Способ получения производных гуанидинов или их солей

Способ получения производных гуанидинов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(63) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 25.02.76(2Ц 2324510/23-04 (23) Г1риоритет - (32) 26.02.75 (31) 2440/75 (33 Швейцария

Опубликовано30.03.79.бюллетень № 12

Дата опубликования описания О1.04.7 (53) М. Кл.

С 07 С 133/10

С 07 В 2ОМ04

Гещюервтвеинжй квинтет

СССР

Ао Дийм Ф365РВиюмн и этйРм 833 (53) УДК 547.233.

-07 (088. 8) Иностранцы

Герхард Борманн и Рихард Бертопьд (ФРГ) Иностранная фирма

"Сандос ЛГ (Швейцария) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНИНОВ

HEI AX COJKA

Настоящее изобретение относится к способу попучения новых производных гуанидинов форму пы I

B.

6 уМ вЂ” З,q

МК- с .В, 1О 1 где Я, — атом водорода, . апкипьный рад а;

КаА с чиспом aTQMOB угперода 1-4 HAH фенипапкин с чиспом атомов углерода

7-9; 35

Я вЂ” атом водорода, апкипьный ради2 кап с чиспом атомов угперода 1-4, фенипьный радикап с числом атомов угперода 7-9, оксигруппа, цикпоапкипьный радикап с чисдом атомов угпеоода 3-7, Я фенипьный радикап может быть замешен гапогеном с порядковым номером 9-35, моно- ипи дизамешенный фенипоксиапкипьный радикап с чиспом атомов угперода

8-11, причем атом кислорода отдепен по крайней мере двумя атомами угперода эт атома азота, с которым соединен радикап, аминоапкипьный радикал с числом атомов угперода 2-5, который дизамещеи впкипьными группами с числам атомов угперода 1-4-, причем атом азота отдепен по крайней мере двумя атомами угперода от атома азота, с которым соединен радикап, ипи рапикап причем tl означает цепое чиспо от

5в

Я и И вЂ” апкипьный радикап с чиспом

3 атомов угперода 1-4;

Я и Я - атом водорода ипи апкипьный радикап с чиспом атомов yrnepona 1-4;

К и R@- независимо друг от друга означают атом водорода ипи атом гапогена с порядковым номером 9-35.

В питературе описано попучение производных гуанидина путем взаимодействия соответствующих анкипизотиомочевин при повышенных температуре и давпе. нии в полярном растворителе, например в смеси воды и диметилформамида, в присутствии минеральной кислоты (1), однако отсутствуют какие-пибо сведения о способе получения производных гаунидина общей формупы Х, обпадающих ценными свойствами.

Llenbv предпагаемого способа является расширение ассортимента фармакологически активных соединений, в частности производных гуанидина..

В соответствии с изобретением соединения формулы 7, получают посредством того, что соединение формулы .Й у —

5Н- С

+g — Вя где Й, Я,, R > и Я имеют указанное выше значение и Ц, означает апкипьную группу числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением формупы!И 2

Нй K к, где Я и R имеют указанные выше значения, в присутствии минеральной кислоты, например хпористоводородной, бромистоводородньй, иодистоводородной или серной кислоты, в инертном растворите ле anQ расплаве . Предпочтительно процесс проводят в присутствии по крайней мере эквивалентного количества минерапьной кислоты, в расчете на соецинения формулы Г1, однако соединения формулы )l ипи III могут также использоваться и в частично непротонированной форме.

Соединения формулы T могут находиться в форме свободных оснований ипи в форме аддитивных солей кислот. Из свободных оснований могут быть известным путем получены аддитивные сопи кислот, в частности ацетаты ипи гицромапеинаты.

Бепевые продукты выделяют известными способами в виде свободных оснований ипи в виде солей.

Пример 1. 1-(5-Хпоринцопин./

- 1-ил) -2-цик попропи пгуани цин.

5307 4

12 r гицрохпорица 1-(5-хпоринцолин-1-ил)-2-метипизотиомочевины растворяж т в 60 мп метанола и нагревают с 15 мп о цикпопропипамина до 100 С в автокпаве в течение 5 ч. Реакционный раствор упарнвают досуха и экстрагируют остаток путем встряхивания между уксусным эфиром и разбавленным раствором гидроокиси натрия. Сырой 1-(5-хлориндолинщ -1-ип)-2-цикпопропипгуанидин, полученный при упаривании высушенного над сульфатом магния уксусноэфирного раствора, кристаппизуют из уксусного эфира; о т. пп. 146-.149 С.

3$ Пример 2. 1»0кси-2-(индопин-1-ип)-гуанидин.;

10 r гидрохпорида 1-(индопин-1-ип)-2-метипизотиомочевины и 11,4 г гидрохлорида гидроксипамина суспендируют в 240 мп этанопа и после добавления

6,9 г этипата калия нагревают до кипения в течение 1 ч. После охлаждения отсасывают хпорид калия и избыточное количество гидрохпорида гидроксиламина и упаривают фильтрат досуха. Остаток от выпаривания экстрагируют путем встряхивания между концентрированным водным раствором аммиака и метипенхлоридом. Высушенный над сульфатом магния

39 метипенхпоридный раствор упаривают досуха. Попученный в виде остатка от выпа- ривания 1-окси-2-(ин долин-1-ил) -гуанидин кристаппизуют после добавления уксусной кислоты в виде ацетата из смеси о этаноп - простой эфир; т.пп. 155-156 С.

