Производные 1,2-гидросиламинокетонов, обладающие нейротропной активностью

Производные 1,2-гидросиламинокетонов, обладающие нейротропной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 153176 (21) 2419655/23-04 с присоединением заявки ¹ 241 9 656/23-04 (23) Приоритет

Опубликовано 150479. Бюллетень ¹ 14

Дата опубликования описания 15 ° 40.79

Союз Советсинк

Социалистических

Республик

< о657016 (512М. КЛ.

С 07 С 97/00

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 233. 07 (088 .8) (72) Ааторы

Л.Б.Володарский, А.С.Лапик, B.Â.Ðóññêèõ, В.С.Кобрин, нэО61зетення 3. Ф. лав рецкая, л.и. Волкова, д.A .ñàðê èñÿí и м.м. Борисов

Новосибирский институт органической химии Сибирского отделения AH СССР и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заяаители (54 ) ПРОИЗВОДН61Е 1, 2-ГИДРОКСИЛАМИНОКЕТОНОВ

ОБЛАДАЮЩИЕ НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (I 81 CH

СН (IqI;

СН О нО

О снз к к-С-С вЂ” NHOH НСЕ

I !

25 (Iо1I (1>1; СЕгде g=CH

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно

1,2-гидроксиламинокетонам, производным изобутирофенона общей формулы о сн

II

I: 11-С -С -ГЕНОН НСЕ, которые

3 могут быть использованы в качестве вещес тв, обладающих нейтронной ак— тивностью.

Известно соединение общей формулы 1, (11

Известйо также соединение, используемое в практике в качестве психостимулятора, обладающего преимуществами перед фенамином (2 j.

С целью расширения арсенала средств, воздействующих на живой организм, получают производные 1, 2-гидроксиламинокетонов общей формулы 1:

Предлагаемые соединения получают по известным методам (31 взаимодей15 с твием 1, 2-галоидкетонов с избытком гидроксиламина с последующим гидролизом промежуточно образующихся

1, 2-гидроксиламинооксимов. При получении соединений Io -I ci гидролиэ можно проводить, минуя стадию выде ления и очистки 1,2 — гидроксиламинооксимов .

0 СНЗ НОН СНз нсЕ и g-6 -Б +нн он

I 2

3

CH

О Сн

3 з — -чв» R-С-С вЂ” NHOH HCt, !

3 к=п-СН. С„Н;П-СЕС Н П-ГС и е 41 6 Ф30 и-сн Ос H п-нос,н .

6 4-!.

Соединения формулы 1 могут быть также получены взаимодейс твием

1, 2-галоидкетонов с антибензальдоксимом с последующим гидролизом промежуточно образующихся N-(2-кетозамещенных)-т(,-фенилнитронов по схеме о

О СН

И

II нсвт

R-C"-C-CH+HON=CHC H — в-Р-С С

I 6 5

3 CH нсе 9 сн> — е R-С-С - NHOH.HCI .

1, 1, 2-Галоидке тоны легко получают путем галоидирования соответствующих кетонов, синтезированных в заимодействием замещенных бензолов, с хлорангидридом изомаслянои кислоты по

Ф риде лю-К раф тс у .

Пример 1. М-(3-Оксо-2-метил-3-П-метилфенилпропил-2) -гидроксиламин гидрохлорид (Та) .

Слив ают охлажде нные рас тв оры 31 г (О, 4 5 моль) соля нок ис лого гидрокс иламина в 75 мл воды с раствором

85 r (2,06 моль) МаОН в 1 50 мл воды.

Разбавляют полученный раствор 1 л метанола,отфильтровывают осадок хлористого натрия.К фильтрату при перемешивании добавляют в течение 1,5 ч(0,63 моль) П-метил-с(;бромизобутирофенона в 200 мл метанола. Смесь кипятят б ч.

Реакционную массу упаривают, выпав— ший осадок d.-ãèäðîêñèëàìèíîîêñèìà отфильтровывают, Неочищенный С(--гидроксиламиноок сим Па смешивают с 60 мл концентрированной НС1 и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок гидрохлорида с(,-гидроЬ ксиламинокетона Ia. Выход 89%, т. пл.

