Способ получения эфиров клавулановой кислоты

Способ получения эфиров клавулановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсинк

Социалистическим

Республик (61) Дополнительный к патенту (ЬЦ N. Кл.

С 07 D 498/04

//A 61 К 31/585 (22) Заявлено 3001.76 (21) 2129801/

/2318201/23-04 (23) Приоритет180475(32) 09. 10 ° 74

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) 43651/74 (33) Великобритания

Опубликовано 05.04.79.Бюллетень )!й 13

Дата опублииова .as описания 0504.79 (53) ЩК 547,787. .31,07 (088.8) Иностранцы

Мартин Коул, Томас Треформ Говарт и Кристофер Ридинг (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Бичам Груп Лимитед (Ьеликобритан я) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КЛАВУЛАНОВОИ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения неописанных ранее эфиров клавулановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Способ получения сложных эфиров путем этерификации карбоновых кислот диазоалканами, спиртами или галоидалканами широко известен в литературе (1) .

Целью изобретения является синтез новых биологически активных эфиров клавулановой кислоты.

Поставленная цель достигается способом получения эфиров клавулаНОВой кИслстЫ Общей формулы

0 Cnеon где R — С„ — С -алкил, аллил, пропаргил, фенил, бензил, дифенилметил, нитробензил, метоксифенил или С„ -С алкил, замещенный алкокси- илй ацилоксигруппой, содержащей 1-6 атом!зв углерода, фталимидо, амино, метоксикарбонилом, бензилоксикарбониламино, фенилсульфонилом, метилтио, пиридилом или натрийкарбоксиметилом,который заключается в том,что этерифицируют при (-5)-100 С в инерто ном органическом растворителе соединение соединение формулы!

coм диазоалканом общей формулы RN> или спиртом общей формулы RGH, где R имеет указанные выше значения, в присутствии конденсирующего агента или соль соединения формулы I соединением общей формулы В-Я, где R — как указано выше; Q — бром или иод.

Соли клавулановой кислоты, ко ъзрые могут реагировать с соединением общей формулы RQ, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или другие соли, например соль серебра.

Реакцию обычно осуществляют в органическом растворителе с относительно высокой диэлектрической постоянной, например таком как диметнлформамид (ДМФА), ацетон, диоксан, тет656522

40 рагидрофуран (ТГФ}, при (-5)-100ОС, как правило, при 5-30 С, например при комнатной температуре.

Взаимодействие клавулановой кислоты с диазосоединением представляет собой мягкий способ получения алкиловых, аралкиловых и аналогичных 5 эфиров. Диазотирование можно проводить в обычных условиях, например при неэкстремальной температуре и в обычном растворителе.

Такие реакции обычно протекают 10 при (-5)-100 С, как правило, при

5-300С, например при комнатной температуре. Подходящие растворители для этой реакции включают низшие алканолы, такие, как метанол и этанол, а также такие растворители, как ТГФ, диоксан. Этанол наиболее пригоден для проведения этой реакции.

Реакция клавулановой кислоты со спиртом в присутствии агента, про- 20 мотирующего конденсацию, протекает, как правило, в инертном органическом растворителе с относительно высокой диэлектрической постоянной, таком как ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при более низкой, например при (-10) -22 С, как правило, при (-5)-18 С, например реакцию начинают при О С и затем постепенно нагре30 вают до 15 С.

Агент, промотирующий конденсацию, используется обычно как агент, способствующий удалению воды из реакционной смеси. Пригодные для этих целей агенты включают карбодиимиды, карбодиимидазолы или эквивалентные реагенты. Дициклогексилкарбодиимид наиболее пригоден. Эту реакцию обычно проводят в присутствии значительного избытка спирта.

Пример 1. Получение метилклавуланата.

19.,8 мг клавуланата натрия растворяют в 0,75 мл сухого ДМФА и обрабатывают 0,25 мл иодистого метила. 45

Выдерживают 1,5 .ч при комйатной температуре в отсутствие влаги, растворители удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле (Kiese- .

