653259 - 6-алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью,и способ их получения

6-алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью,и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

латен нс "те, н ;,,есна

С Флиотя;:а ЦI р

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Соцмалистнмео мх

Республик

1111 6532й9 (6i) Дополнительное к авт. свил-ву (22) Заявлено30.08.76 (21) 2400788/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет

Опубликовано 25.03. 79.Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 29.03.79 г (51) M. Кл.

С 07 Q 471/04

//А 61 К 31/395

A 61 К 31/44

Гесударстеннный нсмнтат

СССР нн делам нзобретеннй н отнрмтнй (53) УДК 547.781. .785.07. (088.8) Я. Л. Гольдфарб, Ф. М. Стоянович, М. А. Маракаткина, Г. И. Горущкина, 3. Ф. Лаврецкая, Р. Е. Либинзон, C. Г. Антонян, С. Е. Метквлова и Т. Г. Щекопдина (72) Авторы изобретения

Институт органической химии им. H. Д. Зелинского и Научно-исследовательский институт по биологическим

ИСПЫТапИЯМ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (71) Заявители, (54) 6-АЛКИЛТИОИМИДАЗОj1,2-сн j-ПИРИДИНЫ ИЛИ ИХ СОЛИ

И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым химическим соединениям 6-алкилтиопроизводным имидазо 1,2-0j-пиридина общей формулы 1

10 где Rg -низший алкил; R2 -фенил;

R -атом водорода, или Я (Й Я 3 вместе дОполняют цикло гексеновое кольцо (Ч2t Ч>)=-1 СН> <

::или к их хлоргидратам и к способу их 1 получения.

6-апкилтиопроизводнь1е имидазо(/,2-с -пиридина являются биологически активными соединениями. Опи об;1адают психотропной активностью.

Из наиболее близких по строению производных имидазо (1,2-с1) -пиридина известны 3-алкилтио (или 3-алкилмеркапто)-производные имидазо (1,2-Qj-nuридина, которые также являются биологически активными веществами, но обладают противогрибковой активностью (1$ .

Пель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой орга- низм.

Указанные свойства определяются ново11 химической структурой 6-алкилтиоимидазо ).1,2 -ot)-пиридина или их хлоргидратОВ, которая выражается формулой

Известно, что синтез 3-алкнлтиопроизводных имидазо(1,2-Сд1-пиридина заключается в действии на 3-бромимидазо(1,2-с )-пиридин и-бутиллития и диэлкилдисульфида. 3-Бромимидазо (Q-с )-лириг дины получают бромированием цмидазо(1 )-g)-пиридинов с незамещецным положением 3 (2), И мидазо f f g-p $ -пиридины получают

1 по известному способу циклиз1цией

2-аминопиридина с Q-галогецкето11ами, Таким Образом, получение 3-алкилтиоимидазо ((2-g 1-пиридинов включает три ос1 новные стадии: циклизацию, бромирова1

653259 4

1 полученные 5-алкнлтно-2-амннопирндины формулы

МН ЙпИ-НЕ1 г ние и обмен брома на литий прй дейст вии литийорганического реагента с пос.ледующим в заимодействием с диалкилдисульфидом, Из этих стадий наименее приемлемой с технологической точки арения является стадия обмена брома на литий. Она требует специального приготовления литийорганического реагента, последнее связано с повышенной пожарной опасностью ввиду работы в эфирной среде и применения активного металла, необходимого для проведения всех операций в свободной от кислорода и влаги атмосфере.

Помимо этого применение диалкнлдисульфида вызывает образование в эквивалентных количествах соответствующего пившего меркаптана, обладающего непереносимым запахом уже в ничтожных концентрациях.

