Адамантовые эфиры -окиси изоникотиновой кислоты, проявляющие антивирусную активность

Адамантовые эфиры -окиси изоникотиновой кислоты, проявляющие антивирусную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 2803.77 (21) 2465994/23-04

I с присоединением заявки HP (23) Приоритет

Опубликовано 30.03.79 Бюллетень HP 12

Дата опубликования описания 300379 (51)М. Кл.

С 07 D 213/89

A 61 К 27/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 826 68.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

М.Н. Шашихина, В.И. Вотяков, Э.A. Изергина, Н.Н. Ломоносов и Г.И. Даниленко

Белорусский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии и Институт органической химии

АН Украинской CCP (71) Заявители (54 ) АДАИАНТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ И-ОКИСИ ИЗОНИКОТИНОВОЙ

КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮШИЕ АНТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ б (СИДА 0- С и

Изобретение относится к области вирусологии, в частности к.новым адамантанзамешенным соединениям, проявляюшим антивирусную активность. 5

Известны ингибиторы вирусов, например, йодметилат З-окси-1,3-диметил-6-арилпииеридин-4-онэтилен ацеталя (1) проявляет антивирусную активность против вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей. Однако химиотерапевтический индекс этого инГибитора при испытании в культуре ткани недостаточно высок.

Известно также использование в качестве ингибиторов вирусов колумбия

К полно, простого герпеса и гриппа производных адамантана общей формулы

0 0

I II

RO — С вЂ” HN МН вЂ” С вЂ” OE где R — диметил или ди-п-пропил, но они не обладают активностью в отношении вируса венесуэльского энцефало- 15 миелита лошадей (ВЭЛ), синбис, семликн (2) .

С целью выявления новых замешенных адамантана, проявляюших антивирусную активность предлагают соедине ния,.представляющие собой адамантйловые эфиры N-окиси иэоникотиновой кислоты общей формулы где п - 0 или 1.

Получают предлагаеМые соединения аналогично известному окислению гетероциклического азота пиридина в N-окись с помошью надуксусной кислоты (3).

Пример 1. К раствору 2,6 r адамантилового эфира изоникотиновой кислоты в 15 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1 мл 30%-ной перекиси водорода и полученный раствор выдерживают 9 ч при 80 С. Прибавляют 50 мл воды, выпавший осадок кристаллизуют из четыреххлористого углерода.

Получают 1,6 r. (57,9%) адамантилового эфира N-окиси низоникотиновой кислоты (1); т.пл. 179-180 С. о

Найдено, %: N 4,89; 5, 11; С 70,42;

70,54; Н 6,85; 6,88.

С,,а Н,о 11О

654614

Вирус

Соединение

ВЭЛ 13422 189991 1289

125

92,3

Синдбис 19812

3622.

20118

77,4

Семлики 21324

22344

18976

804

91,7

93,0

lI ВЭЛ 15576

1576

Таблица 2

Со ди ни

800

5,97

800

400

5,97

3,08

200

1,18

7,95 16

100

400

1600;

ХХ

100.

7,95

0. 38

Вычислено, Ъ: N 5,04; С 70,33;

Н 6,96.

Пример 2. Из 2 г (адамантил-1) метилового эфира.изоникотиновой кислоты и 1 мл пергидроля . по примеру 1 получают 1,2 r (56,8%) (адамантил-1) метилового эфира N-окиси изоникотиновой кислоты (II)J ,т,пл. 177-178 С (четыреххлористый углерод) .

Найдено, Ъ: И 5,11; 5,18; С 71, 22;)0

71,34; Н 7,17; 7,21.

С„., Н,НО

Вычислено, %: N 4,88; С 71,08;.

Н 7,32.

Исследование противовирусной активности предлагаемых новых производных адамантана проводят в отношении вируса венесуэльского энцефаломиели.та лошадей (аттенуированный штамм

ВЭЛ-230) в культуре ткани фибробластов эмбрионов кур (ФЭК).

Антивирусную активность. оценивают

pro наличию снижения инфекционной активности в присутствии соединений Х и ХХ по сравнению с контролем.

Максимально переносимая концентрация в культуре ткани ФЭК соединения I составляет 800, соединения

II — 1600 мкг/мл (табл.1).

Антивирусная активность адамантилового (I) и (адамантил-1) -метилового эфира N-окиси изоникотиновой кислоты (II) показана в табл.1.

Как видно иэ табл.1, соединение I в концентрациях 800-100 мкг/мл снижает инфекционный титр вируса на

5,97-1.18 Cg GOE/мл, соединение II в концентрациях 1600-100 мкг/мл— на 7,95 6у БОЕ/мл.

Действие соединений I u II на синтез PHK в клетках культуры ткани ФЭК, инфицированных вирусами ВЭЛ, синдбис, семлики, по включению Н-уридина в присутствии актиномицина Д, разобшаюшего синтез клеточной и вирусной

РНК, показано в табл.2.

Как видно из табл.2, адамантиловые эфиры N-окиси изоникотиновой кислоты обладают ингибируюшим действием, которое обусловлено подавлением синтеза вирусспецифической РНК.

Формула изобретения

Адамантиловые эфиры К-окиси изоникотиновой кислоты общей формулы (C114n 0-C

II

О где n — 0 или 1, проявляющие антивирусную активность.

654614

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

9 493505, кл. С 12 К 7/12, 1975.

2. Патент Великобритании .

5 9 1190598, кл. С 2 С 1973.

3. Фьюзон P. Реакции органических соединений, М., Мир, 1966, с. 218.

Составитель Г. Андион

Редактор Т. Никольская ТехредЛ.Алферова Корректор А. Гриценко

Заказ 2305/215 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Ðà øñêàÿ наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4