KgeE 60 F 254, Merck), элюируя этил- 50 ацетатом, и получают бесцветное масг ло, R 0,38; красное пятно при опрыскивайии 2,3,5-трифенилтетразолийхлоридом { ТТХ } .

Найдено, %: С 50,49; Н 5,43; 55

N 6,29.

СЧН«НОЮ

Вычислено, Ъ: С 50,70; Н 5,20;

N 6,57.

УФ-спектр (метанол}: абсорбции не наблюдается > 215 нм.

ИК-спектр (пленка), см : 3300,3600 (широкая полоса}, 1800, 1750, 1695.

Приблизительный первый порядок

ЯМР-спектра (СЭСВэ) : 2,49 {широкая, 65 в, I, обмен с D O); 3,05 (d, I, J

17,5 Гц); 3,54 (dd, I, 3 = 17,5 r ö, — 2,5 Гц); 3,04 (s, 3); 4,24 (d, 2, J = 7 Гц); 4,93 (dt, I, 1 = 7 Гц, J> = 1,5 Гц); 5,07 (d, I, J = 1,5 Гц);

5,72 (d, I, J =- 2,5 Гц) . Молекулярный вес (масс-спектр) 213, 0638 (вычислено 213, 0537) .

При тонкослойной хроматографии (ТСХ) обнаружена только одна эсена.

B системе бутанол-зтанол-вода (4:1:5 по объему) R< 0,75, в системе изопропанол-вода (7:3 по объему) R+ 0,95, в системе этилацетат-этанол (8:Z по объему) R 0,87. Эти вонь подвергают биоавтографии с использованием

Kl?ibsie00a aегоgenes. при добавлении бензилпенициллина (синергетическая система) .

Пример 2. Получение и-нитробензилклавуланата.

Обработка клавуланата натрия п-нитробензилбромидом в сухом ДМФА дает после хроматографии бесцветное масло, которое кристаллизуется и смеси хлороформ-эфир в виде белых пушистых игл, т.пл. 111-.112 С, после о перекристаллизации т.пл. 117,5-118 С.

О

Пример 3. Получение бензилклавуланата.

Загрязненную 3-(P -гидроксиэтилидин)-7-оксо-4.-окса-1-азабицикло— (3.2.0)-гептан-2-карбоновую кислоту (клавуланат натрия, грубо 55 мг чистого вещества) в 4,64 г сухого

ДМФА обрабатывают 0,18 мл бинзилбромида. Раствор выдерживают 3 ч при 1718 С в отсутствие влаги, хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом, и получают 63 мг практически чистого бензилового эфира 3-(p --гидроксиэтилидин)-7-оксо- 4-окса-1-азабицикло-(3.2.0)-гептан-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка}, см : 1800, 1745, 1695.

ЯМР-спектр (СРС8 ): 2,25 (s, Ю, способна обмениваться с D@O); 3,05 (di 8, J = 17 Гц); 3,51 (dd Ii д

17 Гц, У = 2,5 Гц); 4,24 (d, 2, Х = 7,5 Гц); 4,92 (dt, I, J = 7,5 Гц, 7 = 1,5 Гц); 5 15 (й, Е, Л = 1,5 Гц);

5,24 (s, 2); 571 (d, I, Т = 2,5 Гц);

7,45 (s, 5) .

Пример 4. Получение бензилклавуланата из сырых экстрактов фильтратов культуры S. cPavufigerus.

20 л фильтрата культуры выпаривают в вакууме в пленочном выпарном аппарате до объема 5 л и сушат на холсну с использованием полочной сушилки Edwards EF6 (фирмы Edwards

High vacuum Ltd). В 300 г полученного твердого вещества содержится

3 г клавуланата натрия (определено ,пробой на ингибирование энзима).

Твердое вещество суспендируют в

900 мл сухого ДМФА и добавляют

656522 6

150 мл бензилбромида. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют 1 л этилацетата, фильтруют и фильтрат упаривают до минимально возможного объема. Маслянистый остаток экстрагируют 1 л этилацетата>экстракт фильтруют, фильтрат упаривают и маслянистый остаток прспускают через колонку (7,5 х 35 см),,наполненную силикагелем (В1о9еР

Biasing А, 100 меш) в циклогексане.