Указанные недостатки делают известный способ синтеза 3-алкилтиопроизводных имидазо (1,к-C4 ) -пнридина мало пригодным для наработки в количествах, необходимых для практического использования, Предлагаемый способ лишен указанных недостатков и позволяет получить новые алкилтиопроизводные имидазо 1, Я-ц j -пиридина, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ синтеза 6-алкилтиоимидазо (1, Я-с )-пиридинов общей формулы (Х) заключается в том, что 2-аминопиридин-5-сульфокислоту подвергают вааимодействию с пятихлористым фосфором в присутствии каталитических количеств хлорокиси фосфора при 120-130 С о с последующей обработкой оловом и концентрированной соляной кислотой при

50 80 С. Полученную двойную соль

5-меркапто-2-аминопиридина формулы П подвергают алкилнрованию действием соединения формулы3Ц где Rg имеет указанные значения и Хатом галогена, при условии, что Я„не является третичным бутилом, кипячением в спиртовой среде в присутствии эквивален тного количества щелочи, или, в случае, когда Я -третичный бутил и Х-оксигруп4 па, алкилируют соединением формулы Ц и трет-бутиловым спиртом и присутствии

75%-ной серной кислоты при 0-20 С; где Я имеет указанные значения, подвергают взаимодействию

10 с g- галогенкетонами формулы \( k

) - Н-COR ,А где R и Я имеют указанные значения и Х- атом галогена, прн нагревании, с

И последующим выделением целевого продукта.

Исходная 2-аминопириднн-5-сульфо кислота может быть приготовлена извест ными методами, заключающимися в суль20 фировании,2-аминопиридина.

Для получения двойной соли 5-меркапто-2-аминоциридина(П}2-аминопиридин-5 сульфокислоту тщательно перемешивают и нагревают с РС, взятым в небольшом избытке (1,2-1,5 моль, лучше 1,3 моль на 1 моль сульфокнслоты) с добавлением нескольких капель РОС8 g npu о

120-130 С в течение 4-6 ч. Полученный продукт без выделения подвергают обработке оловом и концентрированной соляной кислотой. При этом наблюдается вначале бурная реакция, при которой необходимо охлаждение реакционной массы для предотвращения сильного вскипания. После того, как сильное выделеЭБ ., ние газа и тепла уменьшится, массу нагревают в течение 1 ч на кипящей водяной бане. Выпавшую при охлаждении двойную соль(П)отфильтровывают и высушивают. Выход 83-85%.

Не описанная ранее соль (П) является ключевым соединением в синтезе 6-алкилтиоимидазоф,2-С 1-пиридинов. Она ста45 бильна и может сохраняться неопределенно долгое время на воздухе в отличие от других меркаптопроизводных, легко подвергающихся окислению. Соль 11 используется непосредственно в дальнейших превращениях.

Алкилирование 5-меркапто-2-аминопирндина проводят, прибавляя соль Щ) к 30%ному спиртовому раствору КОН и нагревая с эквимолекулярным количеством или несколько большим количеством (5-1 0% избытка} галоидного алкила

9< Х, (1Ц) в течение 18-2О ч при кипении н размешивании. Амнносульфиды (ф) выделяют, выливая реакционную массу

653259 в воду и экстрагируя подходящим раст- ворителем (эфир, бензол) и очищают перегонкой или лерекристаллизацией, Выходы аминосульфидов (!М) колеблются и пределах 40-7 0%.

5-Третбутилти о-2-им инопириди н не может быть получен этим методом. Его получают аналогично другим трет-бутиларилсульфидом, реакцией соли (Д),с трет-бутиловым спиртом и 75% ной серной кислотой.

