Способ получения -фторандростенов

Способ получения -фторандростенов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советекиж

Социалистических

Республик

„„ 656529 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено26.02.75 (21) 2108355/23-04 (23) Приоритет - (32) 01.03,74 (31) Р 2410443.6 (33) ФРГ

Опубликовано05.04.79. 6толлетень № 13

Дата опубликования описания 09.04.79

2 (51) М. Кл, С 07 3 1/00//

А 61 К 31/565!

Государственный комктет

СССР пе делам нзебретеннй н аткрытнй (63) УДК 547.689. .6.07 (088.8) (Иностранцы

Хельмут Хофмайсгер, Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Клаус Аннен и Херманн Шгайнбек (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг АГ» (ФРГ ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11 Р -Ф ГОРАНДРОС ГЕНОВ

0Н где Х - С 0 т

OCOCH3 . н илиС. т, Н

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 11 -фторандростенов общей формулы

О

OR

I где Х - C или т"„,, B - водород, ал» L Н кил, содержащий до 4- атомов углерода, или ацил, содержащий до 10 aroMoa угле- та рода, или гегероциклический остаток, содержащий кислород, пунктирная линия обозначает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, обладающих физиологической активностью. 20

Известен способ получения 11 Ъ-фгорпрегнанов путем дегалоидирования 9d.-галоид-11 )3-фторпроиэводных с помощью трифенилгидрида олова t 1).

1лель иэобретения — расширение ассортимента стероидных гормонов.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения 11 Ъ-фторандростенов состоит в том, что Ba .-галоид-11 -фгорандросген общей формулы

Х хлор или бром, пунктирная линия означает простую или двойную связь в положении, 1,2 или 6,7,дегалоидируюг действием грибугил» или грифенилгидрида олова в пр" сутствии ф., сС -аэоиэобугиродинитрила и продукт выделяют в свободном виде или в виде эфиров.

656529

Реакцию желательно проводить так, чтобы гидрид олова образовывался в ходе реакции. 11ля sroro к растворенному исходному стераиду добавляют трибутил- или трифенилоловооксид или попиметилсипоксан. Преимущество этого варианта заключается в том, что не нужно выделять легко разлагающийся триалкипгидрид олова.

Подходящими растворителями являются, например, ациклические эфиры (дизтиповый 1О эфир, гликолевый эфир), циклические эфиры (тетрагидрофуран ипи диоксан) и углеводороды (гексан или бензоп). Пригодны также спирты (этанол или гпиколь), нитрипы (ацетонитрип).

Реакцию целесообразно проводить при температурах, близких к комнатной. Возможно также нагревание до температуры кипения реакционной смеси. Реакция протекает также при температурах, ниже комнатной, но время реакции в таком случае очень велико.

Йпя этерификации используют взаимодействие с ангидридами кислот в присут-ствии сильной кислоты, например п-толуЪЯ олсульфокислоты, или взаимодействие с ан гидридами кислот в присутствии третичного амина при нагревании.

Дпя получения простых эфиров используют взаимодействие с (цикло)алкилгало30 генидом в присутствии слабого основания, например окиси серебра, или взаимодействие оксистероида с кислородсодержащим гетероциклическим соединением, например

35 тетрагидропираном, в присутствии кислого катализатора, например п-тоауопсульфо» кислоты, в инертном органическом раство рителе.

Гидролиэ проводят взаимодействием

40 сложного эфира с карбонатом или гидро окисью щелочного металла в водноспирто вом растворе, если необходимо, при повышенной температуре, или взаимодействием тетрагидропиранилового эфира с щавелевой

45 кислотой в водно«спиртовом растворе при повышенной температуре, или взаимодействием простого эфира с галоидводородной кислотой в растворителе.

Опя всех соединений УФ-спектр снима ют в метаноле.

Пример l. 17ф-Ацетокси-9-бром

11 f -фтор-4-андростен-З-он.

При -78"С смешивают 80 мл фторис того водорода с 32 мл диметилформамида, „

22 r 17 Ь-ацетокси-4,9(11)-андростади ен 3-она и 16 r Н -бромсукцинимида, выдерживают 1,5 ч при -30 С и переносят в смесь воды, льда и 25%-ного раствора аммиака. Осадок отфильтровывают, раст» воряют в смеси уксусный эфир - метиленхлорид, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют (ацетон-гексан). Выход 9,1 г; r.ïë. 1724 С; гзв16300.