137-139 С (из ацетонитрила) . ИКспектр 3 (КВ ): 1675 см (О=с ) .

Спектр ПИР (Д О): 1, 97 (6Н, гем.-сЯ )

2,43 (ЗН СН ароматического кольца), 7, 55 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов).

Найдено, Ъ: С 57,52; Н 7,11;

И5,83; Се 15,38.

С+, Й„, NO Ce.

Вычислено, Ъ: С 57,30„. Н 7, 02;

N6,1О; СЕ 15,44, П р и и е р 2. N- (3-Оксо-2-метил-"-П-хлорфенилпропил-2)-гидроксиламин гидрохлорид (lб).

В условиях примера 1 Из=П-хлор-А.-бромизобутирофенона получают гидрохлорид 1.у 2-гидрокс илами нок етона lб с выходом 753, т.пл. 126127 С (из смеси этанола и эфира) .

ИК-спектр (КВг ): 1680 см (О=с() .

Спектр ПМР (Д О): 1, 97 (6Н, г ем.

СН ), 7, 58 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов).

Найдено, %: С 48,03; Н 5,33, )I(5,89; СЕ 28, 08

С1о Н1 ИО2се . . Вычислено, Ъ: С 48, 01; Н 5, 24;

N5, 60; СЕ 28,35.

7016 4

Пример 3. N-(2-Оксо-2-метил-3-П-ф торф енилпропил-2) гидрок— силамин гидрохлорид (lв) .

В условиях примера 1 из п -@тор-с(=бромизобутирофенона с выходом

48% получают гидрохлорид 1,2-гидрок5 силаминокетона lв, т.пл. 123-125 С (из смеси этанола и бе зола). ИКспектр (KHI ): 1670 см (О=С ) . Спектр

ПИР (Д О): 1,95 (6Н, гем. Н >)

7,48 (4Н, сложный сигнал аромати)О ческих протонов).

Найдено, o-. С 51 1 2; H 5 72;

5 71; СЕ 14 88; F8,60.

Cqg Н„э йО РСЕ, Вычислено, В: С 51, 4 О; Н 5, 57;

М5,99; СЕ 15,18; Г98,10.

Пример 4. К-(3-Оксо-2-метил-3-и-метоксифенилпропил-2)-гидроксиламин гидрохлорид (1г).

В условиях примера 1 из П-метокси-ббромизобутирофенона с выходом

60% получают гидрохлорид 1,2-гидроксиламинокетона 1 г, т,пл. 136-138 С (из смеси этанола и эфира). ИКспектр (KBr ): 1 68 О (O=C ) .Спектр

ПИР (Д О): 2, 07 (6Н, гем. — СН3), 3,73 (ЗН, СН О-), 7, 68, (4Н, сложный сигнал ароматических протонов) .

Найдено, %: С 53,74; Н 6,48;

М5,66; CIE 14,15;

С„„Й„е ИО,СЕ

30 Вычислено, Ъ: С 53,76; Н 5, 56.

М5,70: СЕ 14,43.

Пример 5. И-(3-Оксо-2-метил-3-и-оксифенилпропил-2) — гйдроксиламин гидрохлорид (lд) .

35 B условиях примера 1 из и-окси-с -бромизобутирофенона с выходом

51% получают гидрохлорид 1,2-гидроксиламинокетона 1д, т.пл. 172174 С (из смеси этанола и эфира).

40 ИК-спектр (КВ ): 1 67 5 см (О=С() .Спектр

ПИР (СДЭ )< СО: 1, 7 5 (бН, гем. -СЯ >), 7, 37 (4Й, ароматические протоны), Найдено, %: С 52,61; Н 6,05;

И5,68; СЕ 14,99.

45 CÄÄ 1i«NO Ce .

Вычислено, Ъ: С 52,31, Н б, 09;

М6,05; СЕ 15,31 °

Пример 6. -(3-Оксо-2-метил-3- и-метилфенилпропил-2) -гидрок50 с иламин гидрохлорид (la) .

