Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4- она

Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4- она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

i 656519

I;,F;

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз eosefcNHx

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (Щ И. Ыл.

С 07 D 471/10

//А 61 К 31/395 (22) Заявлено 130776(21) 2379608/23-04 (23) приоритет — (32) 14 . 07 . 75;

20.05.76 (31) 595947; (33) С

688438

Гоеударетвеииый комитет

СССР ио дедвм изобретеиий и открытий (Б3) УД((547.821. .07 (088.8) Опубликовано 0504.79. ) юллетенв p@

Дата опубликования описания 050479

Иностранцы

Бертольд Ричард Вогт и Дэвид Артур Каллисон (США ) Иностранная фирма Е.Р. Сквибб энд Санз. Инк. (COL> ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,8—

-ТРИАЗАСПИРО-(4,5)-ДЕКАН-4-ОНА

Y (Мш (() Изобретение относится к способу

1 получения новых соединений, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в ветеринарии.

Известен метод аминометилирования по реакции Манниха взаимодействием аминов с соединениями, имеющими подвижный атом водорода, и формальдегидом (1).

Ю

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных 1,3,8-триаэаспиро-(4,5)-декан-4-она общей формулы

15 (31)N I х ()121Л (1) "@ где Š— C = О, -СНОН или -CH=;

R - водород, галоид, окси-, ХО

С -С -алканоилокси-, С„-С„-алкокси-, fG

-С -С -алкилтиогруппа, С -C -алкил

4 4 или трифторметил;

m — 1 или 2; и -0 или 1, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Y — водород или CH — N- (àëêèë) „, 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы а также с формальдегидом или пара4ормальдегидом в среде органическогО растворителя, например метанола, при

0-100 С.

Целевой продукт, где Z- С=-О,. выделяют или восстанавливают до получения соединения, где Š— -CH OH, Если нужно получить целевой продукт, где Š— -СН=, продукт восста.новления дегидратируют.

Восстановление 1-оксосоединений можно осуществлять, например, при

656519 обработке указанных соединений (или их галоидводородных солей) боргидридом натрия в низшем спирте в качестве растворителя и при желании в присутствии воды. Другой способ основан на взаимодействии соединения формулы I (или его галоидводородной соли) с газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия или окиси палладия, в растворителе, например в воде, низшем спирте или эфире„. таком, как тетрагидро- 10 фуран (ТГФ) чли диоксан.

К другим химическим восстановителям, применяемым в процессе, относятся триалкилборгидриды лития и диалкилбораны. 15

Дегидратацию соединений формулы I,, где Š— -СН-ОН, обычно осуществляют в присутствии минеральной кислоты, например соляной или серной, или та- > кой сильной органической кислоты, как п-толуолсульфокислота или метансульфокислота.

Дегидратацию можно проводить в присутствии серной кислоты и органического растворителя, такого, как уксусная кислота, при 0-100 С в течение 0,5-48 ч.

Соединения формулы Х, где Z --ъС=О, содержат.по крайней мере один асимметрический атом, углерода (атом угле- @

Рода, К котороМу присоединена (1.—

-арил-1,3, 8-триазаспиро-(4,5)-де- кан-4-он)-метильная группа). Они существуют в виде рацемических смесей d-, 6 — изомеров. 35

Соединения формулы I, где Z

-СН-ОН, содержат по крайней мере два асимметрических атома углерода (атом углерода, к которому присоединен гидроксил, и атом углерода, к кото- 40 рому присоединена (1-арил-1,3,8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-он) -метильная группа).

Они существуют по крайней мере в .четырех оптически активных фоРмах или 45 по крайней мере в виде двуА рацемических смесей Й-, 8 в изомеров, т.е.

d-, 6-формах транс- и цис-диастереомеров.

Соединения формулы I, где Z—

-СН-ОН, существуют в виде смесей диастереомеров и рацемических смесей.

Их можно разделить на цис- и трансизомеры известными способами, например фракционированной кристаллизацией и/или хроматографией. Кроме то- 55 го, как показано в примерах, контролируя условия реакции при восстановлении по Манниху основного кето- на, можно получить цис- или тран диастереомеры. Рацемические смеси 60 также можно разделять на энантиоме-, ры хорошо известными способами, например фракционированной кристаллизацией Й- или 8 -тартратов, малеаI тов манделатов, М-ацетилфенилалани65 натов или камфорсульфонатов с последующим превращением диастереомерt ных солей,в свободные энантиомеры.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где n — 1.

Кроме того, к предпочтительным соединениям относятся те, у которых

n — 1, m — 1, а также те, у которых

m — 2.

