ получения целе« вых соединений формулы 1 заключается в том, что в соединении обшей формулы

651695 или в ere соли, me R e соответствии са вначением R1 означает замещенный в со ответствующем случае низший алкилиден, группу Ro=o oй - восстанавливают водородом до группы R NH - при комнатной 5 температуре и нормальном давлении в присутствии катализатора гидрирования в низшем алканоле, содержащем до 7 аго» мов углерода, с последующим выделением полученного соединения формулы I в сво» 16 бодяом виде, или в виде соли, или раце» мата или оптически активных антийодов.

В качестве катализатора гидрирования могут быть использованы, например, ни .кель Ренея, окись платины или палладия. 15

Соли соединений формулы I представляют собой кислотноаддитивные соли, в . частности фармацевтически применимые, нетоксичные кислотноаддитивные соли с соответствующими неорганическими (хло 20 ристоводородная, бромистоводородная, сер» ная или фосфорная) ипи органическими апифатическими, циклоалифатическими,аро» магическими, аралифатическими или гете роциклическими карбоновыми и сульфоно выми кислотами (муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молоч ная, яблочная, винная, лимонная, аскор биновая, малеиновая, фумаровая, пирови ноградная, бенэойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, фенилуксус . ная, эмбоновая, мегансульфоновая; этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 4-хлор бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексиламинсульфоновая).

Новые соединения могут быть получены в виде рацематов или оптически активных антиподов.

В зависимости от условий реакции и природы исходных веществ целевые соеди» нения получают в свободном виде или в виде их солей, тоже входящих в обьем .изобретения; при этом соединения или их соли могут быть получены также и в ви» де полу, моно», сескви или полигидрагов., Соли соединений могут быть переведе ны в свободные соединения общеизвест ным способом; кислотно»аддитивные соли, например, обработкой основными сое динениями,такими, как гидроокиси, кар бонаты или гидрокарбонаты щелочных ме галлов, а получаемые соли металлов, та ких, как щелочные, например, обработкой кислыми соединениями, такими, как мине ральная кислота. С другой стороны, полученные свободные соединения могут об» щеизвестным путем, например при обра ботке органическими или неорганическими кислотами, давагь кислогноаддигивные соли, причем получают обычно соли, при годные в фармацевтической практике.

Эти или иные соли, в частности кис потно-аддитивные соли новых соединений, такие,как пикраты или перхлораты, могут применяться и для очистки полученных свободных оснований.

Полученные рацематы можно расще пить общеизвестными способами на анги поды, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, путем обработки соответствующими микроорганизмами или же взаимодействием с опги чески активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в част ности с соответствующей кислотой, и разделением полученной смеси солей, напри мер, за счет разной растворимости компонентов на диасгереомерные соли, из которых путем воздействия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов. В качестве актив» ных кислот особенно часто применяют, например, право- и левовращающие фор мы винной, ди»орго толуилвинной, яблочной, миндальной, камфарсульфоновой, глю таминовой, аспарагиновой или хинной кис лоты. Предпочтительно выделяют более действенный из антиподов.

Пример . 1. В расгвор 4,0 г 4-(3-дибенэ ила мино-2-оксипропилокси )бенэимидаэол 2-она в 300 мл эганола добавляют 0,6 мл ледяной. уксусной кислоты и 3,7 мл ацетона. Расгвор добавляют в предварительно гидрированную суспензию иэ 0;5 г 10%«ного палладия на угле и 0,5 г 10%ной окиси платины на угле. Взвесь взбалтывают в атмосфере водорода. По окончании поглощения водо рода катализатор огфильгровываюг, про мываюг эганолом, фильграт выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток рас» пределяюг между 10 мл насыщенного вод ного раствора карбонага натрия и 50 мл эгилацегага. Органическую фазу промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и выпариваюг под вакуумом. Остаток,раст» воряют в ацетоне, затем добавляют эфир ный раствор хлористого водорода, получая 4-(3-изопрониламино 2-окси си)-бензимидазол-2-0Н-гидрохлорид, пла» вящийся после перекрисгаллизации из смеси метанол-ацетон при 231-233 С (разл.)