В условиях примера 1 из It-метил-с(.-бромизобутирофенона с выходом 76th получают 1,2-гидроксиламинооксим LI а, т.пл. 146-148ОС (иэ этанола). ИК-спектр (КВг): 1620 см (С"-N). ,Спектр ПМР. (СД ОД) е 1,23 (6Н, гем.СНЗ), 2, 38 (3H, СН ароматические кольца), 7,16 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов) .

Найдено, Ъ:. С 63 40; Н 7,61;

Nl3 I 50.

С.И Н«(42О Вычислено, % С 63, 50; Н 7, 69)

N13, 50.

Гидролиз 1,2-гидроксиламиноокси65 ма LI а. Смешивают 2 г 1,2-гидрокси25

Гидролиз 1, 2-гидроксиламинооксима

Пв в условиях примера б дает с выходом 98Ъ продукт идентичный гидрохлориду 1, 2-гидроксиламинокетона 1в.

Пример 9. N- (3-Оксо-2-метил-3- и-метилф енилпропил-2) -гидрок- 45 силамин гидрохлорид (1а) .

К охлажденному раствору этилата натрия из 1,15 г (0,05 моль) натрия в 100 мл безводного спирта добавляют б, 05 r (О, 05 моль) антибензаль- 50 доксима и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору в течение 30 мин добавляют 12,9 г, (О, 05 моль) И -метил-Д;бромизобутирофенона. Смесь перемешивают 3 ч. при комнатной температуре, отделяют осадок NaBI- и фильтрат полностью упаривают. Получают д--фенилнитрон (Ila) в виде кристаллизуюшегося масла.

К 2 г неочищенного с(-фенилнитрона )I а прибавляют 2 мл концентрирован60 ной HCE . При còOÿíèè из раствора выпадает осадок, который отфильтровывают, сушат, растворяют в безводном спирте с кипятят в течение 2-3 мин.

Раствор в случае необходимости фильт- 65

55 р и м е р 13. N — (3-Оксо-2-метил-З-п оксифенилпропил-2) — гидро— ксиламин гидрохлорид (I L1) .

5 65701 ламинооксима Ila с 20 мл концентрированной HCE и кипятят 30 мин. По охлаждении отфильтровывают выпавший осадок. По температуре плавления, спектральным характеристикам и данным элементного анализа полученное соединение идентично гидрохлориду 1,2-гидроксиламинокетона 1а.

Пример 7. hl †(3-Оксо-2-ме- „ тил-3-и-хлорфенилпропил-2) -гидрок— силамин гидрохлорид (1б).

В условиях примера 1 из и-хлор1

-д=бромизобутирофенона получают

1, 2-гид рокс илами н оокс им Й б с в ыходом 69Ъ, т.пл. 146-148 С (из этилацетата) . ИК.-спектр (KBr ): 1610 см (C=й) .Спектр ПМР (Сд, Од):1, 28 (6Н, гем. -Сф, 7, 22 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов).

Гидролиз 1,2-гидроксиламинооксима LI б в условиях примера 6 дает с выходом 96Ъ продукт, по температуре плавления, спектральным харак- 20 теристикам и данным элементного анализа идентичный гидрохлориду 1,2гидроксиламинокетона 1 б.

Пример 8. N-/3-Оксо-2-метил- 3- и-ф то рф е н илп роп ил — 2) — гид рок— силамин гидрохлорид (1в) .

B условиЯх примера 1 из и-фтор-Д.-бромизобутирофенона с выходом

70Ъ получают 1,2-гидроксиламинооксим ll в, т пл. 142-144 С (из этилацетата). ИК-спектр (КВг): 1605 см (С=М) . Спектр IIMP (СД ОД): 1, 25 (бН, гем. -СН3), 7, 22 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов).

Найдено, Ъ: С 57, 14; Н 6, 24-;

N13,34; f 8,95

С о НО 8202 f

Вычислено, Ъ | C 56 78; Н 6 14; ((13 21; Т 8, 96. руют и после охлаждения разбавляют сухим эфиром, содержащим HC .Выпавший осадок гидролорида 1, 2-гидроксиламинокетона la oT H T o aIOT. Bec продукта О, 8 5 r, (52% ) т. пл. 137-1 39 С (из ацетониТрила) . ИК-,спектр (KB ):

1 67 5 см "(О"-C() .Спек тр ПМР (Д20): 1, 97 (6Н, гем.-СН ), 2,43, (3Н,-СН,® ароматические кольца), 7, 55 (4Н, сложныи сигнал ароматических протонов).