Для получения целевых продуктов (I) 5-алкилтио-2-аминопиридины (IV) вводят в реакцию с Д.-галогенкетонами, (V). Это превращение провбдят по одному из двух методов; кипячением эквивалентных количеств реагентов в спирте в течение продолжительного времени (способ А), либо нагревая аминосульфид (1»0 с избытком Ц.-гальгенкетона о без растворителя при 180-200 С, лучо ше 190 С (способ Б). По способу А получа|от 2-фенил-6-алкилтиоимндазо

f1,2-pJ-пиридины (Х,1» -Н; 1» . -фенил), по сйособу Б могут быть получены соединения формулы (I), в которых Р и

1 являются водородом, алкилом или фенилом. Этот способ является более об щим методом синтеза соединений формулы . Особенно пригодным он является для синтеза соединений I,, где R+ R и (СН ),, т. е. 6-алкилтио-2,3-тетраметиленимидазо P,Я-с )-пиридинов..В этом случае в качестве-галогенкетона (Ч) используют хлорциклогексанон, кото рый вводится в реакцию либо в эквимолярном количестве по отношению к аминосульфиду, либо в двух- или трехкратном избытке. Выходы целевых продуктов на этой стадии достигают 40-60%.

Структура соединений формулы (I ) подтверждена данными элементного анализа и спектров ПМР.

Пример 1. Двойная соль 2-амино-5-меркаптопиридина.

РастертуЮ смесь 22,6 r 2-аминопиридин-5-сульфокислоты и 36 г РС на5 гревают в присутствии нескольких капель

P0C8@ на масляной бане при 120-130 С о в течение 4 ч, затем, снизив температуру до комнатной, прибавляют 144 мл концентрированной соляной кислоты и

57 г олова в гранулах. После периода бурной реакции, при которой необходимо охлаждение; смесь нагрева|от на кипящей водяной бане 1 ч, отфильтровывают горячей через стеклянный фильтр и выделившийся при охлаждении кристаллический осадок отделяют отжимая на фильтре, и промывают эфиром. Получа1от

35,4 г (83%) 2-амино-меркаптопиридина в виде двойной соли с SnC8@n

3 FICE (!1); т. пл. 265-267 С.

Найдено, %: С 16,61; 16,6; Н 2,00»

1в96е С ЗОв1 1t 28в99е g 9в08е 8е74

С Н.N>85nC@С6, Вычьслено, % С 1705) Н 2,00;

10 СВ 30,20; 99,10.

Пример 2. 5-Этилтио-2-аминопиридин (W, Я„ йН ) °

К суспензии 21,1 г соли (II) в 50 мл

30%-ного спиртового раствора КОН прибавляют в течение 2 ч 10,9 г иодистого этила, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, разбавляют

100 мл воды:и многократно экстрагируют эфиром и бензолом, Экстракт промывают 10%-нйм водным раствором ИЗГОН, водой и высушивают над гранулами КОН.

Остаток после удаления растворителя дважды перегоняют, Получают 6,5 r (70%) 5-этил1ио-2-аминопйридина; т.кип.

25 u

166-169 С при 15 мм, содержащего по данным ГЖХ небольшие количества 5-етилтио-Ц-этилпиридонимина-2, которые, однако, не мешают дальнейшему превращению в производнйе имидазо (1,2&3пиридина. Очищенный от примеси колоночной хроматографией на А6>ОЗ 5-этилтиоо

-2-аминопиридин имел т. нл. 20 С.

Найдено,%: С 54,43; 54,23; Н 6,49;

6,53; 620,50е 20э40. C,FIÄ ÄI»I, .

Вычислено,%: С 54,51; Н 6,53

8 20,79. о

Пикрат: т.пл. 238-240 С (из спирта).

Найдено,%: И 18,13; 18,03.

С Н Й О7 5

Вычислено,%: N18,27.

Пример 3. 5-н-Пропилтио-2-амндопирндин (IV, К -н-С Н ).

Получают способом, описанным в примере 2, с выходом 39,4%; т. пл, 51о

5 1,5 C (из гексана с эфиром) .

Найдено,%: С 57,30;. S7,35; Н 6,99

7,04;;9 18,69i 1 8в69ю СаНа "

Вычислено,%: С 57, 1 0; Н 7, 1 9;

9 19,06.

Пример .4. S-н-Бутилтио-2-аминопирпдин (Ь, К --и-С, Н ). у Получают способом, описанным в примере 2, с выходом 52%; т. пл, 53,5о

54,5 С (из гексана).

