Производные 2-третбутил-3-оксипиридина, проявляющие способность повышать осмотическую резистентность эритроцитон

Производные 2-третбутил-3-оксипиридина, проявляющие способность повышать осмотическую резистентность эритроцитон

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

oui 651809

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Лополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 030177 (21) 2438006/28-13 (51) М. Кл. с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет—

A 61 К 31/44

G 01 N 33/16

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 66. 081. 611—

-618.51 (088.8) Опубликовано150379, Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 150379 (72) Авторы изобретения. л. Д. смирнов, В. и. кузьмин, А.Б. Цыпин и Р.м. кургинян

P3) Заявители

Ордена Ленина Институт химической физики AH СССР

- и Институт трансплантации органов и тканей AMH СССР е д (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТРЕТ БУТИЛ-3- ОКСИПИРИДИНА, К;;)

ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬ ПОВЯТЬ "ОСМОТИЧЕСК

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ,";гг .г2

М С(СН 1

3 3

Изобретение относится к области: синтеза,.биологически активных соединений, конкретно, к синтезу производных 2-трет-бутил-3-оксипиридина, обладающих способностью повышагь осмотическую резистентность эрйтроцитов. указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известно применение природного антиоксиданта- о6-токоферола- для повышения осмотической резистентности эритроцитов (1) . Однако со -токоферол является жирорастворимым препаратом, и поэтому его применяют внутримышечно путем многократного введения в течение нескольких дней, что затрудняет возможность практического использования этого препарата.

Целью изобретения является расширение арсенала средств. повышающих осмотическую резистентность эритроцитов, которые растворимы в воде, вводятся непосредственно в кровь и оказывают воздействие после однократного введения. Указанные свойства определяются новой химической структурой производных 2-трет.бутил-З-оксипиридинов, которая выражается следующей общей формулой

3, HCi

rVe R1 R -H; Е,— СН М(СН ), Š— Н;

Г= — -)

,-C g>CP 11 -Н;11,-СНР<щ „ н,-н; il; R - ен н(ен,1 е .1 н,н;ен,не,н„;и н;ен н(ен,1 о;

R-R -СКОКВ-СН i 3 -Н R -СН

Ф 2 % 3 2 1 3

Е СН N(CH );R;CH,,R,-CH аС Н

В сн т R. Снр(СН )40 R сн а-ÑÈ ОН, Хлоргидраты производных 2-трет. бутил-3-оксипиридина получают обработкой соответствующих основании

1 спиртовым раствором HCI-газа.

Экспериментальную проверку биологической активности препаратов проI

651809 водят на образцах нативной гепари- при нагревании в 10%-ном водном растнизированной крови различных живот- воре KOH или NaOH, фильтруют, нейтных (крысы, кролика, собаки), кото- рализуют разбавленной Н$0, выпаврую подвергают механической травме ший осадок отделяют, сушат и сублимив строго дозированных условиях в руют в глубоком вакууме, получают течение l ч. Обнаружено, что добавле- 2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридин, ние в кровь производных 2-трет бутил- выход 70%. Т.пл. 163-164 С.

-3-оксипиридина в концентрации 100- Найдено, Ъ: С 73,11; 72,91; H 9,19;

250 мг/л крови стабилизирует мембра- 9,02 ны эритроцитов и тем самым предуп- С,() Н, ON реждает нарушение их целостности. Вычислено,Ъ: С 72,72; Н 9,09

При этом наблюдается повышение осмо- 10 Хлоргидрат 2-трет.бутил-б-метилтической резистентности эритроци- -3-оксипиридина получают, растворяя тов на 7-15% и снижение гемолиза основание в спиртовом растворе HCIэритроцитов в 2-4,5 раза по сравне- газа с последующей отгонкой раствонию с контролем. рителя и перекристаллизацией хлорД р и м е р 1 ° 2-трет.бутил-б- 15 гидрата из спирта ° Выход и физико-.

-метил-3-оксипиридин. химические данные приведены в,табл.l.

Смесь 1 моля 2-трет.бутил-5- Аналогично примеру 1 получают метилфурана, 100 мл 20Ъ-ного спирто- хлоргидрат 2-трет.бутил-3-оксипиридина ного раствора аммиака, 0,18 моля (растворяя основание в спиртовом

NH

Т а б л и ц а 1

Физико-химические данные хлоргидрат производных

K г

2-трет.бутил-3-оксипиридина

ОН с(сн ) I

НС1

В2 Выход, Т.пл Най ено Ъ о ф С С H

Вычислено %

Формула

С Н

С„о Н, ONCI

95 190

96 173 сн;

60,15

57,51

8,0?