Найдено, %: С 57, 52; Н 7,11;

М5,83; С6 15,83.

Й„е МО

Вычислено:,%: С 57, 50; Н 7,02;

N6,10; С(1 5,44.

П Р и м е Р 10. М- (3-Оксо-2-метил-3- п-хлорфен илпропил- 2) -гидрокс иламин гидрохлорид (1б) .

В условиях примера 1 из И-хлорбромизобутирофенона получают гидрохлорид 1, 2-гидрокс иламинок етона Т о с выходом 54Ъ, т.пл. 126-127 С (из смеси этанола и эФира) . ИК-спектр (KBr ); 1680 см (О=С ) . Спектр ПМР (Д O): 1, 97 (6Н, гем. -СН ), 7, 58 (4H, сложный сигнал ароматических протонов).

Найдено, Ъ: С 48,03; Н 5,,33;

N5,89; СС 28, 08.

С Н NО С .

Вычислено, Ъ: С 48, 01; Н 5, 24;

М5,60; C(. 28,35.

Пример 11. N (-3-Оксо-2-метил-3-П-Фторфенилпропил-2) -гидроксиламин гидрохлорид (1в).

В условиях примера 1 из и -фтор-Д;бромизобутирофенона получают гидрохлорид 1, 2-гидроксиламинокетона, 1в. Выход 49Ъ, т.пл. 123-125 С (из (смеси зтанола и бензола).

ИК-спектр (KBr ): 1670 см (О=С() .

Спектр .ПМР (Д О): 1, 95, (6Н, гем.—

СН ), 7,48 (4H, сложный сигнал ароматического протона) .

Найдено, Ъ: С 51,12; H 5,72;

М 5,71; С6 14,88; F 8, 60.

С„Н, МО С F

Вычислено, Ъ: С 51,40; Н 5, 57;

N5,99; CE 15 18; f 8,10.

Пример 12. N- (3-Оксо-2-метил-3-и-метоксифенилпропил-2) -гидроксиламин гидрохлорид (1г) .

В условиях примера 1 из и-меток— си- -бромизобутирофенона получают гидрохлорид 1, 2-глдроксиламинокетона (1г) . Выход 60Ъ, т.пл. 136-138 С (из смеси этанола и эфира) . ИК-спектр (KBI ): 1680 см (O=C. ) . Спектр ПМР (Д О): 2, 07 (6Н, гем.-CH9), 3,73 (ЗН,-ОСЯ), 7, 68 (4Н, сложный сигнал ароматических протонов).

Найдено, Ъ: С 53,74; H 6,43;

)(5, 66; СЕ 14, 1 5.

Сн Н qg КО С(.

Вычислено, Ъ: С 53,76; Н 6, 56;

N5,70; CL 14,43.

657016

В условиях примера 1 из и -окси-А-бромизобутирофенона получают гидрохлорид 1,2-гидроксиламинокетона

lд. Выход 51Ъ, т.пл. 172-174 С) (из смеси этанола и эфира). ИК-спектр (КВ ): 1675 см (O=C ) . Спектр ПМР (СД >),CO: 1, 75 (бН, гем, -C}g, 7, 37 (4Н сложный сигнал ароматических протонов) .

Найдено, Ъ: С 52,61; Н 6,05

N5, 68; С0 14,99.

14 3

Вычислено, Ъ: С 52, 31; Н б, 09;

М 6,05; CO 15,31.

Пример 14. N-(3-Оксо-2-метил-.3-<-тиенилпропил-2- (гидроксиламин гидрохлорид (lж) .

В Условиях примера 1 из с(.;тиенил-Д;бромизобутилокетона получают гидрохлорид 1,2-гидроксиламинокетона

lж. Выход 48Ъ, т.пл, 142-144 С (изсмеси этанола и эфира) . ИК-спектр (KBI" ): 1660 см (О=С ) . Спектр ПМР (СД ОД); 1 77 (6Н, гем.-СН ), 7 40 (ЗН, сложный сигнал тиенительного остатка) .