Пример 1. Хлоргидрат 2;((диэтиламино) -метил) -3,4-дигидро-1(2Р)-нафталенона (1:1)

gL-Тетралон (292 г), хлоргидрат диэтиламина (240 r) и 37%-ный водный раствор формальдегида (220 r) нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1 ч, охлаждают до

25ОС и промывают 3 х 120 мл эфира.

Водный слой подщелачивают концентрированным раствором хлористого аммония и экстрагируют хлороформом.

Хлороформ удаляют в вакууме, остаток растворяют в эфире, раствор обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и получают нерастворимую смолу. После декантирования эфира смолой царапают по стенкам стакана для инициирования. медленной кристаллизации, выдерживают в течение ночи до окончания кристаллизации, измельчают в порошок, промывают минимальным количеством этанола, фильтруют, остаток на фильтре медленно смешивают с эфиром, фильтруют, твердый продукт сушат в течение 4 ч при 25 С/0,1 мм рт.ст. Выход

200 г т.пл.. 127-135 С в зависимости

Х от скорости нагревания.

1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

Хлоргидрат 2-((диэтиламино)-метил) -3,4-дигидро-1(2Н) -нафталенона (6,9 r) и 1-фенил-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он (6,0 г) растворяют в метаноле (75 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат при 80 С в вакууме. Выход

8,58 r, т.пл. 170-173 С.

Пример 2. Хлоргидрат 1-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-цекан-4-она (1:1).

1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро"

-1-оксо 2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (8,58 r) дигерируют горячим этанолом и растворяют в горячем диоксане, фильтруют, охлаждают, добавляют соляную кислоту и эфир, дигерируют горячим этанолом и суша при 80 С в вакууме. Получают 5,85 r целевого соединения, т.пл. 190 С, которое отверждается и плавится при 260-261 С (разл. ) .

Пример 3. 1-Фенил-8- ((транс

-1, 2, 3,4-тетрагидро-i -окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4:51-декан-4-он

656519

1-Фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (5Ä0 г) суспендируют в метаноле (100 мл).и обрабатывают в течение 20 мин избытком боргидрида натрия, растворенного в воде (25 мл). Перемешивают при ком- 5 натной температуре 15 ч, разбавляют водой (200 мл), перемешивают 30 мин, фильтруют, осадок перекристаллизонынают из абсолютного этанола и получают 3,8 г изомерно чистого вещества, 1О т.пл. 240-242 С.

Пример 4. Хлоргидрат 1-фенил-8-((транс-l,2,3,4-тетрагидро- 1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)

l-фенил-8-((транс-1,2,3,4-тетра- гидро-1-окси-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (3,7 г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экн.). Полученную смесь,цигерируют на паровой бане 10 мин, охлаж дают на ледяной бане, фильтруют.

Выход 8,7 r, т.пл. 248 †24 С.

Пример 5. 1-Фенил-8-((цис» 25

-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5).-декан-4-он

1-Фенил-8-{{1,2,3,4-тетрагидро-l-аксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8- 30

-триазасниро- {4,5) -декан 4 "он (5,0 г) растворяют в безводном ТГФ (60 мл) и прикапывают к 1 N раствору тривтор-бутилборгидрида натрия в ТГФ (2 1 экв.), предварительно охлажден- 35

I о ному до -78 С, н атмосфере аргона.

Полученный раствор перемешивают 16 ч о при комнатной температуре, при О С обрабатывают 15 мл 3 И раствора гидроокиси натрия и добавляют 15 мл 40

ЗОЪ-ного раствора перекиси водорода.

Водный слой насыщают карбонатом калия, отделяют, органический слой выпаривают, остаток растворяют в хлористом глетилене, промывают водой, сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовынают из смеси хлористый метилен — гексан и получают 4,2 r изомерно чистого целевого соединеHHH T HJl 204-205 С

Пример 6. Хлоргидрат 1-фе- . нил-8-((цис-l,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-«4,5)-декан-4-она {1:1)

1-Фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8- 55

-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (4,0 г) перемешйнают с эфиром, обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают 16 ч. Выход

3,9 г, т.пл. 254-255 С. 60

Пример 7. 1-Фенил-8-((1,2,3, 4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он

Растворы 2-((диметиламино) -метил) †: — 3,4-дигидро-б-метокси-l(2H)-нафталенона (5,6 г) в теплом абсолютном этаноле (100 мл) и l-фенил-l,3,8-zpzasacnupo-f4,5)-декан-4-.она (5„0 r) н теплом абсолютном этаноле (75 мл) смешиВают, нагревают с обратным холодильником 15 мин и перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Полученный осадок.отфильтровывают и получают

О целевое сбединение, т.пл. 177-179 С.