Найдено,%: С 59,22; 59,43; Н 7,59;

7,82; 917,52; 17,51.

653259 8

С9НИЯ25

Вычислено,%: С 59,30» Н 7,74»

617,59.

Пример 5. 5-тренг-Бутилтио-2-аминопиридин (!Ч, К вЂ” трет.-C

К раствору 79 мл концентрированной серной кислоты и 45 мл воды добавляют, при О С 23 мл трег-бутилового спирта, о перемешивают 30 мин, затем при этой. же температуре прибавляют 52,8 г соли (11), перемешивают 30 мин при О С и выдерживают 18 ч при комнатной температуре, разбавляют 500 мл воды, экстраги- руют эфиром. Водный раствор нейтрализуют сухим бикарбонатом натрия, подщелачивают 40%-ным NaOH до шелочной реакции и экстрагируют эфиром и хлороформом. Объединенные эфирный и хлороформный .экстракты высушивают и растворитель удаляют в вакууме. Получают 21 г

Ж (75%) 5-трет-б тилтис -2-аминопиридина; т. пл. 85-85,5 С (из гексана). .. Найдено,%: С 59,23; 59,37; Н 7,73;

7»65» 17 83» 17,80. С9 Н14М29

Вычислено,%: С 59,30; Н 7,74;

5 17,59.

Хлоргидрат (получают действием спиро тового HCC): т. пл. 142-143 С (из бензола)."

Найдено,%: С 49,18; 49,33; Н 6,84;

6,91; СС16,00; 16,27.

С „.СЕ N,S, Вычйслено»%: С 49,42;Н 6,9+

Э5

С8 16,21.

- Пример 6. Бро, гидрвты 2-фенил-6-алкилтиомидазо j1,2-с» j -пиридинов (Х, R вЂ” Н; Р вЂ” СбН ), Раствор 0,1 моль ал иносульфида (Й) 40 и 0,1 моль с(,-45ромацетофенона в спир-вЂ” те кипятят в теченйе 11 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Выходы, константы и анализы полученных бромгидратов пред- 45 ставлены в табл. 1. Основания получены обработкой бромгидратов 10%ной ИаОН и извлечением эфиром, очищены перекрис таллизацией из спирта. Константы и анализы см. в табл. 1. 50.. Пример 7. Хлоргидраты 2,3-тетраметилен-6-алкилтиоимидаэо- (,2-@1пиридинов (1, Я + Я =(СН ) ) °

K 0,1 моль сулырида (I+) нагретому o 55 до 190 С, прибавляют при размешивании, поддерживая температуру, 0,1 моль

А -хлорциклогексанона (s случае более низкокипящих галогенкетонов можно применять rrâóõ-трехкратный избыток).

После выдержки в течение 10 мин при о

190 С плав охлаждают и кристаллизуют из подходящего растворителя. Выходы» к онстанты и анали зы полученных с оединений приведены в табл. 2.

Пример 8. 2,3-Тетраметилен-6-трет-бутнлтиоимидаэо (1,2- Q )-пиридин (Т, g+ Я Ч(СН2 )4, » К1-тречС@Н ).

Вышеназванное соединение в виде основания получают из соответствуюшего хлоргидрата непродолжительным нагреванием с 20%-ной КаОН и экстракцией о бензолом; т. пл. 173 С (из водного спирта), Найдено,%: С 69,15; 59,18; Н 7„88;

7,66; 5 12. 33 12,24.

С., Н, И,S.

Вычислено,%: С 69,20; Н 7,74» 12,32.

Спектр ПМР (прибор 3А 6 0 Х 4, спектр cíÿò в СЭ асс ГМДС в качестве внутреннего стандарта, хнмсдвиги приведены в м. д. 8 -шкалы относительно ТМС):t

8,03 т (Н ); 7,32 кв (Н ), 7,17 кв

Н7) 1 87 м» 2»70 м, 3,23 м (СНр) »

1,22 с (1 Во); соотношение интенсивностей 1:1:1;8:9. Q < =9,4 Гц;

3 =1,7 Гц; 1 =1,2 Гц.