Выход 2,0 г (0,2%).

Исходный. материал можно приготовить следующим образом.

Смесь 4,12 г 4-(2,3-епоксипропилок си)-бензимидаэол 2-она в 50 мл изопро» панола и 4,0 г дибензиламина нагревают

5 ч с обратным холодильником., Затем в вакууме отгоняют растворитель, остаток пе рекристаллизовывают иэ этилацетата, по лучая 4-(3-дибенэиламино 2-оксипропил»

О окси )-бенз имидазол-2-он, r.пл. 201-202 С Р

Пример 2, Раствор 4,2 г 4-(3-дибензиламино 2-оксииропилокси)-бензи, мидазол 2-она гидрохлорида в 300 мл этанола аналогично примеру 1 восстанавливают, получая 4-(3-иэопропиламино 2 °

-оксипропилокси}-денэимидазол 2-он гид рохлорид, т.пл. 231-233 С. Выход 20 г (62%).

Пример. 3. Аналогично примерам

1 и 2 получают:

4- j3-(1-фенилпропил 2 амино}-2ок сипропилокси)-бенз имидазол-2-он-фумараг (1:1), r.ïí. 186-188 С, выход 61%.

4- (3- (2-(3,4-димет око ифенил )-етил амино) -2-окс ипропилокс и -бенз имидаз ол

2-он-гидрохлорид, т.пл. 230-232 С, выход 73Ъ.

4-I3(2 (3,4мегиленниоксифенил)

-егиламино|-2-оксипропилокси бенаими дазол 2- он. гидрохлорид, т.пл. 24939

251 С, соединение спекается при 243 С, о о выход 70%

5-(3-иэопропиламино-2-оксипропилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноко 35 сазолин гидрохлорид, т.пл. 290-294 С (разл.), выход 58%.

Формула из обретения

Способ получения этерифицированных оксибензодигетероииклов обшей формулы 4о

2,, 45

C=O г

К где Rg - незамещенный низший алкил с

3-5 атомами углерода in.и замещенный

6 низшим алкилом или низшим алкоксилом, содержащими каждый до 7 aroMos уг» лерода, окси- или метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамоилом, М -(низший алкил)карбамоилом или й, М -ди(низший апкип) карбамоипом, содержаши ми каждый до 7 атомов углерода в алкиле, фенил низший алкил или фенил» оксинизйий алкил, содержащие каждый

3-5 атомов углерода и алкиле, при чем заместителей в фениле может быть

or 1 до 3 и они могут быть либо одинаковыми, либо различными; Rgrpynna - R 3 (з)п где Rз ) (4) а в а или 0-, причем R4 - водород или низший адкил, содержащий до 7 атомов углерода;

OI

-СН2- или,если R >» N(R4)-, -С (0)-; и 0 или 1, причем -В в.(R>)>-, где h- 1, может быть связа

ЦЪ на с карбонильной группой карбамоильной группировки через В > или через R, Ь или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что в со» единении общей формулы

Н0

80% Ы2 Ы СН2 0

В2 г

К

Н или в его соли, где R в соответствии со значением R4 означает замещенный в соответствующем случае низший алкили ден, группу R = И- восстанавливают водородом при комнатной температуре и нор мальном давлении в присутствии катализатора гидрирования в низшем алканоле, содержащем до 7 атомов углерода, в групее пу R„- МН - с последующим выделением полученного соединения формулы 1 в сво бодном виде, или в виде соли, или pageмата или оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ьюлер К., Пирсон D. Органические синтезы, ч. 1, М., "Мир, 1973,с.471.

ЦНИИПИ Заказ 838/57 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектйаля, 4