Пример 8. Хларгидрат 1-фенил-((1,2,3,4-тетрагидра-б-метокси-, -l-оксо-2-нафталенил) -метил)»1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)

l-фенил-8-((1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-Оксо-2-нафталенил)-ме" тил)-1,3,8-триазаспиро-{4,5)-декан-4-он (6,0 г) тонко измельчают и смешивают с абсолютным этанолом (200 мл). При Ог C прикапынают раствор хлористого водорода в этаноле (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 3.5 мин, нагревают на паровой бане 3.0 мин и в течение

2 ч охлаждают до комчатной температуры. Твердый продукт гцзомынают абсолютным этанолом и сушат в вакууме.

Выход 5ю2 г т.пл. 203 204оC и р и м е р 9. 1-Фенин-8-((транс-1,2,3,4-тетраГидро-l-окси-б-метокси 2-нафталенил)-метил)-1,3„8-триазаспиро-(4,,5)-декан-4-он

1-Фенил-8-{ (1,2,, 3,,4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-{4,5)@eкан-4-он {4,0 r) смешивают с метанолом (150 мл), нрикапынают избыток боргидрида натрия, растворенного в воде .(15 мл), перемешивают при комнатной температуре 16 ч, отделяют твердое вещество, промывают его метанолом и дважды перекристаллизонывают из абсолютного этанола., Выход

3,0 r, т.цл. 219-220 С.

Н р и и е р 10. Хлоргидрат 1-фенил-8-((транс-1,2,3,4-техрагидро-l-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1„3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она

1-Фенил-8-{(транс-1 «2,3,4-тетрагидро-1-окси-6-метокси-2-нафталенил)—

-метил) -1,3,8-триазаспиро«(4,5) -рекан-4-он {2,5 г) суспендируют в безводном эфире (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экн.), перемешинают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, промывают осадок эфиром и получают

2,4 г целевого соединения„т. л. 258260 С.

П р и и е р 11. 1-Фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро- (4,5) -4-он

Раствор 1-фенил-8- ((пис-l,?, 3, 4-тетрагидро-6-метокси-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триа=-аспиро-(4,5)-декан-4-она {5,4 г) н безводном ТГФ (60 мл) прикапынают к 1 И раствору три- втор-бутилборгидрида лития н ТГФ (2,1 экв.), предварительно охлажденному до -78 С, н атмосфере аргона.

Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, при 0 С обрабатывают 15 мл

3 М раствора гидроокиси натрия и добавлявт 15 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Водный слой насыщают карбонатом калия, органический слой выпаривают, остаток растворяют в 5 хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают дважды, перекристаллизовывают остаток из смеси .абсолютный этанол — хлористый метилен и получают 3,8 г изомерно чисто- (О го целевого продукта, т.пл. 182- . 183 С.

Пример 12. Хлоргидрат 1-фенил-8-((цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)

Суспензию 1-фенил-8- ((цис-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она .(2,5 г) в безводном эфире (100 мл) обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают, осадок промывают эфиром и получают 2,1 г о целевого соединения, т.пл. 243-244 С.

II р и м е р 13. Хлоргидрат 2— ((диметиламино)-метил)-5,6-диметокси-1-инданона (1:1), 5,6-Диметокси-1-инданон (5,0 г), 30 параформальдегид (1,6 г) и хлоргидрат диметиламина (2,7 г) суспендируют в 15 мл абсолютного этанола, обрабатывают концентрированной соляной кислотой (0,43 мл), нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают, разбавляют ацетоном (100 мл), пере.мешивают 10-15 MHIf и осадок отфильтровывают. Выход 4,0 г,т.пл. 178-180 С.

8-f (2,,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил) -1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

Хлоргидрат 2-(,(диметиламино)-метил)-5,б-диметокси-1-инданона (1:1) (2 0 г) и 1-фенил-1 3 8-триазаспироI У 1

45 — (4,5) -декан-4-он (1,94 r) перемешивают 20 ч в абсолютном этаноле, (20 мл},пропуская медленно струю азота. Осадок отфильтровывают и сушат.

Выход 2,75 r, т.пл. 174-177 С.