Существенным преимушеством предлагаемого сгособа синтеза 6-алкилтиозамешенных имидазо (1»2-gg -пиридина перед известным для получения 3-алкилтиозамещенных является простота технологических операций и доступность сырья.

Испытанные соединения обладают своеобразной психотропной активностью, имеюшей черты сходства и различия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменения в поведении животных, причем в этом эффекте имеются стимулируюшая и седативная фазы; резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вешества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холинореактивные системы мозга, продлевая апоморфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинез.

Однако, в отличие от эталонного антидепрессанта мелипрамина эти вещества даже несколько усиливают эффект резерпина.

Они являются довольно сильными ингибиторами фосфодиэстеразы цикло-АМФ, что характерно для группы трициклических антидепрессантов в данных концентрациях.

Они также тормозят действие моноаминооксидазы митохондрий, Одновременное

1 ингибирование ферментативной активности

653259

10 моноаминооксидазы и фосфодиэстеразы цикло-АМФ представляют большой интерес, так как для классических ингибиторов

МАО (например, ипразида) это не харак- терно. Действие этих соединений на оба фермента может определить их особые фармакологические свойства и быть причиной их усиленного ацтидепрессивного действия.

Все это позволяет заключить, что 1О н зучен ны е вещества о блад ают ос обым типом психотропной активности, близкой к группе антидепрессантов, но отличаю-, щейся от нее более выраженными седативными и дофаминостимулируюшими свойст- 15 вами, наличием м-холинопозитивного эффекта.

Проведено исследование фармакологических свойств четырех препаратов:

017873, 017973, 01ф073 025273 20 (l,2,3,4). Опыты проведены на белых мышах-самцах весом 20-22 г. Изучалось влияние веществ на поведение животных, поведенческие реакции oIIGHHBGJIHcb no четырехбалльной системе (Морпурго-1972), на ориентировочную двигательную активность по количеству движений за 10 мин в регистраторе двигательной активности ,ДАЭР-20, на длительность гексеналсвого 60 мг/кг) сна, эффекты апоморфина, / 36 резерпина (2,5 мг/кг), ареколина (25 мг/кг), коразола, влияние на фосфоднэстеразу циклического аденозин-3, !

5--монофосфата мозга, моноаминооксидазу

З печени, Острая токсичность веществ определялась при их однократном внутрибрюшинном введении мышам.

Результаты исследовайия

1. Влияние веществ на поведение экс- . перимейталъных жйвотных, B эффектах всех трех веществ обнаруживается двухфазное влияние на поведение животных: в малых дозах отмечается г слабый стимулирующий эффект, усиление реакций на раздражители; в больших дозах вЂ” умеренный седативный эффект; в дозах, близких к токсическим, признаки возбуждения UHC развиваются на фоне

59 мышечного расслабления, двигательной заторможенности, атаксии (прыжки, треморг, судороги). Наиболее четко такое влияние на поведение животных отмечается у вещества 1.

Такое сочетание слабых стимулирующих свойств и седативных тенденций характерно для группы психотропных препаратов-антидепрессантов, в связи с чем последующий выбор тестов ориентировался на ахтивность этой группы.

2. Основные фармакологические эффекты веществ и их токсичность приведены ,в табл. 3.

Как видно из табл, 3, исследуемые вещества значительно усиливают снотворный эффект гексенала (в 3-4 раза), удлиняют возбуждающее действие апоморфина, ареколина, несколько потенцируют действие резерпина.

Эти препараты лишь в больших;дозах (20% от ЛД и более) снижают ориентировочную двигательную активность животных на 25% они понижают температуру тела на 1-3 С также лишь в дозах, превышающих 20% ЛД .