C>H«ONCI

5,75

CH2N (СНЗ)2 93 196

С1ЭН24ОН2С?2 52,88 8,13

СНЭ

С Нг8 ОН2С12 57; 31

8,35 снэ

91 240

СН NC8Hgp сн, с

СН ОН

С15 Н26ОИгсх2 - 53,41 7 69

92 181

СНэ

7,89

С 11 Н18 02NCI 57, 14

78 175

95 156

90 257

92 192

94 169

Снэ

С,г Н,2Н2О CIg

i/ã Н,0

С15 H26ON2C82

Э снги (снэ)2 Н

49,65

56,07

7,93

CH2 NCg H gp H

/ \ снж о н

8,09

7,43

С gg H2402N2CI2 52 i 01

С и Нэо ОяэС1э 48,06

8,01

СН М (Сн )2СН Н (Снэ)2

С21Н38ОИЭ СХэ 57,46

СН21.сбНgp сНм о

СНгОН

8,66

95 209

СН2НС Н, / С

СНгн 0

1 /

С1Ня з"э э 49 72

7,41

96 231

80 119

С 11 Н1808NCI 49,73

7,41

СНгОН

60,00

59,95

57,40

57,31

52,70

52,65

57,10

57,15

53,30

53,20

56,90

57,16

49,37

48,84

56,00

55,95

52,00

51,95

48,00

47,96

57,30

57,25

49,56

49,62

53,00

53,20

8,00

7,95

5,70

5,65

8,00

7,99

8,56

8,52

8,04

7,90

7,90

/,97

7, 9 3

7,65

8,00

7,96

7,41

7,35

8,00

7,94

8,60

8,55

7,30

7,33

7,.00

7,17

5 6518

Пример 2. 4-Диметиламино метил-2-трет.бутил-б-метил-З-оксипиридин дихлоргидрат.

К раствору 0,01 моля 2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридина при постоянном перемешйвании прибавляют эквимольные количества диметиламина и 30%-но- 5 го формалина, смесь нагревают 3-4 ч на кипящей водяной бане, по окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме,,остаток перекристаллизовывают из спирта, получают 4-диметил- 10 аминометил-2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридин, выход 93%. Т.пл. 8788 С.

Найдено,%: С 63,81; 63,78; Н 9,00;

8,95.

Вычислено,%: С 63,93; Н 9,01.

Дихлоргидрат 4-диметиламинометил-

-2-трет.бутил-б-метил-Ç-оксипиридина получают согласио примеру 1. Выход и физико-химические данные приведе- > ны в .табл.1.

Аналогично примеру 2 получают

4-пиперидинометил-2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридин дихлоргидрат и -4-морфолинометил-2-трет.бутил-6-метил-3-оксипиридин дихлоргидрат из 0,01 моля 2-трет.бутил-б-метил-3-оксипиридина и эквимольных количеств 30%-ного формалина и пиперидина или морфолина. Выход и физикохимические данные приведены в табл.1.30

Пример 3. 4-Ацетоксиметил-

-2-трет.бутил-б-метил-З-ацетоксипиридин.. Раствор 0,01 моля 4-диметиламинометил-2-трет.бутил-б-метил-Ç-оксипи- 35 ридина в 20 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида кипятят 6 ч на. масляной бане, затем растворитель упаривают в вакууме и получают

4-ацетоксиметил-2-трет.бутил-б-метил- 40

-З-ацетоксипиридин, выход 76%, т.пл.

155-160/5 мм.рт.ст.

Найдено, %: С 64,31; 64,29; Н 7,49;

7,53.

Вычислено, %: С 64, 51; Н 7,52. 45

П р и м е. р 4. Хлоргидрат-4 -ozcaметил-2-трет.бутил-б-метил-Ç-оксипи ридина.

Раствор 0,01 моля 4-ацетоксиметил-2-трет.бутил-б-метил-Ç-оксипиридина в 100 мл 10% НС1 нагревают 6-8 ч на кипящей водяной бане, по окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, остаток закристаллизовывают растиранием с ацетоном. Выпавший оса- 55 док отделяют, перекристаллизовывают из спирта и получают хлоргидрат-4-оксиметил-2-трет.бутил-б-метйл-З° оксипиридин.

Выход и физико-химические данные приведены в табл.1.

Пример Ь. 4,6-Бисацетоксиме тил-2-трет.бутил-З-ацетоксипиридин.

Получают 4-6-часовым кипячением раствора 0,01 моля 4,6-бисдиметилами. нометил-2-трет.бутил-З-оксипиридина

09 6 с 20 мл уксусного ангидрида согласно

° ° ° ° римеру 3. Выход 72%. Т.кип.160-165 /

-5 мм.рт.ст.

Найдено, %. С 60;31у 60,40у Н 6,70;

6,75.

Вычислено, %: С 60,53; Н 6,82.

Пример 6. Хлоргидрат 4,6-бисоксиметил-2-трет.бутил-З-оксипиридина.

Получают аналогично примеру 4 из ,0,01 моля 4,6-бисацетоксиметил-2-трет.бутил-З-ацетоксипиридина в 100мл

10%-ной HCl путем кипячения в течение 6-8 ч на кипящей водяной бане °

Выход и физико-химические данные приведены в табл.1.