Найдено, Ъ: С 43, 21; Ц 5 37;

М 6,12; С8 16,01; S 14,43.

С8Н 2 N02

Вычислено, Ъ; С 43,34; Н 5,49;

N6,32; СЯ 15,99; S 14 g43 °

Пример - 15. Й-(3-Оксо-2-метил-3- (3, 4 -диметоксифенил) -проI / пил-2) -гидроксиламин гидрохлорид (le) . В условиях примера 1 из,Д,4-диметокси-c(. бромизобутирофенона получают N- (1-кето-1 — (3, 4 -диметоксифенил) — 2-метилпропил-2) -с(.-фенилнитрон ll е. Выход 49Ъ, т.пл. 153-155 С (этанол).

Найдено, Ъ: С 69, 591 Н 6, 31;

И 4,16.

С,9 Н„ (О4 .

Вычислено, Ъ: С 69,70; Н 6,47;

N4,28.

Гидролиз с(--фенилнитрона Пе. Встряхивают 1 r Û .-фенилнитрона (е 5 мл концентрированной НСЯ и 10 мл этилового эфира в течение 5 мин. K смеси добавляют 1 5 мл воды. Эфирный слой отделяют, кислотный слой экстрагируют еще раз. Кислый слой .нейтрализуют содой до рН 7-8. Выпавший осадок растворяют в 15 мл сухого эфира, в полученный рас тв ор пропускают сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида 1, 2-гидроксиламинокетона lе отфильтровывают. Выход

98Ъ, т. пл. 1 51-1 53 С (из этанола) .

Йайдено, Ъ: С 52, 54; Н 6,8 6;

N5,0бр CC 13,05.

С,2 H.iaй04 СЕ

Вычислено, Ъ: С 52,30; Н 6, 57;

N5,07у CE l2,85.

Результаты биологических испытаний свидетельствуют о том, что вновь синтезированные соединения обладают. выраженной нейротропной активностью стимулирующего типа. Эти соединения вызывают выраженное возбуждение животных, усиливают двигательную ориентировочную активность, повышают интенсивность, скорость выполнения рабочей нагрузки с последующим периодом истощения и сравнительно быстрым5 восстановлением работоспособнос ти.

Токсичность предлагаемых соединений прив еде на в табл. 1 .

Таблица l

220 (17 6-275)

250 (208-300)

200 (1 54 — 260)

340 (290-397)

230 (200-265) la

lб

lд 270 (227-321)

lж 350 (307-399}

Фенамин 105 (94 -118) З0 Влияние на поведение животных. Все синтезированные вещества обладают свойствами психостимуляторов.

Уже в небольших дозах (0,5-2 мг/кг) они вызывают возбуждение животных, усиление их двигательной активности, реакций на раздражители. С по" вышением доз до 10-50 мг/кг признаки стимуляции центральной нервной системы усиливаются, присоединяется

40 с териотипий, гипергидроз, саливация, экзофтальм, учащение дыхания. В дозах выше 1 00 мг/кг иногда отмечаются судорожные подергивания. При введении животным токсических доз гибель наступает при явлениях резкого

45 возбуждения ЦНС и судорогах .

Наиболее выраженными психостимулирующими с в ойс тв ам и об лада ют в еще— ства 1, la, lд, lг, lж. . Длительность стимулирующего дейст50 вия зависит от дозы препарата. Малые дозы (О, 5-2 мг/кг) вызывают заметное возбуждение животных на 30-40 мин, при повышении доз возбуждающее действие длится 1,5-3 ч. По сравнению с фенамином возбуждающий эффект гидроксиламинокетонов развивается быстрее и оказывается менее длительным.