Изученные вещества не обладают выраженными противосудорожйыми свойствами ни по тесту максимального электрошока, ни по антикоразоловому действию.

Только вещество 1 в большой дозе повышает пороговую судорожную дозу кораэола, но в меньшей степени, чем мелипра- мин (15 мг/кг).

3. Влияние соединений на моноаминооксидазу митохондрий и фосфодиэстеразу циклического аденоэин-3, 5 -монофосфата.

/ / с

Изучение влияния соединений l, 2 и 4 на ферментативную активность моноами-. нооксидаэы показало, что все исследованные препараты ингибировали этот фермент.

Следует указать, что по эффекту торможения все исследованные препараты превышают активность известного в терапии антидепрессанта-ипразида (табл. 4).

Исследование влияния соединений 1 и

2 на ферментативную активность фосфодиэстеразы цйклического аденозин-3

5 -монофосфата коры головного мозга показало, что изученные вещества являются ингибиторами. Торможение активнос-. ти ФДЭ и АМФ этими соединениями сравнимо по эффекту с мелипрамином (табл.5}, Изученные вещества обладают своеобразной психотропной активностью, имеющей черты сходства и различия с активностью группы трициклических антидепрессантов. Они вызывают изменение поведения животных, причем в этом эффек те ймеются стимулирующая и седативная фазы, Они резко продлевают действие снотворных. В то же время эти вещества обладают способностью стимулировать дофаминергические и м-холинореактивные системы мозга, продлевая аломорфиновую стереотипию и ареколиновый гиперкинеэ.

653259

Однако в отличие от эталонного антидепрессанта мелипрамина эти вещества даже несколько усиливают эффект резерпина.

Они являются довольно сильными ингибиторами фосфодиэстеразы никло-АЯФ, что характерно для группы трипиклических антидепрессантов в данных концентфапиях. Они также тормозят действие моноаминооксидазы митохондрий. Одно- временное ингибирование ферментативной активности моноамнноксндазы и фосфодис

Эстеразы дикло-АМФ представляет бол шой интерес, так как для классических ингибиторов MAO это не характерно {например, нпразнда). Действие этих соеднненнй на оба фермента может определить их особые фармакологические свойства и быть причиной нх усиленного антндепрессионного действия.

Все это позволяет заключить, что изученные .вещества обладают особым ти пом психотропной активности, близкой к группе антндепрессантов, но отличающей-;

cs от нее более выраженными седативными н дофаминостимулирующими свойствамн, наличием м-холинопозитивного эффекта. Иаиболее активным оказалось вещество

017873 (1) 1 с4 сч о

Ж о

Г4

К1 с9 с )

° 1

1-1 4 К о Ф

° -1

Ф О) сО CO

К К

К о сО

Р3

К1

0) с

Я ж о

Э к

Ю к, Ю

f о го

С l о

СО с

С }

С4

СО о (° »

Ф Й сО

СО СЧ

К1 К

t t

СЧ

С4

t» сО (7) с

t (0

1-( с с (» . СЦ CO о

t l»

CQ О

Т- Т-

1-1 Ф о

° 3 сО

t»

СО

Ф (O

Я (Q

t»

СО

Ф сО о

СО

Ф о о р Цъ сЧ х

4- Ф

-х x x мъ ю сo o o .-O х

СО Ф

OI з

С 4 с 4 о

С 3 с к

3 о

СО

C 4

С4

СО с9

СЧ

«-( Ф Ф

С 3

СО

К1

t»

7 1

К1

СО

С3 сч

С0 1

«1

«-

СО

«4

Т"

Р3

3 р

gg о- (о о е йао.