Пример 2. 9-Бром»11 P rop»

-4-а ндр ос тен-Ç, 1 7-дион.

При «78 С смешивают 100 мл фтористого водорода с 40 мп диметилформамида, 20 г N -бромсукцинимида и 24 r 4,9 (11) андростадиен-3,1 7-диона, перемешивают 4,5 ч при -30 С и переносят всмесьльда, воды и 257-ного раствора аммиака. После обработки, как указано в примере 1, хроматографируют на силикагеле (ацетон-мети пенхлорид). Выход 17,3 г; т.пл. 165

166 С гЗч17500

Пример 3. 17 ЪАцетокси9-хл ор-l 1 8 -фтор-4-андр остен-З-он.

При -78ОС смешивают последовательно 10 мп фтористого водорода и 3 мл

{Ч-метилпирролидона с 3 г 17 -ацетокси-4,9(11)-андростадиен-З-она и 6,0 г

Я -хлорсукцинимида, выдерживают 25 ч при +3 С и переносят в смесь льда, воды и 25%-ного раствора аммиака. Осадок or сасывают, обрабатывают, как в примере

1, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан). Выход 1,2 г; Я з 16500.

Пример 4. 17 Р-Ацетокси-9-бром-llP+rop-4,6-андростадиен-3-он 2,3 г

17 Р- àöårîêcè-9-бром-11 P +тор-4-андростен-3-она перемешивают в смеси 25 мл трет-бу танола и 15 мп зтиленхлорида с 4 r хпоранилина и 50 мг п-топуопсульфокыслоты в течение 8ч Обратным холодильником.

Фильтруют, разбавляют фильтрат диэтиловым эфиром и промывают последовательно 2 н. щелочью и водой. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (ацетон-> гексан ) . Выход 1, 1 г; Я 28о 26300

Пример 5. 9-Хлор-11 P+rop

-4-а ядр остен-З, 1 7-ди он. о

При -78 С смешивают последовательно 15 мп фтористого водорода и 5 мл

g-метилпирролидона с 5,1 г 4,9(11)вндростадиен-3,17-диона и 10 r Я-хпорсукцинимида, выдерживают 2 дня при +3 С и переносят в смесь льда, воды и 25%-ного раствора аммиака. Осадок обрабатывают, как в примере 1, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан).

Выход 1,6 r; б 16200.

Пример 6. 17 Р-Ацетокси-9-бром-11 -фтор«1,4,6-андростатриенЗ-он.

656529

800 мг 17 р-ацетокси-9-бром-11 1з«фгор 4,6-андростадиен 3-она перемешивают в течение 5 ч с обратным холодильником в 4 мл бензола с 1" г 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бенэохинона, разбавляют 5 диэтиловым эфиром, промывают несколько раз последовательно 2 н. едким натром и водой, сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт хромагографируют на силикагеле (ацетон-гексан). Выход 290 мг;

C 99 12200.

Пример 7. 17 Р-Ацегокси-11 Ъ-фт ор-4-андрос ген-3-он.

8 r 17 Р-ацегокси-9-бром-11 Р-фторандростен-3-она перемешивают в 160 мп гетрагидрофурана с 20 мл трибугилгидрида олова и 10 мг d.,Д. -азоизобутиродинитрила в течение 5 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме и остаток смешивают с гексаном для кристаллизации.

Кристаллический продукт отсасывают и хроматографируют на силикагеле, {уксусный эфир-гексан). Выход 3,4 г; т.пл. 165167 С {разл.). Е2yq16400.

«ъ5

Пример 8. 11 Р-Фгор-17-окси-4-а ндр ос ген-3 -он.

1,2 г 17 (Ъ-ацетокси-11 Ь-фтор-4-андростен 3-она в смеси 30 мл метанола и 5 мл воды перемешивают в течение

10 ч при комнатной температуре с 1 г карбоната калия. Фильтруют, нейтрализуют раствор уксусным эфиром, выпариваюг в вакууме, остагoK растворяют в метипенхлориде, высушивают, удаляют растворитель и перекрисгаплизовываюг из смеси ацемон-гексан . Выход 800 мг; т.пл. 161162 С; 2ь916600

Пример 9. 11$-Фтор-17 -гепганоилокси-4-андр остен З-он.

