Способ получения производных пиперидина или их солей

Способ получения производных пиперидина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

651703

Союз Советскмм

Соцмалистимескик

Респубпин (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.08.77 (21)

/2514703/23-04 (23) Приоритет 280274(32) „2.03.73 (51) M. Кл.

С 07 Х) 405/04

Гещдарстеаниы9 юатат

СССР в делам мзобрвтеиак м агкритмм (31) 3103/73 (Д) Ш„йца „

Опубликовано 05.03.79.Бюллетень № 9

Дата опубликования описания 09.03.79 (53) У Д К 547. 8 2 2..07 {088.8) Инос тра нцы

Карль Шенкер и Раймонд Бернаскони

{Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Биба-Гейги ЛГ"

{Швейцария) (7i) Заявитель (54) СПОСОБ Г1ОЛУЧЕНИЯ Г1РОИЗВОЛНЫХ 11ИПЕРИ11ИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

l5 М1

Мт с ж-снъ

8 В

Пи

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, кото рые могут найти применение в медицине.

Известен метод восстановительного алкилирования аминов формальдегидов в присутствии муравьиной кислоты при на ирввинии (11.

Белью изобретения является разработ» ка основанного на известной реакции спо соба получения новых производных пипери-1о дина, обладающих фармакологической активностью.

Бель достигается способом получения производных пиперидина обшей формулы

re R è R независимо друг от друга оэ- О начают водород или низшую алкилгруппу или низшую алкоксигруппу, или хлор, фтор или бром, а Р также обозначает ииклогек силгруппу или К, я R вместе означают

2 гриме тиленоста ток или соответственно конденсированному бензольному кольпу

1,3-бутадиениленостаток;

Л - зтиленгруппа и одновременно

В - метиленгруппа или А - метиленгруппа и одновременно В - атиленгруппа, при чем, однако, В< не должен быть водоро дом, если А - этилепгруппа и В - метиленгруппа, или их солей с неорганическими и органическими кислотами.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

A с

Ж

С В () где и, 6, Л и В имеют указанные выше значения, подвергают. взаимодействию с фор мальдегидом в муравьиной кислоте при температуре 70-100 С.

Белевой продукт выделяют или перево дят в кислотноаддитивную соль взаимо

651703 действием с неорганическими или орган и» ческими кислотами.

Формальдегид, используемый в реакции, применяют предпочтительно в виде 40%ного pacraopa. 5

Пример 1. 100 г 4-(5,6-диметил 2-бенз офуранил)-пиперидина растворшот в 50 мл муравьиной кислоты и к этому раствору прибавляют по каплям при перемешивании 6 мл 40%-ного водного, раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают 5 ч при 95-100 С и после этого перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре. Затем подкисляют раствор до сильно кислой реакции прибавлением 10 мл концентрированной соляной кислоты и растворитель упарива ют в вакууме. Остаток от упаривания растворяют в 100 мл воды; неосновные вешества экстрагируют толуолом, водную фазу доводят до рН 12 приливанием 10% ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют трижды, используя по

300 мл хлороформа. Органические фазы, обьединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упари вания хроматографируют на 500 г окиси алюминия (активность- П, нейтральная).

Первая фракция, элюированная при помощи 500 мл метиленхлорида, согласно дан»

36 ным тонкослойнаго анализа является неоднородной и ее больше не перерабатыва ют. Вторая фракция, элюированная при помоши 500 мл метиленхлорида, представ35 ляет собой чистый 1-метил-4-(5,6-диметил 2-бенэофуранил)-пиперидин. Соедине ние плавится после перекристаллизации о из циклогексана при 122-124 С.

Гидрохлорид, приготовленный при по моши раствора хлористого водорода в этилацетате, перекристаллиэовывают из этилацетата. Температура плавления его

205 С.

Аналогично, исходя из 10,0 г 4 (5,7 45

-диметил 2-бензофуранил )-пиперидина по лучают 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 210-212 С, а из 10,5 г 4-(5,6-триметилен 2-бензофуранил)-пиперидина

1-метил-4-(5,6- т риметилен-2-бенэофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл.