Пример 14. Хлоргйдрат 8— ((2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил)-1-фенил-1,,3„8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)

8-((2,3-Дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1Н-инден-2-ил) -метил)-1-Фенил- 55

-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (2,75.r) вводят в кипящий диоксан (400 мл), фильтруют в горячем состоянии,.фильтрат выпаривают наполовину, охлаждают и обрабатывают раствором 60 хлористого водорода в диоксане (1,2 экв.). Раствор разбавляют эфиром (200 мл), охлаждают, осадок обрабатывают кипящим абсолютным этанолом (50 мл), охлаждают и фильтруют. Выход 1,68 r, т.пл. 210-211 С.

656519 8

П р и и е р 15. транс-8-((2,3-Дигидро-1-окси-5,6-диметокси-lH-инден-2-ил)-метил)-l-фенил-1,3,8триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

Хлоргидрат-8-((2,3-дигидро-5,6-диметокси-1-оксо-1П-инден-2-ил)-метил)-1-фенил-1,3 8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-она (1:1) (20,0 г, тонкоизмельченный) суспендируют,в метаноле (400 мл}, охлаждают льдом и прикапывавт избь|ток боргидрида натрия, растворенного в воде (75 мл).

Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (400 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат, выпаривают экстракты в вакууме, перекристаллизовывают остаток из абсолютного этанола и получают 13,3 г изомерно чистого целевого соединения, т.пл. 189 †1 С.

Пример 16. 1-Фенил-8-(1цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-б-метокси-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он и 1-фенил-8— ((транс-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксй-б-метокси-2-нафталенил) -метил)—

-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

1-Фенил-8 †(1,2,3,4-тетрагидро-б-метокси-.l-оксо-2-нафталенил) -метил)—

-1,3,8-триазаспиро-(4,5) -декан-4-он (5,0 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в диоксане (200 мл), содержащем окись платины (1,0 г). К реакционной смеси добавляют каталитичес=кое количество треххлористого железа. После поглощения теоретического количества водорода реакционную смесь фильтруют, выпаривают и получают смесь транс- и пис-изомеров (2:1).

При фракционированной кристаллизации (несколько раз) из абсолютного этанола получают в виде осадка 2,7 г менее растворимого целевого трансизомера, т.пл. 219-220 C.

Фильтраты, оставшиеся после выделения транс-изомера, выпаривают и фильтруют для удаления остатка трансизомера. Маточный раствор выпаривают до минимального объема и получают

1,1 r сырого целевого цис-изомера,, т.пл. 174-178 С.

Пример 17. Малеат 8-((транс-1-ацетилокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)-метил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (1:1)

Раствор 1-фейил-8-((транс-1„2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан—

-4-она (3,0 г) в безводном пиридине (30 мл) обрабатывают уксусным ангидридом, (15 мл), перемещивавт в течение б ч при комнатной температуре, выливают в 400 мл смеси льда с водой и перемешивают 1 ч. Водную суспензию экстрагируют хлористым метиленом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают, к остатку в виде сиропа добавляют толуол, растворяют в 75 мл ацетона и

9 656519

45 обрабатывают малеиновой кислотой ( (1 экв.), растворенной в 50 мл ацето0садок перекристаллизовывают из ацетона и получают 3,6 г малеата, т.пл. 213-214 С.

Пример 18. 8-((3,4-Пигидро-2-нафталенил) -метил) "1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он и его хлоргидрат

Метод 1

8-((3,4-,Цигидро-2-нафталенил)-метил)-1-фбнил-1 3,8-триазаспиро-(4,5) — (О

-декан -4-он

1-Фенил-8-((транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)—

-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (10,0 г) добавляют небольшими порциями при энергичном перемешивании и 25 С к уксусной кислоте (60 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты.

Полученный светло-коричневый раствор перемешивают 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), слегка нагревают на паровой бане в течение 5 мин, выливают в смесь льда с водой, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. После выпаривания высушенного экстракта и обработки остатка эфиром получают

7 4 г (78Ъ) чистого бесцветного проI о дукта, т.пл. 205-206 С.

Хлоргидрат 1-фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-три- 30 азаспиро-(4,5) †дек-4- она

Тонкоизмельченный полученный выше продукт (6,0 г) смешивают с абсолютным этанолом (250 мл) и обрабатывают эфирным Раствором хлористого во- 35 дорода (5„9 мл, 3,3 н. раствор, 20Ъный йзбыток). Реакционная смесь становится прозрачной, и при охлаждении ее в холодильнике получают 5,8 r (88Ъ) целевого соединения, белые иг- 40 лы, т.пл. 262-263 С.