530 мг 11 Ь»фтор»17 Р-окси-4-андростен-3-она нагревают в 3 мл пиридина с

1 мл энантового ангидрида в течение

3 ч до 120 С, разбавляют бензолом и перегоняют с водяным паром. Продукт ре- 45 акции экстрагируют мегиленхлоридом из остатка от перегонки с паром. После хромагографирования на силикагеле (ацетонгексан) получают 410 мг маслянистого продукта, Я < З а 15 900.

П tt è м е р 10. 11Р-Фтор-17 )Ъ«(3-цикпопентилпропионилокси )-4-андросген-З-он.

350 мг 11 Р-«фгор-17Р-окси-4-андростен-3 она перемешивают в 2 мл пи55 ридина с 1 мл ангидрида циклопентилпропионовой кислоты в течение 3 ч при о

120 С. Раствор, обрабатывают, как в примере 9. После хроматографирования . сырого продукта на силикагеле (ацетонгексан) выделяют 230 мг масла, Я

15700.

П р и и е р 11. 11 )-Фгор-17 Р-дека но илокси-4-андр остен-3-он.

650 мг 11 Р -фгор-17 Pr-окси-4-андросген-3-она перемешивают в 15 мп абсолютного бензола с 2 мп гриэгиламина и 0,5 мп хпорангидрида каприновой кисло» ты в течение 15 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром и промь;ваюг последовательно раствором бикарбонага натрия, водой, разбавленной серной кислотой и водой. Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Выделяют 390 мг маслянистого продукта, Я g-9 15600.

Пример 12. 17 Р-Бензоилокси-1 1 Р -фгор-4-андросген-Ç-он.

460 мг 11 )Ь-фтор«17ф-окси-4-андросген-3-она в 4 мп пиридина смешивают с 4- мл хлористого бензоила и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании выливают в смесь воды со льдом, осадок отсасывают, растворяют в мегиленхлориде и промывают последовательно разбавленной серной кислотой, водой и раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, удаляют расгворигель, перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Выход

180 мг; г.пл. 152-155 С; Е2 16100.

Пример 13. 11 Ь-Фтор-17$-ме т ок си-4-а ндр ос ген-Ç-он, 800 мг 11 -фгор-17 Р-окси-4-андросген-3-она в 36 мп абсолютного бензопа перемешивают с 10 мп мегилйодида и

2 г окиси серебра в течение 10 ч с обратным холодильником. Фильтруют, фипьграт выпариваюг в вакууме, растворяют остаток в мегиленхлориде и подвергают препаративной гонкослойной хроматографии (гексан-уксусный эфир, 7:3). Выход

180 мг Ягь 15800

Пример 14. 11 P rop«17/

-бутокси-4-андростен-3-он.

350 мг 11 P+rop-17/ окси-4-андростен-3-она в 20 мл абсолютного бензола перемешивают с 5 мп бугилйодида и 1 r окиси серебра в течение 10 ч с обратным холодильником, поступают далее, как в примере 13, и выделяют 73 мг продукта, f 2, 16100.

Пример 15. 11 Р-Фтор-17P-тетрагидропи ранил окси- -1-андр остен З-он.

1,5 r 11 Ъ-фтор-17 f3-окси-4-андростен-3-она в 50 мл гетрагидрофурана с

65652Р

5.мл дигидропирана и 2 каплями хлорокиси фосфора выдерживают 6 ч при комнатной температуре, при перемешивании выливают в смесь воды со льдом, осадок отсасывают, промывают водой, растворя5 ют в метиленхлориде, высушивают над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и получают 1,6 r маслянистого продукта, 8 9 15600.

Пример 16. 11 -Фтор-4-андро- 1й стен-З, 1 7-ди он.

5,7 г 9-бром-11 }Ь-фтор-4-андростен-3,17-диона перемешивают в 120 мл тетрагидрофурана с 15 мл трифенилгидрида

I И олова и 10 мг c(.,ñ(-азоизобутиродинитрила в течение 24 ч при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере

7 и хроматографируют на силикагеле (ацетон-метиленхлорид). Выход 2,1 г; т.пл.

165-166 С (ацетон-гексан)рЯ 3916600

Пример 17. 17Р-Ацетокси-11}3-фт ор-4-андростен-З-он.