254 С.

Исходные вещества можно получить следующим образом.

a) 58,5 г 4,5-диметилсалицилового альдегида, 54,0 г 4-(хлорметил)-пипери дин-гидрохлорида, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагревают в500мл диметилформамида г:ри перемешивапии в течение 20 ч до 150-170 С. После этого orcactfaafor реакционную смесь на нутчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлороформа. Обьединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток or упаривания растворяют в

150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность ХХ, нейтральная). Первая фракпия, элюированная при помоши 2,8 мл метиленхлорида, представляет собой 4-(5,6-диметил-2-бенэофуранил)-пиридин, Соединение плавится после перекристаллизации иэ гексана при 168-170 С. Изготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в метилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллиэации из этилацетата при 278-280 С.

О

Аналогично из 58,5 г 3,5-диметилса- . лицилового альдегида получают 4-(5,7-диметил-2-бенэофуранил)-пиридин, т.пл.

107-109 С, т.пл. гидрохлорида 285 С, и иэ 62,8 г 4,5-(триметилен)-силицилово» го альдегида (6-окси-5-инданкарбоксальдегида 4-(5,6-триметилен 2-бензофуранил)-пиридин, т.пл. 90-92 С. о б) Аналогично примеру 2б получают, исходя из 21,3 r 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиридина, 4-(5,6-диметил-2бензофуранил)пипе идин и его гидрохло рид, т.пл. 230-233 С (иэ смеси метанолэтилацетат в качестве гидрата), из 21,3г

4-(5,7-диметил-2-бензофуранил )-пиридина4-(5,7-диметил-2-бензофуранил )-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 216 С, и иэ

22,5 r 4-(5,6-триметилен-2-бенэофуранил)-пиридина - 4-(5,6-триметилен-2-бенэофуранил)-пиперидин и его гкдрохлорид, r.пл. 229-230 С.

Пример 2. Аналогично примеру

1 получают, применяя 9,4 г 4-(5-метил-2-бензофуранил )-пиперидина, 1-метил

-4-(5 «ме тил-2-бе н з офура нил ) -пипер иди н, r.ïn. 88-90 С (из гексана), и его гидрохлорид, т.пл. 180-189 С, и, используя 9,4г

4-(6-метил-2-бенэофуранил )-пиперидина,—

1-метил 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 222 С.

Исходные продукты можно получить следующим образом. а) 173,8 г 4-метилсалицилальдегида, 210 г 4 хлорметил-пиридин»гидрохлори да, 620 r карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в 1000 мл диметилформ амида при перемешивании в течение 20ч до 80-90 С. После этого отсасывают о

1703

5, 65 расгвор HB нутчфильтре, отфильтрован ный материал упаривают в вакууме с

500 мл диметилформамида и ocrаток or упаривания растворяют в 1 и хлорофор ма. Органическую фазу промывают снача па 1 и 1 и. раствора едкого патра, а за тем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутчфильтре и упаривают.

Оставшееся масло представляет собой смесь 2- ((4-пиридип)-метокси)5-метил бензапьдегида и 4-(5-метил-2-бензофура» нил)-пиридина, которую перегоняют в вы соком вакууме. Перегоняющуюся при тем пературе 170-190 С и давлении 0,1 мм рт.ст. фракцию дпя дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 11, нейтраль ная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при 160-162 С.