Ф

Влияние на ориентировочную двигательную активность ° Исследуют дейст вие всех синтезированных веществ на двигательную ориентировочную ак тив юс ть, Измерения проводят дважды: через 20 и 60 мин после введения вещества. Мышей на 10 мин помещают в регистратор двигательной активности СЭР-20. Исследованные вещества

657016

388 (218-468)

544 (294-67 0)

41 5 (306-618) 566 (41 5-630)

950 (620-1360)

1120 (830-1380) 10

100

340 (250-695)

238 (198-4 56)

51 9 (294-71 3) 448 (258-67 5)

54 О (4 98 — 69 5) lа

968 (790-1160) 100

419 (196-612) 298 (170-365)

576 (320-715) 365 (218-610)

813 (61 0-934) 560 (339-690)

512 (284-710) 367 (292-518)

370 (718-1140) 554 (337-1020)

910 (630-1011) 477 (232-674) lб

100

1в

100

367 (292-518) 51 2 (284-71 0) lг

460 (292-584) 21 б (1 05-314)

340 (690-980) 270 (95 — 384) 10

100

410 (200-376)

650 (218-8 30) 258 (68 -374)

248 (1 24 — 23 б) 1д

1 560 (480-3006) 1 551 (68 0-251 5) 100

41 2 (217-496) 174 (62 — 940)

521 (396-734) 351 (130-605)

868 (729-1024) 598 (323-993) 1ж

100

3 56 (284-617 ) 4 38 (268-671 )

640 (567-181 4) 948 (4 24-11 39)

321 (123-459) 310 (156-428) Фенамин

Контроль

1, 2+0, 06

1,7+0,05

1,9+0,2

1,6 0, 06

2,4+0,05

2, 9+О, 05

100 стимулируют двигательную ориентировочную активность, но через 1 ч посВлияние на температуру тела мышей. Все вещества повышают температуру тела мышей на 1-3 С. Наиболее выраженный гипертермический э ле введения их стимулирующая актив— ность эаметн снижается (табл. 2. ) . таблица 2 фект отмечен у соединений l, lа, 1в; однако через 1 ч после введения вещества о» снижается (табл. 3) .

Таблица 3

65701 6 12

Продолжение табл. 3 ела,С тва

2,1+О, 07

2,0+0,06

2,4+О, 07

lа

1,9 0,05

1,1+01 06

2, 34.0, 06

100

1,4+О, 06

1, 2+О, 04

1,3+0,06

lб

1+О, 05

0,4+О, 04

1у2+071

100

lв

1,7+0,2

1, 4+ -0, 08

1, 9+О, 07

1+О, 2

0,8+О, 06

1,4+0, 07

100

1,4+0,2

1,7+О, 24

1, 9+О, 16

1,1+0, 07

1,1,+0,06

1 4+0 02

1г

100

1, 6+0,1 5

1, 7+0, 24

2,4+0,17

1,4+О, 06

1,3+0,14

1,7+О, 08

lд

100

1,4+0,3

1,8+0,4

2,9+0,25

1,3+0,2

1,4+0,15

2,7+О, 28

100

Фе намин 2

О, 9+0,1 5

1,4+О, 2

2, 6+0,3

10 1,4+0, 18

50 Таблица 4 ов ный

50

43

24

50

la

50

32

41

Фенамин

28

31

Контроль

Влияние на условно-оборотительную реакцию у крыс. Исследованные вещества в небольших дозах (О, 5-2, 6 мг/кг облегчают выработку условно — оборотительного рефлекса. Препарат вводят крысам (по 10 в группе) за 15 мин до начала опыта) контрольные живот,ные получают эквиобъем изотонического раствора хлористого натрия.

Сравнивают количество положительных ответов в группе на услов) ный раздражитель (150 сочетаний в день) . результаты показывают, что у крыс, получивших препарат, устойчивый условный рефлекс вырабатывается на. 4-й день тренировки, а в контрольной грунпе — н а 8-ой (табл. 4 ) .