Пример 7. 4,6-Бисдиметиламинометил-2-трет.бутил-Ç-оксипиридин трихлоргидрат.

Получают аналогично примеру 2 из 0,01 моля 2-трет.бутил-Ç-оксипиридина, 0,02 молей диметиламина и 0,02 молей 30%-ного раствора формалина. Выход и физико-химические данные трихлоргидрата приведены в табл,.l..

В ИК-спектре бисоснования Йанниха в отличие от монооснований отсутствует полоса от свободной 0Н-группы.

Аналогично примеру 2 получают

4,6-биспиперидинометил-2-трет.бутил-,3-оксипиридинтрихлоргидрат и 4,6бисморфолинометил-2-трЕт.бутил-3-оксипиридинтрихлоргидрат из 0,01 моля 2-трет.бутил-Ç-оксипиридина и

0,02 молей 30%-ного раствора формалина и 0,02 молей пиперидина или

0,2 молей морфолина. Выход и физикохймйческие данные приведены в табл.1.

Пример 8. Исследование действия хлоргидратов производных 2-трет. бутил-3-оксипиридина на защиту эритроцитов от гемолиза.

К 4,5 мл нативной гепаринизированной крови собаки добавляют 0,5 мл водного раствора хлоргидрата 2-трет. бутил-3-оксипиридина или его производных. Концентрация препарата составляет.100-250 мг/л крови. Контроль: 4,5 мл нативной гепаринизированной крови +0,5 мл физиологического раствора. Выдерживают 50-70 мин при комнатной температуре и по окончании времени экспозиции кровь подвергают дозированной механической травме в течение 1 ч. После этого определяют гемолйз эритроцитов по методу Г.В.Дервиз, Н.Б.Бялко.

Лабораторное дело, 1966, У 8, стр.461, Данные опытов представлены в табл.2.

П р и м.е р 9. Исследование действия хлоргидратов производных

2-трет.бутил-Ç-оксипиридина на осмотическую резистейтность эритроцитов.

Осмотическую резистентность эритроцитов определяют методом Дейси. К

4,5 мл нативной гепаринизированной крови собаки добавляют 0,5 мл водного раствора хлоргидрата 2-трет.бутил-3-оксипиридина или его производных

651809

7 8 (концентрация активного вещества 100250 мг/л крови) . Контроль: 4,5 мл крови +0,5 мл физиологического раствора. Выдерживают 50-70 мин при комнатной температуре и по окончании времени экспозиции 0 05 мл крови

Т а б л и ц а

Защита эритроцитов от гемолиза и влияние на их осмотическую резистентность производными 2-трет.бутил-3-оксипиридина

2 добавляют к 5,0 мл раствора NaCI в разведении 0,85 — 0,1д. Через

30 мин фотометрическим методом определяют осмотическую резистентность эритроцитов. Данные опытов представлены в табл.2.

c(CHAL)3

R1 N

НС1

Соединение

Концентрация вещества, мг/л кро ви

Исход ный гемолиз, мг Ъ

Экспозиция с кровью, мин

Гемолиз после дозированной травмы, мг Ъ

Н ". 250 " 50-70 11

CB 0H 100 " .50-70 11

СЙ ОН:, 200. —. . 50-70 .. 11

СН М 0 "150.: 50-70 11

2 (, 260 .. 50-70 11

0 . Н:.. ". 250 50-70 11

СН

32

26. снэ

15

ОН

СНМ 0

2 сн

36

48

9,5

42

48

Г:1

R — СН2МС Н,  — Н; R — CH214(CHz <0, — Н, Ri=R2 СН,1 (СН ),, R =R -СНж Í R=R — СНМ(СН ) 0

1. 2 Z 5 10 1 2 2 2 4 сн 3

К,-СН20Н проявляющие способность повышать осмотическую резистентность эритроцитов.

ОН:; —:— м с(сн,), зз

HCi г Н R,-СН в(сН ),, R -н;

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Н.Meyer Wegener, Klinische

Wochenscrift 1960, 38, с.407.

Составитель С.Малютйна

Редактор О.Торгашева Техред C.Ìèãàé .. Корректор M. åì÷èõ. Заказ 906/4 . : †: . Тираж 671 : ..;. Подписное

ЦНИИПИ Государственного коМитета СССР "по делам изобретений.и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.", д.4/5

Филиал IIIIII Патент, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, производные 2-трет, бутил-3-оксипиридина выгодно отлича-., ются от природного антиоксиданта-о(;=

-токофенола: возможно максимальная 40 эффективность наблюдаеТся уже -через.

50-70 мин, экспозиции раствора с кровью вводятся непосредственно в кровь и оказывают воздействие после однократного введения. формула из оберете йище- - 45

Производные 2-трет.бутил-3-оксипиридина общей формулы

Гемолиз после дозированной травмы с добавкой вещества

Повышение осмотической резис-. тентности эритроцитов при добавлении препарата