Аналогично применяя 173,8 г 4метилсалицилальдегида, получают 4-(6-метил-2-бензофуранип)-пиридин. б) 20 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-»пиридина растворяют в 350 мл этанола и гидрируют в присутствии 1 эквивалента хлористого водорода и 4 г паппадиниро ванного угля (5%-ного) при температуре

70-80 С и при исходном давлении 80 бар. За 16 ч поглощается теоретическое количество водорода, Гидрирование прекра шают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакуме. Остаток растворяют в 500 мп 10%-ного водного раствора метансульфоновой кислоты и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого подщелачивают водный раствор до рН 12 прибавлением 30%-ного раствора едкого натра и акстрагируют при помощи

1 л хлороформа. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упа» ривают. Остаток подвергают фракциониро» ванной перегонке в высоком вакууме. Пе регоняюшаяся при температуре 120о

125 С и давлении 0.,1 мм pr.ñò. Фракция представляет собой 4-(5-метил-2-бензо. фуранил}-пиперидин, который после пере кристаллизации из пентана плавится при ,. D 51»53 С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода ь этилацетате гидрохлорид плавится при

158 161 С.

Аналогично, применяя 20 r 4-(6-ме тил-2-бднзофуранил)-пиридина, получают

4-(6-ме тип-2-бенз офу ра и ил )-и ипе рид ин и его гидрохлорид, т.пл. 220 С.

Пример 3. Аналогична примеру

1, применяя 10,1 г 4-(б-метокси-2-бензофуранил)-пиперидина, получают 1 метип-4-(5 MaroKcè-2-бензофуранил)-пиперидин, о

t, т.пп. 68 С (из гексана) и его гидрохпорид, т.пл. 282-284 С.

Исходное вещество можно получить

® следующим образом.

a) 65,6 г 5»метоксисалицилового ал дегида, 74 г 4-(хлорметил)-пиридин-гидрохлорида, 280 r карбоната калия и 2 r йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида в течение 20 ч до 100 С.

После этого отсасывают раствор на нутчфильтре и отфильтрованный материал промывают дополнительно 1 л хлороформа.

Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлоро форма. Органическую фазу промывают сначала 500 мп 2 н. раствора едкого нат ра, а затем 1 и воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остав25 шийся 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин плавится после пеоекристаллизации из этилацетата при 123 С. Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид перекристаппизовывают из этилацетата, н on плавится тогда при 228 С. б) 11 r 4-(5-метокси2-бензофуранип)-пиридина растворяют в 240 мп метанола

35 и гидрируют в присутствии 5 г катализа» тора-родин-угля (5%-ного) при температуре 40»50 С и исходном давлении

4 бар. За 90 ч поглощаетсн 3,3 и водорода. Затем гидрирование прекращают, ка

40 тилазитор отфильтровывают и фипьтрат упаривают в вакууме. Остаток подверга ют фракционированпой перегонке в высоком вакууме. Переt оняющаяся при температуре 120-128 С и давлении 0,10 мм о

4 рт.ст. фракция представляет собой 4-(5-метокси-2-бензофуранин)-пйпериднн. Приготовленный из него при помощи раство» ра хлористого водорода в этилацевнте гидрохлорид плавится после церекристалппO зации из ацетона при 220»222 С.

Пример 4. Аналогично примеру

1, применяя 10,3 г 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиперидина, получают 1 метил -4-(5-хлорбензофуранил)-пиперидин, т.пл.

107 С (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 260 С, и используя 12,2 г 4-(4бром-2-бензофуранил }-пиперидина, - 1-метил-4 (5бром»2-бенз офу ранил )-пипе651703

7 о ридип, r.ïë. 116-119 С, и его гидрохлорид, т.пл. 272-275 С.

Исходные продукты можно получить следующим образом. а ) 210 г 5хлорсалицилового альдеги 5 да, 220 F 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 750 г карбоната калия и 3,3 r йодида калия нагревают в 2 л диметилформамида при перемешивании в течение

20 ч до 80 С. После этого отсасывают раствор на нутчфильтре и остаток на фильм ре промывают дополнительно при помощи

1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упари вания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают сначала 2 н, раствором едкого натра (2 1 л) и затем

1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 1((4пиридил)-метокси)-5-хлорбензальдегид

1 перерабатывают дальше без очистки.

6) 272 г 2-((4-пиридил)-метокси)-5-!