СО

° 4

К с 4

СО

tO сО

° 44 + сО ф о

СОof сО

СЧ

CD сО

СО

Ф с9

К о

К.. О к сО

Ф 7

o o

° -1 1-4

° ° ° л СО сО сО о о

° - о в сР СО о о

CD СО

СО

Ф Ф о о

СО СО о о сО сО о о

К со а

Ф Ф

К К

1-с К с9 0)

t t

О) 0)

СО CD о о

Ф Ф а а Ф Ц

О о

l С4 l4

Я о в в Ц осч о

Ч Ф

Фф со сч ы

X я, cv Ж

»» х

МЪ и 0 t

Я С)

l l в о

С сО о о ф г о о

СО

Ю о о

С 3

С4 (0 о о

C ) М

М к

IO о

0) Ф о

1-! 1

С Ф

С0 о

С0

С о о

+ о»

С) (! о с

СЧ

C I о о

00 (1

СО о

03 4" о

+ о

С4 о

С! о

П о

VI о

Ч о о

cv о о

0 (O

CD о

Ю о

+I о

С0

t г

+I о

t о

С4

С о о Ф о о о о о о

С ) г о

Щ о

v с

IQ о

G) 4 ф о о

Ф о о

Щ ф

Ю о о

+ Г

44 о о

С!

Ф о о, о

1! ! о о

С!

t O

oof

С СО 1 т"! оо

oî

+! +!

Ю LQ

CO Ю со ! о ф о

o„ ф

С )

o„

0 ) 0

o„

С 4

«!С о о

+ о

СО и о о

CQ (О о

+I (0

6 г q 2r>g

Таблица 4

5 моль

59,4

12,6

79,9

:Ип азид

78,6

65,4

48,0

1 1,Р к10 4

2 2й5 "Ip 4

Мелипрамин 2,2 х 10

Ипразид 0

ЦНИИПИ Зака 13566У48 1 иРаж 512 Подписное

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Влияние соединений на моноаминоксидазу митохондрий печени (процент ингибирования) р

Ипразид - стандартный ингибитор МАО, анти депрессант.. Таблица 5

Влияние соединений на фосфо. диэстеразу никло-АМФ коры головного мозга крыс Стандартное антидепрессивное терапевтическое средство.

+ Стандартный ингибитор МАО, антидепрессант

Формула изобретения

6-алкилтиоимидазо (j.,2- g j ïèðèдины формулы I

Вф

1% H. вЂ” -. где Р -низший алкнл; я -фенил;

Й -атом Водорода

1 или R и R вместе дополняют пиклогексеновое кольцо (R +К ) =(СН ),йй или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью.

2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что

2-аминопиридин-5-сульфокислоту подвергают взаимодействию с РС8> в прнсутст5 вии каталитических количеств POCO при о

120-130 С, с послепуюшей обработкой оловом и концентрированной соляной кислотой при 50-80 С, полученную двойную соль 5-меркапто-2-аминопиридина форму16 лы Ir

NH 5цй нС1

-подвергают алкилированию действием

15 соединений формулыItt

R1X где R< имеет указанные значения;

Х-атом галогена, при условии, что Rg не является третичным бутилом, кипя20 чением в среде спиртовой щелочи или в случае, когда R< вЂ” третичный бутил .I Х-оксигруппа, алкилпруют соединением формулы f11 и трет -бутиловым спиртом в присутствии 75%-ной серной кислоты б5 при 0-20 С и полученный 5-алкилтио-2аминопиридин формулы IV где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с <-галогенкетоном формулы V

/ т

jX СН СОК,, где g < и R> имеют указанные значения, при нагревании, с последующим выделением целевого продукта, 3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и й. с я тем, что взаимодействие соединения формулы Я с IE(-галогенкетоном (V) проводят в присутствии растворителя, 1 такого, как этщюол, при кипячении.

Источники информации, принятые в внимание при экспертизе

1. Сахарова С. Н; Синтез и исследование некоторых 3-замешенных 2-арил (алкил) имидазо (1,2- 0) -пиридинов, M.

1966.

2. Авторское свидетельство СССР

¹ 165734, М. кл С 07 D 471/04, 1964.

6-алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью,и способ их получения

Патент 653259