Элюируют циклогексаном для удаления бензилбромида и затем этилацетатом, собирая фракции по 20 мл. Присутствие бензилклавуланата определяют путем нанесения пробы на пластины из силикагеля (60 F 254, Nerck) со стеклянной подложкой и опрыскивают ТТХ.

Фракции, дающие интенсивные красные пятна, дополнительно иссЛедуют методом ТСХ на силикагеле в системе хло роформ-=-тилацетат (8:2) и проявленные пластины опрыскивают ТТХ. Для бензилклавуланата В 0,31 22 С.

Фракции, содержащие целевой эфир, объединяют и упаривают до объема

15 мл, хроматографируют на колонке (3,7 х 40 см), наполненной силикагелем (Н, тип 60, Nerck), элюируя смесью хлороформ — этилацетат (8:2).

Фракции по 15 мл собирают и испытывают на присутствие бензилклавуланата, как указано выше.

Фракции, содержащие целевой эфир, упаривают до объема 8 мп и хроматографируют на колонке (2, 5 х 40 см), наполненной силикагелем (Н, тип 60, Nerck), элюиру . смесью этилацетат циклогексан (8:2). Собранные фракции упаривают в вакууме и получают 160 мг чистого масла.

Пример 5. Получение бензилклавуланата.

3,3 кг высушенного распылением твердого вецества, содержащего 69,4 г клавулановой кислоты, суспендируют в

5,5 л ДМФА и добавляют 500 мл бензилбромида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляют 12 л этилацетата, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, маслянистый остаток (212 г) пропускают через колонку (10 х. 32,5 см), наполненную силикагелем (Horkins

and ХТИams NFS) в циклогексане.

Злюируют 12 л циклогексана для удаления избытка бензилбромида, Затем этилацетатом и собирают фракции по

500 мл, в которых определяют присутствие бензилклавуланата, как в примере 4. С фракциями, дающими интенсивные красные пятна, поступают как в примере 4. Фракции 8-13, содержа- шие основное количество целевого эфира, объединяют, упаривают в вакууме, остаюшееся масло (79,3 r) хроматографируют на колонке (10 х х 45 см), наполненной силикагелем (Н, тип 60, Nerck) элюируя смесью хлороформ — этилацетат (8:2).

Фракции собирают, как указано выше, и получают 45,9 r масла чистотой

62% (по данным ЯМР-спектроскопии).

Полученное масло хроматографируют на колонке (6,9 х 45 см), наполненной сефадексом (Sephadex 1,Н 20) в смеси циклогексан — хлороформ (1:1) .

Фракции упаривают и полу ают 27,6 r бесцветного масла чистотой 953 (по. данным ФМР-cïåêòðocêoïèè).

Пример б. Получение бензилклавуланата.

150 л фильтрата культур г (рН 7,0), содержащего 16,2 г клавуланата нат-!

5 рия (определено пробой на ингибирование энзима), перемешивают с 5 кг анионообменной смолы {Arr>erCyst A 26 в хлоридной форме) в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтруют, 20 фильтрат анализируют и устанавливают, что удалено 6,4 г клавулановой кислоты. Смолу промывают 20 л деиоЪизированной воды, затем 20 л ацетона и

10 л ДМФА, фильтруют,г суспендируют смолу в 2,3 л ДМФЛ (0,2 NNa3) . K этой смеси добавляют 200 мл бензилбромида и тщательно перемешивают. Выдерживают 16 ч при комнатной температуре, добавляют этилацетат (2 л), смолу отфильтровывают, промывают этилацетатом, объединяют промывки с фияьтратом, упаривают до небольшого объема и хроматографируют на колонке (7,5 х 45 см) с силикагелем (Н, тиг.

60, Nerck), элюируя смесью этилацэтат — циклогексан (8:2). Фракции, содержацие бензилклавуланат (присуrствие эфира определяют, как в приме.ре 4), упаривают до объема 20 мп и хроматографируют на колонке (3,7 х

40 45 см), наполненной силикагелем (Н, тип 60, Nerck), элюируя смесью хлороформ — этилацетат (8:2). Отобранные фракции объединяют и выпаривают, получая 440 мг бесцветного

45 масла чистотой 90Ъ (по данным ЯМРспектроскопии).