850 мг 17 }Ь-ацетокси-9-хлор-11 Р-фтор-4-андростен-3-она в 16 мл тетра.гидрофурана перемешивают с 2 мл трибу-

1 тилгидрида олова и 5 мг о(.,(;азоизобутиродинитрила в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, обрабатывают, как в примере 7, и подвергают препаративной тонкослойной хроматографии. Выход 250 мг; т.пл. 163 - .

166 С (разл., ацетон-; 6 16200.

Пример 18. 17 } -Ацетокси-11} - фтор-4,6-андростадиен-З-он.

900 мг 17 Рацетокси-9-бром-11 р-фтор-4,6-андростадиен-З-она в 16 мл тетрагидрофурана перемешивают с 2 мл трибутилгидрида олова и 3 мг ф., с,I

-азоизобутиродинитрила;в течение 5 ч при комнатной температуре. Раствор обрабатывают, как в примере 7, и хроматографируют на силикагеле (ацетон-гексан ). Выход

380 мг; Яу8,о 26000.

Пример 19. 11 Р-Фтор-17 р-пропионилокси-4-андростен-З-он.

500 мг 11}Ъ-фтор-17 Р-окси-4-ендростен-3-она в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида пропионовой кислоты выдерживают 18 ч при комнатной температуре, выливают в ледяную воду. Осадок отсасывают, растворяют в метиленхлориде, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрии и подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (гексан-уксус- ный зфир, 7:3). Выход 460 мг; Е

16200.

Пример 20. 11 Р-Фтор-4-андро» с ren-3, 1 7-дион.

1,2 г 9 хлор-l l P+rop-4-андростен3,17-диона в 20 мл тетрагидрофурана и 3 мл трифенилгидрида олова перемеши-! вают при добавлении 7 мг с ., d. -азоизобутиродинитрила в течение 2 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, обрабатывают, как в примере 7 и очищают с помощью llpeIIBpELrèânoé тонкослойной хроматографии. Выход 380 мг; т.пл.,162-164 С; Е g gg 16300.

Пример 21. 17(Ü-Ацетокси-11}Ъ-фт ор-l, 4, 6»а ндр ос та грие н-3-oII.

230 мг 17 Р-ацетокси-9-бром-11 р-фтор»1,4,6-андростатриен-3-она в 7 мл тетрагидрофурана с 1 мл трифенилгидрида олова и 1 мг Д., оС -азоиэобутиродинит«

/ рила перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, обрабатывают, как в примере 7, и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии.

Выход 70 мг; 8 98 11800.

Пример 22. 17 Р-Ацетокси-1 1 (Ь-фтор-4-андростенЗ-он.

10 г 17 )Ъ=цетокси-9-бром-11 Р-фтор-4-андростен-3-она в 200 мл тетрагидрофурана и 25 мл трибутилгидрида олова нагревают в те гение 40 мин с флегмой и обрабатывают аналогично примеру 7.

Выход 3,5 г; т.пл. 166-167 С (раэл.).

Пример 23. 17}Ъ-Ацетокси-llP-фт ор-4-андр остен-З-он, 4 r 17 Ь-ацетокси-9-бром-11 }3-фтор-4-андростен-3-она в 80 мл тетрагидрофурана и 10 мл трибутилгидрида олова с

5 мг перекиси ди-трет-бутила нагревают

6 ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 7. Выход 1Ä6г; т.пл. 165-167оC .(разл. ).

Ф ормула изобретения

Способ получения 11 }3»фторандростенов общей формулы

О

ОЕ где X -.С 0 или (,, К - водород, ал Ы киЛ, содержащий до четырех атомов углерода, или ацил, содержащий до десяти ато« мов углерода, или гетероциклический остаток, содержащий кислород, пунктирная линия означает простую или двойную связь в положении 1,2 или 6,7, о т л и ч a656520

10 хлор или бром, пунктирная линия озна лет простую или.двойную связь в положении

1,2 или 6,7, дегалоидируют действием трибутил- или трифенилгидрида олова и

5 выделяют продукт в свободном вице или в виде эфиров.

ОЯ о(о н г )Q где Х -СО,,, К

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Шарганова Техред И. Асталош Корректор С. Патрушева

Заказ 1585/54 Тираж 512 П одпи сн ое

LÍИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г; Ужгород, ул. Проектная, 4 ю ш и и с я тем, что !)ф,-галоид-ll )Ь-фторандросген обшей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1,Т туг. С Еп . Sac ., 888, 3016 (1966).