Пример 3. 1 (5-Хпориндопин-1-ил) -2- (2, 2-диэтокси эти и) -гуанид ин.

6 г гидрохпорида 1-(5-хпориндопин4Q

-1-ип)-2-метипизотиомочевины и 10 мп аминоацетальдегиддиэтилацеталя нагревают

\У в течение 1 ч до температуры бани 120 С, Избыточное количество аминоацетапьдегиддиэтипацеталя испаряют B вакууме и остаток экстрагируют путем встряхивания между уксусным эфиром и 1 н.раствором гидроокиси натрия. Высушенный над сульфатом магния уксусноэфирный раствор упаривают досуха. Полученный в виде

50 остатка от выпаривания 1-(5-хпоринцопин-1-ип) «2-(2,2-циэтоксиэтип) -гуаницин кристаппизуют в виде нафтацин -1,5-цисупьфоната из смеси этаноп-простой эфир; т. пп. 163-165 С.

Аналогичным способом, используя в качестве исходного продукта соответствующие соединения формулы fl, в которой Rq означает метил, путем взаi) 55:107 б

1, приведенные в табпения формулы . лице. имодействия с соответствующими соединениями формулы l lпопучают соедиН Н Н Н Н Гидрофумарат 102 105

Н Н 5-CC Н Гидрофумарат 1 18-120.

1-Пропил

2 -Пропил

Бензин

5 1

6 1

7 1

8 1

9 1

Н Н Н 5СС Н

15 1-153

1Ликпопропип Н

Н Н

H 4-С0 Н Гидрохпорид 188-190

Н 4-С6 Н Ги арофумарат 2 1 7 (разложения) Н Н Н 5 С 7-С Гидрофумарат 204-205

10 (1 1

12 1

Н Н

Н 6- F Н Гидрохпорид 18 1-183

H 6- F H. Гидромалеинат 179-181

1Ликпопропип Н

Гипронафтапин 174-175

1, 5-Дисупьфонат153-155

Н Н Н Н

Н Н Н 5СЕН

Н Н Н 6 ССН

127-129

Бикпопропип 4 Н 6- CB H Гидромапеинат 173-175

Н jl Н 7- 9г Н Гидрофумарат 233-234

Пикпопропип Н Н 7- Ht. Н 153-156

Изопропип Н O Н

Н 5- СЕ Н Гидрофумарат 1 1 8-120

Н 5- Ct! Н 186-188

Изопропип Н

Цик логе ксип Н йиметиламиноэтип Н

Н Н. Н Бис (основание ) 154- 1 5 6

GH Н Н 5-СЕ Н Гиаромапеинат 164-165

Бензип Н Н 5- CE Н Гидрохпорид 15 1-153

2,6-(йихпор- Н Н Н Н Гидрофумарат 184-186 фенокси)-этип я Я вЂ” атом водорода, апкипьный рапикап с числом атомов углерода 1-4, фениньный радикан с числом атомов углерода 7-9 оксигруппа, цикпоалкипьный радикал.с числом атомов углерода

3-7, фенипьный радикал может быть замешен гапогеном с порядковым номером

9-35, моно- ипи дизамешенный фенипоксиапкипьный радикал с числом атомов углерода 8-11, причем атом кислорода отпепен по крайней мере двумя атомами углерода .от атома азота, с которым сое55 динен радикап, аминоапкипьный радикал с чиспом атомов углерода 2-4, который дизамешен апкильными группами с числом атомов углерода 1-4, причем атом

Формула изобретени

1. Способ получения произвопных гуанидинов обшей формулы

ЪН, а р где R» - атом водорода, апкипьный рапикап с числом атомов углерода 1-4 ипи фенипапкипьный радикал с чиспом томов углерода 7-9;

13 1

14 1

15 1

16 1

l7 1

18 1

19 1

20 1 .:21 1

22 2

23 3

24 3

Н Гидрофумарат 102-105,.,7,. „.

F) )5307

Составитепь A. Анисимов

Редактор Л. ГерасимоваТехред Э. Чужик, Корректор И. Муска

Заказ 2245/2 Тираж 5 12 Подписное

ЦНИИ11И Государственного комитета СССР по депам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фипиап ППП Патент", r. Ужгород, уп. Проектная, 4 азота отпепен по крайней мере двумя атомами углерода от атома азота, с которым с ое динен ра дика и, и пи ра дика и причем Д означает целое число от 1 19 до 5 и

R и Я - апкипьный радикап с числом

7 атомов углерода .1-4;

R и R+- атом водорода ипи апкипьный радикап с числом атoMoB углерода

1-4 и и R6- независимо друг от дру5 га означают атом водорода ипи атом галогена с порядковым номером 9-35„ ипиихсолей, от ли чающий- © с я тем, что соединения общей формупы где Я 1 К,, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения;

Яо- алкипьная группа с числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением общей формупы EL)

МК

Rg где Я и Я имеют вышеуказанные значе2 ния, и выдепяют цепевые продукты в сво« бодном виде ипи в виде сопи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент 1 llP Ж 1 1 2757, . кп. С 07 Э 27/72, 09.07.74.