Метод 2

1-Фенил-8 †(3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)—

-декан-4-он

Смесь хлоргидрата 1-фенил-8— ((транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1) (5,0 г), уксусной кислоты (25 мл) и моногидрата и-толуолсульфокислоты (0,5 r) наг- 50 ревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и горячий раствор выливают на лед (200 г). Подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлористым метиле- 55 ном, промывают экстракт водой,.сушат, выпаривают, остаток (4,1 г, 86Ъ) перекристаллизовывают из смеси этилацетат — эфир и выделяют продукт, бесцветные пластинки, т.пл. 205206 С.

Хлоргидрат 1-фенил-8-((3,4-дигвдро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она

Кристаллический продукт, полученный ранее (2,0 г), суспендируют

65 в абсолютном зтаноле (75 мл), обрабатывают 3,3 н. раствором хлористого водорода в этаноле (4,0 мл), прозрачную смесь охлаждают в течение ночи и получают 2,1 r целевого соединения, белый кристаллический порошок, т.пл. 262-263 С.

Метод 3

3,4-Дигидро-2-хлорметнлнафталин

В колбу на 1 л, снабженную капельной воронкой и холодильником с трубкой с осушителем, загружают параформальдегид (8,0 г) и концентрированную соляную кислоту (275 мл), нагревают на масляной бане (90 C) в течение 10 мин при перемешивании, прикапывают дигидронафталин (43,0 г, 75Ъ-ный технический продукт) в течение 15 мин, энергично перемешивают 4 ч при 90 С, охлаждают и разбавляют водой (175 мл). Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстрак.— ты нейтрализуют раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают и полу- . чают желтую жидкость. При фракционированной перегонке выделяют 22,1 г (50Ъ) целевого соединения, т.кип. 98101 С/1,4. мм рт.ст.

1-фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

Смесь 1-фенил — 1,3,8 триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (5,0,г), 3,4-дигидро-2-(хлорметилнафталина) (3,8 1) и порошкообразного карбоната натрия (3,4 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов йода, нагревают при энергичном перемешивании в течение 14 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, охлакдают хлористым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, продукт растирают с эфиром (100 мл), полученное желтое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат — гептан (3:1) и получают 4,7 г (60Ъ) чистого свободного основания, т.пл. 205-206 С.

Метод 4

1- ((3, 4-Лигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилинизонипекотамид

Смесь 2-аналинизонипекотамида (5,5 r), 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 r) и порошкообразного карбоната натрия (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, нагревают при энергичном перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют хлорис— тым метиленом (100 мл) и фильтруют.

Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл).

1-Фенил-8-((3,4-днгидро-2-нафталенил).-метил)-1-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он

Смесь 1 †(3,4-дигипро-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамила (5,0 г) и формамида !18,0 r) нагре656519

12 вают с обратным холодильником 2 ч, выливают на лед (50 г), подщелачивают гидроокисью аммония и зкстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выгаривают.

Метод 8

1 †(1,2,3,4-Тетрагндро-1-оксо-2-нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотонитрил вают 12 ч при 170 С, охлаждают, разбавляют водой (100 мл} и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, выпаривают, обрабатывают остаток этилацетатом.

Метод 5

1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме- 5 тил)-4-анилинизоникотамид

Смесь 1-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилинизонипекотамида (5,0 r) .и 90%-ной серной кислоты (60,0 r) нагревают 10 мин при 70 С, р перемешивают при комнатной температуре 1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом.

Сконцентрированный экстракт сушат и обрабатывают бензолом.

8-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)—

-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)—

-дец-2-ен-4-он

Смесь 1- ((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизоникотамида

20 (6,0 г}, триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (3,0 г), толуола (30 мл) и ледяной уксусной кислоты (1,5 мл) нагревают 38 ч с обратным холодильником в атмосфере азота ох- 25 лаждают, выливают в гидроокись аммония. Органический слой отделяют, сушат, выпаривают, остаток дегерируют: ,бензолом, фильтруют и выпаривают.

1-Фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафта- 30 ленил)-метил)-1.,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он

Раствор 8-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-дец-2-ен-4-она (5,0 г) в безводном ТГФ (30 мл) прикапывают к суспензии алюмогидрида лития (0,5 г) в

ТГФ (60 мл), нагревают с обратным холодильником 16 ч в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают после- 4 довательно водой (1,8 мл), 15%-ным раствором гидроокиси натрия (0,6 мл) и водой (1,8 мл) . Перемешивают 30 мин, фильтруют, осадок промывают хлороформом. Фильтрат промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и после выпаривания получают целевс е соединение.