65701 6

Таблица 5

1,7т0, 06

4,6+О, 2

5, 9+О, 4

1 1,910, 05

lв

2 3,6+0,1 г

10 6,4+О, 3

1, 5+0 04

6,810, 03

Фенамин 1

Контроль 4, 0 0, 04 0, Таблица 6

Вещес

2,4+О, 9

21 f l 8

11+0, 4

21+1,8

17+0, 9

12+0, 7

23+0,9

2 23+0,9

lв

12+1,1

10+1, 6

14+1,1

21il.8

21,4+1,8

Фенамин

9+1,0

23+0 9

23+0,9

24+1, 6

Контроль

Крысам с выработанным условно-о6оронительным рефлексом вводят испытуемые вещества и через 30 мнн определяют длительность латентного периода реакции. Вещества приводят к укоВлияние на количество потребляемой пищи. Используют вещества 1, lа, lв, фенамин. Все препараты существенно уменьшают количество потребляе- 35 мой пищи. При этом крыс-самцов предварительно (7 дней) обучают употреблять подслащенное молоко из градуированного сосуда. Затем устанавливают режим: ежедневно с 12 до 16 ча- 40 рочению латентного периода в малых дозах; высокие дозы затрудянют выполнение условной реакции в силу выраженного возбуждения,двигательнбго беспокойства, стереотипий (табл.5) . сов на 4 ч обычную кормушку заменяют градуированным сосудом с молоком.

В течение 4 дней ежедневно отмечают количество потребляемого молока. На

5 день за 20 мин до замены кормушки опытные группы получают испытуемое вещество, контрольные - физиологический раствор. Определяют количество потребляемого молока в мл/кг (табл.6), 657016

Цлительность плавания, мин рос ть ех<к и, Вещество Доза

1 день 2 день 3 день

0,1 2,4+О, 06 99+1,7

118+6,4 1 54+1, 2

2, О 1, 2+О, 008 31, 6+4, 6 1 22 9,8 1 68+4,8

О, 1 2, 9+О, 06 89+1, 6 124+5, 6 117+1, 6

2, О 1,8+0, 08 49 2,8 118 5,? 1 24+1, 2

1а

0 1 1,9+О, 07 94+2,7 129+2,5 186+11,4

2, О 1,4+О, 09 38+2, 6 1 20+2,6 174+8 4

1в

О, 1 2, 5+О, 08 105+2,4 11 9+1, 6 198 7,1

2, О 1,3+О, 06 1 54+1, 6 116+5 4 169*5,4

1ж

Фенамин 0,1 3,4+О, 06 108<9,4 65+5,4 5221,7

2, О 2,6+О, 04 218 18,6 69Z5,2 61+2,7

55+9, 2 98, 2+9, 3 1 54 3, 6

Контроль

4,2+О, 09

Таб лица 8

2,2+0,3

1, 5 0,3

+1,6 0,06

+1,7 0,02

100

10 40,4 0,8 .18 1,4 3, 2>Q, 06 +1, 0 0, 04

1 00 55, 6+6, 6 19 1, 6 1„9 0, 6 +1,410, 05

Влияние на скорость пробежки и плав а тельное ис тоще ние мышей . Вещества оказывают существенное влияние на работоспособность, утомляемость лабораторных животных . Для них характерны следуюшие эффекты: увеличение интенсивности и скорости выполнения рабочей нагрузки; быстрое

Как видно из таблицы, малые дозы 40 увеличивают длительность плавания мышей, а большие ее укорачивают. Это происходит за счет резкого возбуждения, большой интенсивности двигательной активности.Однако,в дальнейшем,на 2и3-й день после введения вещества длительность плавания возрастает в опытных группах по сравнению с контрольной, после введения фенамина наблюдается более выраженный истощающий эффект. истощение; сравнительно быстрое вос< тавновление работоспособности. !

1роводят два эксперимента на мышахсамцах: определение времени пробежк и по трубе длиной 70 см, диаметром

Зсм и длительности плавания мьпжй до вы1Уаженного истощения, до 5 сек под водой (табл. 7).

Т а б л и ц а 7

Влияние на эффекты снотворных и резерпина. Вещества 1, 1б, 1д заметно ослабляют, укорачивают действие снотворных; 1а, 1в, 1г в большой дозе дах<е несколько продлевают его. Это сближает три последних вещества с группой антидепрессантов. Влияние гидроксиламинокетонов на эффекты снотворных и резерпина приведено в табл. 8..

