Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей или эфиров

Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей или эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

O n - W À H И E

Союз Советских

Социалистических

Реслублии

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К f3ATEH73f (61) Jlîïîëíèòeëüíûé к патенту (22) Заявлено 151076 (21) 2413994/23-04 (23) Приоритет — (32) 2)-1075 (31) Р 2546996. 9 (33) ФРГ

Опубликовано 050479, Бюллетень № 13

Дата опубликования описаяия 0504.79 (51) M. 1(л.

С 07 С 65/02

С 07 С 69/76

1осуиарстееиный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (т3) УДК 547,588,1 (088, 8) Иностранцы

Ханс Петер Вольфф, Эрнст Кристиан Витте, Макс Тиль, Харальд Шторк и Эгон Реш (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Берингер Ианнхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИАЛКИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВ

{Щ), С

3-СООИ {1) НО (Сиз) Е

Изобретение относится к способу получения новых производных феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы

{(14)3C

5 пО /3 З С02ЧН ЖН21 /X 0 С COOR

1 (М)з гтг где  — простая связь или неразвет- 10 вленный или разветвленный насыщенный или ненасышенный С -С -углеводородный

3 радикал;

n — 1 или 2;

В Вги R > — водород или низший 15 алкил, а также их солей или эфиров, обладающих физиологической активностью, Известен способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот, например за- 20 мещенных феноксиуксусных кислот, путем взаимодействия уксусной кислоты с формальдегидом, параформальдегидом или триоксаном в присутствии сильной кислоты, например серной, в растворителе, например диоксане, с последующеA дегидратацией полученного соединения сильной кислотой, например сер- ной, и дальнейшим выделением целевого продукта (1). 30

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения укаэанных соединений путем двойной конденсации соединения общей формулы в котором амино- или оксигруппа предварительно защищена и и имеет вышеуказанные значения, с кислотой общей формулы где  — как указано выше, и с соединением общей формулы

В д

Х- C — L" OOR (И) !

Яг где R R и R З имеют вышеуказанные значения;

56501

3 6

Х вЂ” ангидридная, галогенангидридная, сульфонатная или имидазолидная группа, причем перед второй конденсацией гидролизом снимают защиту с аминоили оксигруппы соответственно.

Конденсацию с соединением формулы 1 ведут в инертном, образующем с водой азеотроп, растворителе при

О

80-150 С в присутствии катализатора — третичного амина или кислоты

Льюиса.

Конденсацию с соединением формулы II ведут в среде инертного раст ворителя при 80-150"С, В качестве инертных растворителей могут быть использованы тетрагидрофуран, диоксан или избыток третично.го амина.

Предпочтительно процесс ведут с предварительной защитой фенольной оксигруппы этерификацией ее соединением формулы IT

Кроме того, целесообразно аминогруппу защищать ацильной группой, например формильной или ацетильной,которая после обработки сильными основаниями, например гидроокисью натрия или калия, может быть снова легко отщеплена.

В качестве соединения формулы II хорошо использовать соединения, где

Х вЂ” анион сильной кислоты, например галогенводородной или сульфоновой.

Кроме того, можно исходный фенол с помощью алкоголята натрия переводить в фенолят в среде толуола, ксилола, метилэтилкетона или диметилформамида при нагревании.

При необходимости эфиры могут быть омылены до соответствующих карбоновых кислот в присутствии минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне.

Обычно омыление осуществляют в. присутствии сильных оснований, например гидроокиси натрия или калия, в смеси метанол — вода при комнатной температуре или при умеренном нагревании. Кроме того, можно проводить этерификацию карбоновых кислот ипи переэтерификацию сложных эфиров.

Этерификацию карбоновых кислот осуществляют в присутствии кислого катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, или в присутствии сильно кислой ионосбменной смолы.

В случае переэтерификации необходимо добавлять небольшое количество соединения основного характе.ра, например гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкоголята щелочного металла.

Для получения солей кислот с органическими или неорганическими основаниями используют, например, 5

)О

)5

45 гидроокиси натрия, калия, кальция, аммония, метилглюкамин, морфолин или этаноламин.