Метод 6

1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-оксопиперидин 50

Смесь 4-пиперидона (2,2 r) 3,4-дигидро-2-хлорметилнафталина (4,0 г) и порошкообразного карбоната натрия (3 5 г) в толуоле (200 мл), содержар

55 щем несколько кристалликов иода, нагревают с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и получают целевое соединение.

1"((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -ме- 60 тил)-4-анилинизонипекотонитрил

Смесь 1-((3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-4-оксопиперидина (24,0 г), анилина (9,3 г) и ледяной уксусной кислоты (70 мл) охлаждают до 30 С и нагревают с раствором цианида касия (7,2 r) в воде . Перемешивают при комнатной температуре 16 ч,выливают в гидроокись аммония я экст рагируют хлороформом. Органический слой сушат, выпаривают и получают це левое соединение.

1-Фенил-8-((3,4-дигидро-2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро— (4 5)-декан-4-он

Р

Из 1 — l (3,4-дигидро-2-нафталенил)—

-метил)-4-анилинизонипектонитрила получают целевое соединение, используя методы 4 и 5.

Метод 7

1-((1,2,3,4-Тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилинизонипекотамид

Хлоргидрат 2-((диметиламино)-метил) -3,4-дигидро-1(2H) -нафталенона (1G,0 г} и 4-анилинизонипекотамид (10,4 г) растворяют в абсолютном эта ноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота

16 ч,. осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом и сушат в вакууме.

Хлоргидрат 1 †(1,2,3,4 -тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамида (1:1)

Тонкоизмельченный 1 †(1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотамид (5,0 г)

A суспендируют в абсолютном зтаноле и обрабатывают эквивалентным количеством эфирного раствора хлористо го водорода, охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение.

1-((1,2,3,4-Тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-4-а.нилинизонипе.котамид

Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилинизонипекотамида (1:1) (5,0 r) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и охлаждают льдом. Добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл) перемешивают 15 ч при комнат ной температуре в атмосфере азота.

После разбавления водой (200 мл) экстрагируют хлористым метиленом, су шат и выпаривают экстракт.

8-((3,4-Дигидро-2-нафталенил)-метил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)

-декан-4-он

К смеси 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотамида /5,0г) и формамида (15,0 г) прикапывают концентрированную серную кислоту (10,0 г), нагре656

)О

Хлоргидрат 2-((диметиламино} -метил) — 3,4-дигидро-1(2Н} -нафталенона (10,0 r) и 4-анилинизонкпекотонитркла (10,2 г) растворяют в абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азата

16 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают целевое соединение.

Хлоргидрат 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил} -метил)-4-анилинизонипекотонитрила (1:1)

Тонкоизмельченный 1-((1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрил (5,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), охлаждают, фильтруют и получают целевое соединение.

1-((1,2,3,4-Тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрил

Тонкоизмельченный хлоргидрат 1— ((1,2,3,4-та-рагидро-l-оксо-2-нафталенил) -метил) -4-анилкнизонипекотонитрила (1:1) (5,0 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (3,0 г) в воде (25 мл), переглеьшивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой . (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт.

1-((3,4-Дигидро-2 нафталенил}-метил)-4-анилинизонипекотамид

Смесь 1-((1,2,3,4-тетрагидро-l-окси-2-нафталенил)-метил)-4-анилинизонипекотонитрила (5,0 г) и 90%ной серной кислоты (60,0 r) нагревают в течение 10 мин при 70 С, перемешивают при комнатной температуре

1 ч, выливают в смесь льда с водой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают остаток бензологл.

l-фенил-8-((3,4-дкгкдро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-он

1-((3,4-Дигидро-2-нафталенил) -метил)-4-анилкнизонипекотамид можно превратить в целевое соединение методами 4 и 5.

Пример 19. Хлоргидрат 1-фенкл-S-((3,4-дигидро-б-метокси-2-нефталенил) -метил) -1,3,8-Tðèàçàñïèpo-(4,5)-декан-4-она. (1:1)

К суспензии 1-фенкл-8-((транс2 3 4-тетрагидро-1-окси-б-метокскю

-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она {4,6 r} в этаноле (200 мл) добавляют раствор хлористого водорода в этаноле. Сначала образуется прозрачный раствор, затем начинает выпадать белый осадок. Смесь нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают сырой продукт (3,6 г,, 931), т.пл. 257259"C. После перекристаллизации выделяют 3,8 r продукта, т.пл. 264-265 С.

l-фенил-8-((3,4-дкгидро-б-метокси-2-нафталеккл)-метил)-1,3,8-трказаспиро-(44,5)-декан-4-он

Полученный хлоргидрат (3,8 r) суспендируют в воде (75 мл), подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая белый порошок. После перекристаллизацик из смеси циклогексан— хлористый метилен получают бесцветные иглы {3,0 г, 84%), т.пл. 182183 С.