-хлорбензальдегида нагревают 30 мин в атмосфере азота до 300 С. После охлаждения остаток растворяют в не» большом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность Х1, нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4»(5-хлор»2-бенз Зй фуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этанола 132о

133 С. Приготовленный из него нри помощи раствора хлористого водорода в .этилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллизации иэ этилацетата при

265 С. в) Аналогично и. а, применяя 269 г

Щ

5-бромсалицилового альдегида, получают сырой 2- ((4-пиридил)-метокси)5-бромсалицилальдегид, а затем исходя из

320 г этого сырого продукта, аналогич-. но .б получают 4-(5-ápoM 2-бензофурао 45 нил)-пиридин, r.ïë, 156-158 С. г) Аналогично примеру 26, применяя

22,0 r 4-(5-хлор 2-бенэофуранил)-пири дина,. получают 4-(5-хлор-2-бенэофуранил )пиперидин, т.пл. 77«78 С (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 252-254 С (из этилацетата), а, используя 26,3 г 4-(5«бром-2-бенэофуранил)-пиридина 4-(5-бром-2 бензофуранил)-пиперидин и его . гидрохлорид, т.пл. 268 С. И

Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 11,0 г 4-(нафто(2,1-О)фуран

-2-и л)-пиперидина, получают 1-метил-4

-(нафто (2, 1- 4 ) фУРан-2-ил)-пипеРидин, 8 т.пл. 83-85 С (из гексаиа) и его гидро, о. хлорид, т.пл. 243 С, Исходное вещество получают следующим образом. а ) 83,4 r З-оксинафтальдегида, 7 9, 3 г

4-(хлорметил )-пиридин-гидрохлорида, 300 г карбоната калия и 2,5 r йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида пои перемешивании в течение 20 ч до 100 С. После этого отсасывают раст вор на нутчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлороформа.

Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от выпаривания раство ряют в 1 л хлороформа. Органическую фа- . зу промывают сначала 2 н. раствором едкого патра (2 «1 л) и затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 2- ((4-пиридил)-метокси)-1-нафтальдегид перерабатывают дальше без очистки. б) 93,0 r 2- ((4-пиридил)-метокси1-1-нафтальдегида нагревают 30 мин в о атмосфере азота до 300 С. После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматогра фируют на 2 кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, пред». ставляет собой 4- (нафто (2,1- Цфуран-2«ил)-пиридин, Соединение плавится после перекристаллизации из этилацетата при о

137-139 С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллизации иэ этилацетата при

295-300 С.

B) Аналогично примеру 26, применяя

1 1, 7 5 г 4- ((нафто (2, 1- 4) фура 2 ил)пиридина, получают 4-(нафто (2,1 ))фуL ран-2-ил -пиперидин и er o гидрохлорид, r.úL. 225 С (из этилацетата).

Пример 6. Аналогично примеру

1, используя 12,35 r 4-(5-циклогексил

-2-бенз офуранил )-пйпе ридииа, получают

1-метил 4-(5-циклогексил-2-бенэофура нил)-пицеридин, r.ïë. 89-90 С(из гек сана), и его гидрохлорид, т.пл. 238 о

240 С (из этилацетата).

Исходный продукт получают следующим образом. а) К раствору 56 г 1-метил 4-(5-бром 2-бензофуранил)-пиридина (ср. при мер 46) в 300 мл диэтилового эфира при бавляют по каплям в течение 30 мин при.- 5 С 480 мл 1,35 н. раствора н утиллития в абсолютном диэтиловом эфире. Во время прибавления температуру ре »;, 651703

10 акции поддерживают внешним охлаждением в интервале от - 5 до 0 С. 3areM прика

Ю пывают в течение 30 мин раствор 85 мп цикпогексанона в 100 мп абсолютного диэтипового эфира, причем температуру у реакции поддерживают внешним охпаждэни о ем в интервале or 0 до 5 С. Далее реакционный раствор перемешивают в течение

15 ч при комнатной температуре, после чего при перемешивании выпивают его на 10

300 мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды, используя по 500 мп этилацета

ra. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упа ривают. Остаток растворяют в 300 мп lÇ