П ример 1. Смесь 44 8 г г

° ° ф (0,2з моль) Н-ацетиламина, 66,5 г (0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абсолютного бутанола-2 нагревают 2 ч при перемешивании до температуры флегмы, добавляют 73,2 г (0,375 моль) этилового эфира 0--бромизомасляной кислоты и 1 г йодида калия и снова нагревают до температуры флегмы. .Кипятят 40 ч,, добавляют 35 r карбоната калия, после кипячения в течение 70 ч вводят 36,6 г этилового эфира с -бромизомасляной кислоты и через 130 ч (в целом) упаривают в вакууме, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают трижды О,Ь н. гидроокисью натрия, затем водой, сушат над хлоридом кальция и упаривают.

88,8 г маолянистого остатка, содержащего этиловый эфир оС-бромизомасляной кислоты, выдерживают 5 ч при 70 C/0,1 мм, охлаждают, образоО вавшуюся кристаллическую кашу промывают лигроином и сушат.

Получают 69,8 г (95%) этилового эфира 2-(4-(2-ацетаминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 48-51 С, Раствор 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира 2-(4-(2-ацетаминоэтил)— фенокси) -2-метилнропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с. раствором 224,4 г (4,00 моль) гидроокиси калия в 800 мл воды и нагревают 8 ч до температуры флегмы. При охлаждении добавляют точно 4,00 моль хлористого водорода (например, в виде

2 н. соляной кислоты), интенсивно охлаждают и отсасывают кристаллы, котоРые промывают водой и сушат.

Выход 49,4 r (53%) т.пл. 275 С (разл.).

Из маточного раствора получают после отгонки спирта и охлаждения еще 32,5 r (36%) продукта, т.пл. 263270 С.

Сырую 2- (4-аминоэтил) -фенокси)—

-2-метилпропионовую кислоту перекристаллизовывают из смеси спирт — вода (4:1 по объему), т.пл. 284 С. Т.пл. гидрохлорида 187-189 С

Через раствор 58 г (0,26 моль) полученной кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и охлаждении льдом пропускают по поверхности газообразный сухой,хлористый водород до насыщения раствора, который затем выдерживают 12 ч закрытым. В вакууме удаляют этанол и хлористый водород. К остатку добавляют воду, экстрагируют трижды эфиром, подщелачивают водную фазу и экстрагируют ее трижды хлороформом.

Хлороформный экстракт промывают не656501

Смесь 11,3 r (23,4 моль) этилового эфира, 130 мл метанола и 58,5 мл (58,5 мэкв) 1 н. гидроокиси калия перемешивают 2 ч при 40 С, прикапывают 60 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир-лигроин, Получают 8,1 г (76%) ?-(4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)—

-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 200 †2 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионовой кислоты с этиловым эфиром 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в присутствии треххлористогс фосфора получают с выходом 91% бес65 большим количеством воды, сушат над карбонатом калия и упаривают. После дистилляции остатка получают 53,2 г (82%) бесцветного этилового эфира

2-(4-(2-аминозтил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты, т.кип. 125128 С/0,1 мм. 5

К раствору 8,83 r (35,2 моль) этилового эфира 2- (4- (2-аминоэтил)—

-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в 75 мл безводного пиридина при

5 С прикапывают. 1,54 мл (17,6 моль) 10 треххлористого фосфора, перемешивают 30 мин при 5ОС, вводят 8,8 r (35 2 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензойной кислоты, перемешивают 1 ч при 5 С и выдерживают затем в течение ночи при комнатной температуре.