Пример 2О..Хлоргидрат б-фтор-2-((диметиламкйо) -метил)-3,4-дигидро-1(2Н) -нафталенона

Смесь б-фтор-с .-тетралона (8,0 г), хлоргидрата дкметиламина (5,3 г), парафорглальдегида (2,0 г) и 96Ъ-ног

=-танола (10 мл), содержащего конценгрировакную соляную кислоту (0,,1 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч.

Вскоре реакционная смесь становится

Ф гомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый ярко-желтый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном {100 мл).

После охлаждения.в холодильнике в течение 16 ч получают белые пластинки, которые промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 10,1 г (80%), т.пл. 152 †153.

Хлоргидра г 1-фенил-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафталенил}-метил)-l-фенил-1,3,8-триаза.спиро-(4,5)-декан-4-она

Полученный выше продукт (9,0 r) растворяют в теплом абсолютном этаколе (50 мл), добавляют раствор фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (8,0 г) в. абсолютном этаноле (100 мл) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 2 ч начинает образовываться коричневый осадок.

Полученную смесь филь"-руют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают 10, 4 г (73%) свободного основания, т.пл. 181-182 С. о

Аминокетон в Форме свободного основания (10,0 r) суспендкруют в абсолютном этаноле (200 мл), охлаждают льдом, обрабатывают 3,3 н. эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч и охлаждают в течение 3 ч. Осадок отфилътроьывают, промывают абсолютным зтаколом, перекристаллизовывают из большбго объема 95-о-ного этанола и получают почти белый порошок (10,1 г 92%}, т.пл. 193-194 С.

Пример 21. Хлоргидрат транс-l-фенкл-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-.l-окси-2-кафталенил) -метил)—

-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-зна

6565 19

Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-((б-фтор-1 2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталепил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан- 4-она (1:1) (6,0 г) суспендируют н метаноле (150 мл) и охлаждают льдом. Добавляют раствор боргидрида натрия (2 г) в воде (25 мл), геремешинают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота,, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают, получая аминоспирт (4,8 г

87Ъ), т.пл. 237-238 С.

По данным HNP и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено; по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) почти весь продукт состоит из транс-изомера.

Тонкоизмельченный аминоспирт (1,0 r) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.).

Нагревают на паровой бане в течение

15 мин, охлаждают и получают 0,8 r (74Ъ) продукта., т.пл. 209-210 С.

Пример 22. Хлоргидрат 1-фенил-8-((б-фтор-3„4-дигидpo-2-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (1:1)

Тонкоизмельченный транс-1-фенил-8-((б-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1—

-окси-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-он (3,0 г) добавляют небольшими порциями,к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл), содержащей 20 об.Ъ серной кислоты, при 25 С. Полученный светло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, слегка нагревают на паровой бане 10 мин.

Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400 мл), подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом и выделяют коричневое твердое вещестно (1,.9 r, 66Ъ), содержащее небольшое количество трех примесей, обнаруженных спектрофотометрией в тонком слое. При жидкостной хроматографии под высоким давлением (силикагель, этилацетат) получают 1,5 r бесцветных призм свободного основания, т.пл. 186-187"C.

Свободное основание суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают 1,2 r белых гранул, т.пл. 272273 С.

Пример 23. Хлоргидрат б-хлор-2-((диметиламинометил)-2,4-дигидро-2-)-2Н-нафталенона (1:1)

Смесь б-хлор-са-тетралона (6,0 г), хлоргидрата диметиламина (3,5 r), параформальдегида (1,3 r) и 95Ъ-ного этанола (7 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,07 мл) нагревают на паровой бане 1,5 ч.

Реакционная смесь вскоре становится гомогенной и параформаяьдегид расчворя""òñÿ. Теплый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (90 мл) . Охлаждают раствор в холодильнике в течение нескольких часов, светло-розовые иглы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 6,8 r (76Ъ), т.пл. 137-1390Ñ.