2 н. соляной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. После этого доводят водный раствор до рН 12 прибавлением

10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 1000 мл хлороформа. Раст-2О вор хлороформа сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, причем получают сырой 4- (5-(1-оксицикпогексип)2-бенэофуранип)-пиридин. б) 20 г сырого 4-(5-(1-оксицикпогекаииу-2-бенеофуранин)-пнрипина кипитят в 60 мп ледяной уксусной кислоты и

15 мп соляной кислоты в течение 48 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. Остаток

or упаривания суспендируют в 1000 мп хлороформа и промывают 2 н. раствора едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натрия; фипьтруют и упаривают, причем получают сырой 4-(- 5-(2-цикпогексенип)-2-бенэофуранип)-пиридин. в) Сырой продукт согпасноп.б) гидрируют по примеру 26, причем образуется

4-(5-цикпогексил 2 бензофуранип)-пипе- 4О ридин, который очищают путем перевода в гидрохпорид и перекристаппиэацией ,о последнего из этипацетата, т.пп. 223 С.

Пример 7. Аналогично примеру

1 получают иэ 8,8 г 3-(2 бензофуранип) 4 пиперидина 1-метипЗ-(2-бензофуранил) пиперидин, r.êèï. 108-110 С/0,09 мм рт.ст. и иэ него гидрохлорид, т.пл. 193о

195 С (из этипацетата).

Используемый в качестве исходного вещества 3-(2-беиэофуранил)-пиперидин, о т.кип. 160-166 С/0,2 мм рт.ст. (гидро хпорид с т.пл. 216-218 С из этипацета о та), можно получить по примеру 26 гид рированием 3-(2-бенэофуранип)-пиридина.

Пример 8. Аналогично примеру

1, применяя 10,1 r 4-(7-метокси 2-бензофуранил)-пиперидин (гидрохпорид с т.пл. 174 С) получают, 1-метил-4-(7-. о метокси 2-бензофуранип)-пиперидин, r.ïë. о

76-78 С (иэ пентана) и его гидрохпорид, т.пл. 172-173 С {из этипацатата), и,ис

О пользуя 10,8 г 4-(5,6-диметокси-2-бено зофуранип)-пиперидина (т.пп. 95-98 С)1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бенз офуранип )-пиперидин, т.пп. 73-75 С {из гексана) и о о его гидрохлорид, т.пл. 228-231 С (иэ этипацетата ) .

Исходные продукты можно получать аналогично примеру 36 путем гидрирования

4-(7-метокси-2-бенз офуранип)-пиперидина ипи 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранип)-пиперидина. Названные производные пипеперидина, в свою очередь, получают следующим образом. а) 106,5 г орто-ванипина, 116 r 4-(хпорметип )-пиперидин-гидрохпорида, 420 r карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мп диметипформамида в течение 15 ч до 90-95 С. После этого отсасывают смесь на нутчфипьтре и отфипьтрованный материал промывают дополнительно 1 и хлороформа. Объединенные фипьтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 и хпороформа.

Органическую фазу промывают сначала

500 мп 2 н. раствора едкого натра, а затем 1 и воды, сушат супьфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток or упаривания представляет собой смесь 4-(7-метокси-2-бензофуранип)-пиридина и 2-(4-пиридип )-метокси-2-метоксибенэапьдегида,его перерабатывают дальше без очистки.

6) 140 г полученной по п. а} смеси о нагревают 4 мин до 250 С в атмосфере азота. После охпаждения остаток растворяют в небольшом количестве метипенхпорииа и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность ХI, нейтральная).

Первая фракция, элюированная 4 и метипен« хпорида, представпяет собой 4-(7-метокси-2-бензофуранип)-пиридин. Соединение плавится после перекристаппизации из простого эфира при 138-141 С. Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этипацетате гидрохпорид плавится при

240-242 С.