Нагревают 30 мин на паровой бане, охлаждают и вьЬ1ивают в ледяную воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой и поглощают осадок уксусным эфиром. Уксусноэфирную фазу трижды промывают.0,5 н. гидроокисью натрия, один раз 0,5 н. соляной кислотой, затем водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси алкилацетат — лигроин и получают 10,2 r (60%) этилового эфира

2-«4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)-этил)-фенокси» -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 132-134 С, Этиловый эфир 2-(4-(2-(3,5-ди- ®0

-трет-бутил-4-оксибензоиламино) -этил)—

-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты может быть получен также, если добавляют по каплям треххлористый фосфор к раствору этилового эфира 2- 35 — (4-(2-аминоэтил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в обезвоженном пири 1ине при 0 С или при 30 С и затем после прибавления 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибенэойной кислоты вы- 40 держивают 72 ч при 20 С или 3 ч при

100 С. Далее, можно оба реагента при вышеуказанном количественном соотно-, шении обрабатывать при 0 С в пиридине треххлористым фосфором (по кап- 45 лям) и выдерживать в течение 5 дней при 0-20 С. цветный маслянистый продукт — этиловый эфир 2- ) (4-j 2- ((3, 5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламино)-этил»-фенокси)3-2-метилпропионовой кислоты, иэ которого после омыления при 30 С с выходом 55% получают а гг

2- «) 4- «2- ((3, 5-ди-трет-бутил-4-с.êñ èфенил) -пропиониламино) -этил -фенокси»» -2-метилпропионовую кислоту, т.пл. 168-171а С (уксусный эфир— лигроин).

Целевая кислота может быть полу° чена также путем омыления метилового эфира, т.пл. 105-107 С (уксусный эфир — лигроин). Метиловый эфир может быть синтезирован подобно примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионовой кислоты с метиловым эфиром 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в присутствии треххлористого фосфора.

Пример 3. Смесь 50 r (0,18 моль) 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-прспионовой кислоты, 24,6 г (0,18 моль) тирамииа и 150 мл ксилола нагревают 72 ч до температуры кипения с использованием водоотделителя и упаривают в вакууме. Получают 68,0 r (95%) N-(2-(4-оксифенил)-этил)-3-(3,5-ди-трет бутил-4-оксифенил) -пропионамида, т.пл, 139141 С (алкилацетат-лигроин).

В качестве растворителя можно применять также толуол или бензол.

N-(2-(4-Оксифенил) -этил) -3-(3 "- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионамид может быть получен следующим обра-.îì, Смесь 20,0 r (0,072 моль) 3- (3 „5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионамида„ 19,75 г (0,144 моль) тирамина, 14,55 г (0,144 моль) триэтиламнна, 20,3 г (0,144 моль) зфирата трехфтористого бора и 300 мл ксилола нагревают до кипения в течение 45 ч с использованием водоотделителя ° После охлаждения декантированием отделяют ксилольный раствор от выделившейся смолы, промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия, 10%-НоА соляной кислотой и водой, сушат, обрабатывают углем и выпаривают. Остаток обрабатывают 500 мл кипящего ксилола, ксилольный раствор снова декантируют от смолы, осветляют углем и выпаривают. Получают 23,7 г (84%)

N-(2-(4-оксифенил)-этил)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил) -пропионамида, т.пл. 139-141 С.

68 г (0,171 моль) амида нагреваюс 47,5 г (0,342 моль) карбоната калия в 2,5 л бутанона-2 при перемешивании в течение 2 ч до температуры флегмы, смешивают с 50 г (0,256 моль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты и 5 г йодида калия н нагревают до температуры кипения, После кипячения в течение 24 ч добавляют 24,8 г (О,!28 моль) этило5650) 8

-пропиониламинометил) -фенскси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 189 С (метанол); выход 75Ъ

Пример 5. Аналогично примеру Х взаимодействием 4-(2-аминоэтил) -феноксиуксусной кислоты с со5 ответствующими кислотами в присутствии треххлористого фосфора получают ".

Этиловый эфир 2-)4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибенэоиламино)—

10 -этил) -фенокси) -уксусной кислоты, т.пл. 129-129,5 С (изопропанол); выход 70Ъ, который омыляют до 2- 4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино) -этил) -фенокси -уксусной кислоты, т,пл. 209-210 С (изопропанол — вода); выход 55Ъ

Этиловый эфир 2- 4- 2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламино) -этил)-феноксиj)-уксусной кислоты, бесцветное, очень вязкое

20 во масло, п 1,5390; выход 84Ъ, который омыляют до 2-Ц 4-(2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламино)-этил)-феноксиЯ-уксусной кислоты, т.пл. натриевой соли 190 С

25 (раэл.); выход 75Ъ.