Пример 7. Получение бензилклавуланата из сырых экстрактов фильтрата культуры S. CgavuOigerus.

Аликвотную часть водного обратного экстракта бутанольного экстракта фильтрата культуры сушат на холоду (см. пример 4). Полученное твердое вещество (24 г, из них 0,96 г клавуланата натрия, что установлена пробой на ингибирование энзима), суспендируют в 75 мл бензилбромида, перемешис вают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют 500 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат упаривают до получе60 ния маслянистого остатка в вакууме на роторном испарителе. Остаток пропускают через колонку (5 х 35 см), наполненную силикагелем (Biogef BiosiE A. 100 меш) в циклогексане. уда65 ляют бензилбромид, затем элюируют

656522

7 этилацетатом фракции 10 мл. Фракции, содержащие целевой эфир, обрабатывают по методике примера 4 и получают 200 мг чистого продукта.

Пример 8. Фталимидометилклавуланат.

1,95 г фталимидометилхлорида. добавляют при перемешивании к раствору 221 мг клавуланата натрия в 2 мл. сухого ДМФА, выдерживают 4 ч при комнатной температуре. Раствор обрабатывают этилацетатом, циклогексаном и водой, тщательно встряхивают..Неводный слой отделяют и упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси этилацетат — петролейный эфир (т.кип. 40-60 С) и получают 130 мг продукта, т.пл. 163 С. в 15

ИК-спектр (хлороформ), см : 3400 (OH); 1805 (p -лактам, С=О); 1785, 1760 и 1735 (фталимидил С=О, сложный эфир С=Î) °

ЯМР-спектр: 1,7 (IН, s, ОН); 3,08 20 (1Н, d, J = 17 Гц, 6 р =СН) Е 3,56 (IН, dd, J = 17 Гц,,J = 2,5 Гц, 6 С{.=СН);

4,25 (2Н, d, У = 7,0 Гц, НСН );.

4,95 (1Н, dt., У = 7,5 Гц, Т = 1 Гц, =CHCHg); 5к,11 (IНг dþ J = 1 Гцк З=СН);25

5у75 (1ну dр J = 2 5 Гц 5=СН) Е 5с87 (2Н,э СН фталимидил); 7, 75-8, 2 (4Н, m, фталимидил) .

П. р и. м е р 9. Бензгидрилклавуланат ., 30

112 мг,цифенилдиазометана в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) добавляют к раствору 138 мг клавулановой кислоты в 4 мл ТГФ, Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, удаляют растворитель в вакууме, маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат — гексан. ,Выход 135 мг.

ИК-спектр {хлороформ), см : 3400 (OH): 1805 (} -лакмат С=О} Е 1755

:(сложный эфир C=0}; 1700 (C=C).

ЯМР-спектр (СОСИТЕ): 2,05 (IH, в, OH); 3,03 (IH„ d, Т = 17 Гц, 6P=CH};

З,5З (1Н, dd, J = 17 гц, 7,= 2,5 гц, б сЕ.= Н); 4,22 (?H, d, Х = j Гц, HCH2) 1 4,94 (IН, t У 7 Гц, -СНСНд ); 5, 27 (1 Н, в, 3=-СН); 5, 7 6 ,.(1Н, Й, У = 2,5 Гц, 5=СН); 7, 03 (1Н, {1ОН s, аром тические йротоныЕ .

Пример 10. 2"Амино-2-метоксикарбонилэтилклавуланат.

2-Бензилоксикарбониламино-2-метоксикарбонилэтилклавуланат в ТГФ 55 гидрируют над 10 о-ным палладием на угле (1/3 от веса эфира) . Через 1 ч по данным ТСХ при использовании этилацетата образуется целевой продукт наряду с некоторым количеством исходного эфира.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат гексан.