Хлоргидрат 1-фенил-8-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-l-оксо-2-нафтар ленил) -метил1-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1:1)

Полученный выше продукт (6,0 r) растворяют в теплом абсолютном этаноле (40 мл) и добавляют раствор 1-Фенил-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (5,5 Г) в горячем абсолютном этаноле (75 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 3 ч образуется бурый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат н вакууме и получают 6,3 г (68Ъ) свободного основания, т.пл. 1791800

Свободное основание (6,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл), охлаждают льдом, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) и промывают абсолютным этанолом, перекристаллизо30 вывают из большого объема 95Ъ-ного этанола и получают бурый порошок (5,7 г, 87Ъ}, т.пл. 194-195ОС.

Пример 24. Хлоргидрат транс-l-фенил-8-((б-хлор-1,2,3,4-тетра35 гидро-1-окси-2-нафталенил)-метил)—

-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-она (1: 1)

Тонкоизмельченный хлоргидрат 1-фенил-8-((б-хлор-1,2,3,4-тетрагидро40

-l-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8»

-триазаспиро-(4,6)-декан-4-она (1:1) (4,5 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (1,5 r., четы45 рехмолярный избыток) в воде (15 мл), геремешинают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и после выпаривания получают бурый порошок (3,4 г, 81Ъ), т.пл, 228-2300С.

По данным ЯМР- и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено. По данным ТСХ продукт почти полностью состоит из транс-изомера.

Тонкоизмельченное свободное основание (1,4.г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают.эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают на па60 роной бане 15 мин, охлаждают и получают 1,2 г (79Ъ} целевого соединения, т.пл. 246-.247 С.

Пример 25. Хлоргидрат 1-фенил-8-((б-хлор-3,4-дигидро-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (1:1) 656519

ToHг

20 об."-. серной кислоты. Образовавшийся светло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азата, слегка нагревангт на паровой баке в течение 10

) 0 мин. Теплый раствор выливают в смесь льда с водой (400 мл) и подщелачивают твердым бикарбанатом натрия.

Экстрагируют хлороформом, бурый продук (1,8 г, 63:) очищают методом жидкостной хроматографии под высоким давлением и получают 1,4 г целевого соединения, т.пл. 183-184 С., ° 0

ТОНг<ОИЗМЕЛЬЧЕННОЕ СВОбадиаЕ ОСНОванне (1<2 г} суспендируют в абсолютном этанолс (100 мл) и обрабатьвают

20 эфирным растворог хлористого водорода (1,2 экв.}, нагреваю- 15 мин на парозой бане,. охлаждают и получают

1,2 г (90;-) целевого соединения, т.пл 272-273 С. 25

Пример 26. Хлоргидрат 1-фенил-8-((5„6-диметокси-ЗН-инден-2- ил, -метил) -1,3,8-триазаспиро-(4,5)—

-декан-4-она. (т:1)

Суспензию транс-1-фенил-8-((2,3- 30

-дигидро-l-окси-5,б-диметокси-lH-инден-2-ил) -метил) -1,3,,8-триазаспиро— (4,5)-декан-4-она (6,0 г) в этаноле (150 мл) обрабатывают раствором хлоРистого водорода в этаноле при ком- 35 нитнОЙ температуре Твердый прОдукт быстро растворяется и образуется желтовато-зеленый раствор. Через несколько часов охлаждения в холодильнике получают хлоргидрат (бгl г, 98-o), желтсвато-зеленый порошок, т.пл. 248250 С, Эту соль (5,8 =) суспендируют в воде :;50 мл), добавляют насыщенный раствОр 6-"Ii

Свободное основание .(4,5 r) сусгенцируют в абсолютном этаноле 55 (100 мл) и обрабатывают раствором хлористого водорода в зтаноле. Нагревают на ггаровой бане в течение 15 мин, охлаждают в течение ночи и получают: белый порошок (4,1 г, 84o.), т.пл. 250- 60

251<г С

Хлоргидрат 2-((диметиламино)-метил-б-трифторметип) — 3,4-дигидро-2 (2Н) -нафталенона

Смесь 6-(трифторметил)-1-тетрало- на (0,90 :), хлоргицрата диметиламина

65 (0,42 г), параформальдегида (0,16 ГЯ и 95%-НОГО этанола (2 мл) г сОдеpii

l-фенил-8-((б-трифторметил-1.,2,3,4-тетрагидра-1-оксо-2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспира-(4,5)-декан-4-он

Смесь полученного основного кетона Манниха (1,0 г) и l-фенил-l,3,8-триазаспиро-(4,5)-декан-4-ана (0,74 г) в абсолютном этаноле (15 мл) нагревают до полного растворения, пере лешивают при комнатной температуре в атмосфере азата в течение 16 ч, осадок промывают абсолютным этаноном и вы