Анапогично и. а) попучают, исходя из

127,5 r 4,5-диметоксисапиципового апьдегида, сырую смесь 2- ((4-пиридип)метокси-4,5-диметоксибензапьдегида и продукт его циклизации.

Эту смесь аналогично п. 6) попностью переводят в 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пнридин, r.пп. 129-133 С, r.пп, гидрохпорила 241-242 С.

651703

l, P

Н1 (g) г4

Ь НИИПИ Заказ 838/57 Тираж 512 Подписное

ЗВе

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 9. Аналогично примеру

1, применив 10,9 r 4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил) -пнперипин-гипрохлорнпа, т.пл. 180 С, получают 1-метил-4-(5-хлор-..б-метил-2- .5ензофуранил )-пиперидин 3 и из него его гидрохлорид, т.пл. 227 С (иэ этилацетата), и, используя 9,6 г 4-(5-фтор-2-бенэофуранил)-пиперидина (т.пл. гидрохлорида 235 С), получают 1-метил-4-(5фтор-2-бенз офуранил )-липе- 16 ридин и иэ него его гидрохлорид, т.пл.

227-228 С.

Исходные вещества можно получить путем гидрирования 4-(5-хлор 6-метил2 бензофуранил) -пирипнна или 4-(5-фтор-2-бензофуранил) -пирипина аналогично примеру 26.

Вышеназванные производные пиридина, в свою очередь, получают по примеру 4а и 46 из 4-метил-5-хлорсалицилальдегида 20 или 5-фторсалйцилальдегида.

Пример О. 10,0 r 4-(4,7-диметил-2-бенэ офуранил)-пиперидина раст воряют в 50 мл муравьиной кислоты и к этому раствору прибавляют по каплям при >> перемешивании 6 мл 40%-нного водного раствора ф эрмгльпегипа. Реакционную смесь перемешивают в течение 25 ч при 7075 С и затем 15 ч йри комнатной температуре. Палее, приливая 10 мл концентрированной соляной кислоты, раствор подкисляют до сильно кисчой реакции и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания растворяют s

100 мл воды, неосновные вещества экстра. гируют толуолом, водную фазу 10%-ным водным раствором едкого патра доводят

no pH 12 и трижды экстрагируют по

300 мл хлороформа. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия, о фильтруют и выпаривают. Остаток"пocfie выпаривания хроматографируют на 500 г окиси алюминия (активность ХХ, нейтральная). Первая фракция, элюироваиная 500мл метиленхлорида, после тонкослойного ана43 лиза не однородна и ее дальше не обрабатывают. Вторая фракции, которая элюирована 500 мл метиленхлорида, представляI

er собой однородный 1 метил 4-(4,7-диметил-2 бензофуранил)-пиперидин. Его растворяют в этилаце га re и после прибав.ления раствора хлористого водоропа в этил. ацетате выпадает гипрохлорип. Его отфилвгровывают и перекристаллиэовывают иэ этилацетата, после чего on плавится при

240 С.

Исходное вещество получают по приме ру 1а, 16 или 26.

Формула из обретения

Способ получения производных пипери-, дина общей формулы где И и 8> независимо друг от друга означают водород или низшую алкилгруппу, или низшую алкоксигруппу„или хлор, фтор или бром> à R< также означает циклогексилгруппу или R1 и R2 вместе означают триметиленостаток или соответственно конденсированному бензольному кольцу - 1,3-бутадиениленостаток;

А - этиленгруппа и одновременно В метиленгруппа или А. — метиленгруппа и одновременно Б - этиленгруппа, причем, однако, В не должен быть водородом, если А-етиленгруппа и В - метиленгруп пар или их солей с неорганическими или оргаийческими кислотами, о т л и ч а ющ и и с, я тем, что соединение общей формулы где R<, Р>, А и В имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом в муравьиной кислоте о прь 70-100 С и целевой продукт выделяют или переводят в соль взаимодействием с органической или неорганической кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг Методы экспери« мента s органической химии. М., Химия, 1968, с. 489.