8

Данные ИК- и ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о сохранении f3--лактамного кольца и исчезновении бензильной группы.

Пример 11. 2-Бензилоксикарбониламино-2-метоксикарбонилзтилклавуланат.

500 мг метилового эфира бензилоксикарбонил-L-серина и 11,3 мг дициклогексилкарбодиимида добавляют к охлажденному до О С и перемешиваемому раствору 138 мг клавулановой кислоты в 4 мл ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной темгературы и перемешивают в течение ночи. Затем обрабатывают обычным образом и удаляют растворитель в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат — гексан. Получают 103 мг смолообразной массы.

ИК-спектр (хлороформ), см

3630, 3400 (широкая OH и NH}, 1805 (P — лактам C=Î}, 1760 и 1725 (С=О)

1700 (C=C) .

ЯМР-спектр (CDCP. ): 2,42 (1Н, Ь, OH); 3,08 (1H, d, 1 = 17 Гц, 6 ф=сн)е

3,58 (IH, (й, J = 17 Гц, Т = 2;5 Гц, 6 d. =СН); 3,88 (ЗН, s, СОвСН ); 3,98—

5,15 (6Н, m =СНСН и СО СН СН) Е

5,2 (IН, iп„ З=СН}у 5 25 (2Н, s, СЕХ С Е? ) Е 5,73 (IН, Й, У =- 2у5 Гц) Е .6,01 (1Н, m, NH); 7,35 (5H, s, ароматические протоны) .

Пример 12. 2-(2-Фенилсульфонил) -этилклавуланат.

Раствор 199 мг клавулановой кислоты в 8 мл ТГФ охлаждают до О С и обрабатывают 306 мг дициклогексилкарбамида,.79 мг пиридина и 1,0 r P—

†(фенилсульфонил)-этанола. Перемешиваемому раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат — гексан, и получают 155 мг маслообразного продукта.

ИК-спектр (хлороформ}, см : 3400

{широкая, OH); 1800 ((3 — лактам C=O);

1750 (сложный эфир C=O); 1695 (С=С);

1310 и 1150 (SOg).

ЯМР-спектр (СОСЕЗ): 2,18 (IH, ОЕЕ); 3,08 (1H, d, J = 17 Гцр 6 H}:

3,52 (Н, dd, J = 17 Гц, д = 2,5 Гц, 6 «К=СН); 3,59 (2Н,, Т = 6 Гц, СН СН БО ); 4„25 (2Н, d, Т = 7,5 Гц, =CHCH ); 4,57 (2Н, t, J = 6 Гц, СН СН БО ); 4, 7-5, 01 (2Н, >i =CHCH и З=СЙ); 5,7 (Iнт di Х = 2,5 Гц, 5 СН); 7р5 — 8р2 (5Hi mк С Н ) °

Пример 13, 2-Метилтиоэтилклавуланат.

Раствор 199 мг клавулановой кислоты в 8 мл ТГФ охлаждают до О С и обрабатывают 200 мг дициклогексилкарбодиимида и 860 мг (— {метилтио)-этанола. Поступают далее, как в при10

656522

Пример 16. Бензилоксикарбонилметилклавуланат.

0,6 г клавуланата натрия и 0,46 мл бензилбромацетата растворяют в 7 мл

ДМФА. Через 2 ч при комнатной температуре растворитель упаривают в

5 вакууме. Добавляют 50 мл эфира, 25 мл этилацетата и ледяную воду, встряхивают, водный слой промывают 50 мл смеси растворителей. Объединенные органические слои промывают 10 мл ледя)О ной воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, маслообразный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя циклогексаном, фракции, содержащие целевой продукт, собирают и упаривают, получая бесцветное мас-. ло.