657016

Продолжение табл. 8 а Длительность сна„мин кг гек

Рез ерпи н

ПТОЗ, ба змея ение о мпеоатуры :

8+О, 6 1 „ б+0,4 2 3 О, 06 О, 610 4

1б

-+1, С-;Q, Q„=,,1-,-0,07!. 00

10 35+7," 11сб,8

1в

2 Ä 0+0,. 06 +1,4+О,. 02

60, 5+1,2 16+1, 6

100 — 0,94+0,12

2,. б 1-0, 09

1 5+4

41, 5+6,4

61, 5-:-! 2, -1 1 9+2, 6

1, б 0Ä 07

100

), 9+ Q, i 2 — О,. 93- О, С 6

1 2

r31+6, 4

1СО 20,1I-2,8 О 1, б+0„09 — 0 4лО,. 04

-О 9+0 1

1, 4+О, 07

6+0,4! 9,. -"+i, 7

+0,.8 О, 04

1, О+0, 07

1 00

1, 2+0, 07 фе намин 1 G

-1,9+0,2

1,7+2,5

40, 7+2, 9

Конт, оль

Формула изобретения (1a);

--(1„), сЕ где «=СН—

CH 0—

3 (Ic) (16 };

-(1Е1; 1 1 (1.;,.) 5

СН С обладающие некротрОПНО1 актив нос тью. Вещества 1, 1а, 1б, 1г,. 1ж усиливают зффек т апоморфина, ареколина стим1 ля тОрОВ дОфамин — и м-xo— линергических структур мозга, Все с инте зирОвaнные Веще тВа не

ВЛИЯЮТ ИЛИ УСИЛИВаЮТ ДЕИС ТВ ИЕ С Удорожных агентов-коразо!à и максимального электрошока.

Влия ние на сердечно-сос удис тую систему, периферические рецепторные с ис темы из учают на к p=tc ах, нарк о— тизированных уретаном 50 мг/кг) .

Артериальное давление кзмеряют в течение 2,5 ч, В дозах до 2 мг/кг Вещества вызывают непостоянные изменения АД 50 и час тоты сердечных сок ращении. Sr e же имеется тенденция к двухфазному эффекту: Вначале депрессорная реакция (на 8-1 5 мм рт.ст. ), затем повышеHH АД ДО и. хОД НОВ О уров НЯ и 55 более высоких цифр (на 1 0-15 мм рт.ст)

Доза 5 мг/кг приводит к четкому двухфазному эффекту: депрессорная реак ци11 Длитель нос тью 8 213, 8 с сме няется прессорной реакцией 394+24 c; @ после чего АД возращается к норме.

Отмечается учащение сердцебиения идыхания. В дозе 10 мг/кг и Выше преобладает депрессорная реакция.

Ваиболее выраже н ук а з а ннык эф65 фект у препаратов 1, la, 1в, 1д, 1ж.

Изучено влияние на сокращение изолиров а нных органов (ма тк и и @as Йе1вгам) 7 двух веществ и 1в . В кон— центрации 10 5, 5 10 (4 они угнетают спОнта иную ае тив НОс ть миОме трия на

ЗОЪ, снижают ответ миометрия на аце тинхолин . Сба эффек та быс тро исчезаютт после Отмывки .

Так нм Об разом предлагаемые гидрокс илами н оке Оны ЯВ ля10тс Я биолог и†чески актквньь1И Веществами, обладающими ВыраженнОЙ нейрОтрОпнОй психОтропнои ак тив нос тью.

Производныс 1, 2-гидроксиламинокетонов общей формулы 1 ь

II

7,— - C-С вЂ” AHOH HCe, I

65701 6

Составитель 3I. Иоффе

Техоед С. Беца Корректор В.Синицкая

Тираж 51 2 Подпис ное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам и зоб ч тений и отк рытий

113035 Москва Ж-35, Раушская наб. g.4)5

Редактор Н.Потапова

Заказ 1 7 25/25

Филиал ППП Патент,, г.ужгород, ул,Проектная,4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 . Ав торское св идетельс тв о СССР

9 333159,кл, С 07 С 49/00, 1972, 2. М. H. Рубцов, 5.Г.Байчиков . Син ic.— тические химико-фармацевтические пре— параты, 1971, М., с. 38.

3. Ji.s. Володарский и др. ЖОРХ, 2,11 4 (1966) °