Формула изобретения

7 б вого эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, а через 48 ч — 23,7 r (0,171 моль) карбоната калия. Через

120 ч (в целом) осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и объединенные фильтраты упариваютт. Получают

112 г маслянистого остатка, который содержит этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, выдерживают его 5 ч при 70 С/0,1 мм, охлаждают и получают с количественным выходом этиловый эфир 2- Ц 4-(2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламино) -этил -фенокси j -2метилпропионовой кислоты в виде бес цветного маслянистого продукта.

Аналогично примеру 1 этот эфир

;омыляют при 30 С до соответствующей кислоты. Выход 51Ъ, т.пл. 168171 С (алкилацетат — лигро;.н) .

Пример 4. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в присутствии треххлористого

Фосфора и соответствующей кислоты получают:

Этиловый эфир 2-(4-(2-(3,5-дн-трет-бутил-4-оксифенилацетамино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 100-100,5ОС (эфир)выход бЪ, который омыляют до 2-(4— (2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил" ацетамино)-этил)-феноксиj-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. натрие" вой соли 214 С (разл.); выход 84Ъ

Этиловый эфир 2-j 4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил-K метилацетамино) -этил) -Фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 118-120 С (алкилацетатлигроин), выход 88Ъ, который омыляют до 2-(4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил-а(.-метилацетамино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 80-83 С (алкилацетат-лигроин), выход 50Ъ.

Этиловый эфир 2-(4- (2- (3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил- о., с(- - (диметилацетамино) -этил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, бесцветный, вязкий маслянистый продукт, выход

41Ъ, который омыляют до 2- 4-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил-N а(. -диметилацетамино)-этил)-Фенокси-2-метилпропионовой кислоты.

Этиловый эфир 2- 4- 2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-акрилоиламино) -этил )-фенокси ) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 58-64 С (твердая пена); выход 88Ъ, который омыляют до 2- ((-4- (2-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил) -акрилоиламино) -этил)-фенокси)) -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 210,5-211 С (ацетон); выход 87Ъ.

Этиловый эфир 2-(4-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламинометил) -фенокси3-2.-метилпропионовой кислоты, масло, n 1,5320; выход 72Ъ, который омыляют до 2-(4— (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-, 30 Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы где B — простая связь или незразветвленный или разветвленный насыщенный

4 или ненасыщенный С -C3-углеводородный

1 радикал;

n — 1 или 2;

R R и и — водород или низший алкил, йли их солей или эфиров, о т л и45 ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы щцсп, „ -ои

50 в котором амино- или оксигруппа предварительно защищена и п имеет вышеуказанные значения, подвергают двойной конденсации в любой последовательности с кислотой общей формулы

Ф4)з 4

2(0 В-,БООИ (!) (й4)зс где  — как указано выше, и с соединением общей формулы

К1 х-(-воок,(п)

05 ) 2 где R< и и BЗ имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” ангидридная, галогенгидрйдная, сульфонатная или имидаэолидная группа, причем перед второй конденсацией гидролиэом снимают защиту с окси- или аминогруппы соответственно, и конденсацию с соединением формулы Х ведут при 80-150 С в присутствии катализатора — третичного амина или кислоты Льюиса, в

656501 10 среде инертного, образующего с водой аэеотроп, растворителя, а конденсацию с соединением формулы 11 ведут в среде инертного растворителя при

80-150 С с выделением целевого продукта в виде кислоты или сали.

5 Источники информации, принятие во внимание при экспертизе.г

1. Патент СССР Ф 286643, кл. С 07 С 65/02, 1967.

Составитель Е. 0!ипанова

Редактор Т. Шарганава Техоед 3. Фанта Короектог и. .. Ф. Л.й . 4.

Заказ 1581/52 Тираж 512 Подписное

ЦПИЫИ Государственного комитета СССР по делам изобретений i открытий

113035 Москва Ж=35 Раушская наб. д.

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4