ИК-спектр, см : 1805 (-лактам

C=O);. 1760 (сложный эфир C=O}, 1700 (C=C) °

Формула изобретения

egaÌ где R — - С -Со-алкил, аллил, пропаргил, фенил, бензил, дифенилметил, нитробензил, метоксифенил или С<-C

35 алкил, замещенный алкокси- или ацилоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фталимидо, амина, метоксикарбонилом, бензилоксикарбониламино, фенилсульфонилом, метилтио, пириди40 лом или натрийкарбоксиметилом, о тл ич аю,щ ий с я тем, что этерифицируют при температуре от -5 до

100 С в инертном органическом растворителе соединение формулы

45 СН, 0л

C02li

50 диазоалканом общей формулы НИ или спиртом общей формулы ROH, где R имеет указанные выше значения, в присутствии конденсирующего агента, или соль соединения формулы I соеди55 нением общей формулы R-Q, где R — как указано выше; Q — бром или иод.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс0 перимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 343-349.

ЦНИИПИ Заказ 1582/53 Тираж 512, Подписное

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä,óë .Ïðoåêòíàÿ, 4 мере 12, и получают 145 мг маслообразного продукта.

ИК-спектр (хлороформ},см: 3400 (OH) . 1805 (P -лактам С 0} 1750 (сложный эфир C=0); 1595 (С=С);

ЯМР-спектр (CDCO з ): 1, 72 (1H, s, OH); 2,15 (ЗН, s, SCH; 2,85 (2Н, = 7 Гц, СН яСН }; З,О5 (1Н, dd, J =- 17 Гц, J = 1 Гц, б =СНз};

3,55 (1Н, сЫ, Ю = 17 Гц, У = 2,5 Гц, 6 с(.=СН); 4,32 (2Н, tt 7 = 7 Гц, CHgCH CH>); 4,30 (2Нр й, J = 7c5 Гц, =CHCH>); 4,97 (1H, dt J = 7,5 Гц, 1,5 Н, Т = 1,5 Гц, =СНСН }; 5,09 (1Н mi З=СН); 5,73 (1Н, dd, J

2,5 Гц, Л = 1 Гц, 5=СН) .

Пример 14. (2-Пиридилэтил)клавуланат.

Раствор 135 мг клавулановой кислоты в 5 мл ТГФ охлаждают до 0 С и обрабатывают 200 мг (2 экв.} 2-(2-оксиэтил}-пиридина и дициклогек силкарбодиимидом (1 экв.}. Перемеши20 ваемому раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Суспензию фильтруют, фильтрат упаривают.в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя

5Ъ-ным раствором метанола .в этил- ацетате, и получают 100 мг (50%) маслообразного продукта.

HK-спектр (хлороформ}, см . 3400 (ОН); 1805 (p -лактам С=0); 1750 (сложный эфир С=О}; 1695 (C=C}.

ЯМР-спектр (С0СОз): 2,20 (1H s, ОН); 2,97 (1H, Й, 7 = 17 Гц, 6)Ъ=СН)(3,11 (2Н, t, J = 7 Гц, СН СН -пиридил); 3,42 (1Н, dd, J = 17 Гц, J

2,5 Гц, 6 с(,=-СН з); 4,15 (2Н, d, 7 Гц, =CHCHg);. 4,45 — 4,9 (ЗН, СН СН -пиридил и =CHCHg }; 4, 97 (1Н, m, 3=СН); 5, 51 (1Н, d, 7

2,5 Гц, 5=CH); 7,0-7,4 (2Н, m, пиридил-3-CH и 5= ; 7,45-7,85 (1Н, m, пиридил-4-CH); 8,35-8,70 (1H, m, пиридил — 6-СН).

Пример 15. Карбоксиметилклавуланат.

0,2 г бензилкарбометилклавуланата в 5 мл дважды дистиллированного ТГФ гидрируют при-22 C над 0,2 г сульфата бария, содержащего 5Ъ палладия, в течение 30 мин. Отфильтровывают катализатор, добавляют к фильтрату 1,0 мл воды и 0,11 r бикарбоната натрия. Раствор охлаждают до

10 С и перемешивают 5 мин. Избыток бикарбоната отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до получения хрупкой пенистой массы.

ИК-спектр (концентрированный: раствор в диметилсульфоксиде); см

1801 (p-лактам С=О), 1753 (сложный эфир C=0), 1700 (C=C), 1630 (СО ).

Способ получения эфиров клавулановой кислоты общей формулы

0 ЩОН