659088 - Способ получения гетероциклических соединений

Способ получения гетероциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Союз Советским

Социалистическим

Республик

О П И С А Н И Е--(ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 050375 (21) 2111450/23 04 (51) М, Кл.

С 07 D 209/94

//А 61 К 31/40 (23) Приоритет вЂ” (32) 06,03,74; 30.01.75

Государственный комитет

СССР

flo делам изобретений и открытий (31) 448686, 545001 (33) США (ЬЗ) УДК 547.743 ° .1.07(088.8) Опубликовано 2504.79. Бюллетень №15

Дата опубликования описания 2504.79

Иностранец

Энгелберт Сиганек (CIA) P2) Автор изобретения

Ин остр ан н а я фи рма

" Е.И.Дю Пон дз Немур Энд Компани . (СШК) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений.

Известны способы восстановления двойной связи в пятичленном ядре каталитическим путем (1).

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Это достигается предлагаемым способом получения гетероциклических соединений общей формулы где R1 R вЂ” водород, низший алкил, низший алкокси g Гидроксил р фтор g xJlop p бром, трифторметил, 2, 2, 2-трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилсульфонил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, сульфамил, N-метилсульфамил, N,N-дйметилсульфамил, метилсульфинил, гидразинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил С4-Ст ,нитрогруппа, R вЂ” водород, алкил, С(-С<> àëêå10 нил С -Ст, свяэанный через насыщенный углеродный атом с азотом, циклоалкил

СЭ-Ск, пропаргил,сс -фурилметил, об

-тиенилметил, -(CHg)g0R (CHg)g СО (низший алкил) и вЂ” СМ(Ф (CH>)pR мак18 симум С(4, где q = 2-6; n = 1-6;

p = 0-5; Rа- низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R4- водород или низший алкил) R вЂ” гидрокарбонильная

5» группа, содержащая по меньшей мере

20 одно кольцо СЗ-Со, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если р вЂ” О, то углеродный атом, связанный с

-СН(к4) не является четвертичным yi

25 леродным атомом; и, если R отличный от водорода, то атом азота может быть дополнительно замещен кислородом, в целях образования трет. окиси амина.

659088 4

Способ заключается в том, что сое- ° динение общей формулы где R, R, R имеют указанные выше

2 значения, подвергают взаимодействию 10 с восстанавливающим агентом.

Пример 1. 2-метил-2,3,8, k

12b-тетрагидро) -1H-3a,8-метандибенз о(3, 4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол.

К" раствору 0,88 r 2-- метил--3 5-ди- 15 гидро-5,9b-о-бензол-бензизоиндол-l-2Н-она в 10 мл хлористого метилена прибавляют 0,58 r брома в 10 мл хлористого метилена. После удаления растворителя получают 1,42 r 12 в, 20

13-дибром-2-метил-2,3,8,12-тетрагидро-lH-Çà,8-метанодибенэо (3,4:6,7)циклогента (1,2-с) пиррол-1-она (lа), т.пл. 215-216 С (раэл). Образец, выкристаллизованный из ацетонитрила, плавится при 221-222ОС (разл); ЯМР-спектр: 1,6-1,8 (щ, 1);

2 3 2 8 (m, 7); 5,1(d, j = 4 5 Нг,1);

5,7(d,j = 10,5 Hz, 1); 5,8(с1 )=4,5Hz, 1) брб (d> j =10ð 5 Hz 1) и бу9 (sð 3) а

Найдено, % . "С 52, 83; Н 3, 43; N 3, 34.

19 15 r2

Вычислено, Ъ: С 52, 68; Н 3, 49;М 3, 24 .

Смесь, состоящую из 8,07 г соединения lа, 17,2 r свежеперегнанного гидрида трибутилолова и 50 мл безводного бензола, греют при температуре кипения в атмосфере азота в течение

3 сут. Удаляют бенэол и остаток перегоняют на колонке при температуре бани 125 С. Остаток кристаллиэуют 40 из изопропилового спирта, получают

3,63 г (выход 71%) 2-метил-2,3,8,вЂ”

12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензовЂ” (3,4:6,7)циклогепта-(1,2-с)пиррол-l-она (16), т.пл. 141-146 С. Проба, выкристаллизованная иэ иэопропилового спирта имеет т.пл.. 147-157 С. о

Найдено,Ъ: С 82,31;Н 6,18;N 5,18.

Ciq НЛ No

Вычислено,%:С 82,88;Н 6,22уМ 5,09, 50

Смесь, состоящую иэ 1,65 г соединения 16 и 50 мл раствора 1 М диборана в тетрагидрофуране, кипятят в течение. суток. К охлажденной смеси медленно добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, тетрагидрофуран удаляют в вакууме; 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к остатку и смесь кипятят 7 час.

После упаривания до небольшого объема смесь зкстрагируют хлористым метиле- О0 ном. После удаления растворителя иэ остатка получают 1,57 г масла, содержащего в качестве основного компонента 2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-1H-3а,8-метанодибенэо (3,4:6,7) цик- 66 логепта (1, 2-с) пиррол (1 в); спектр

ЯМР (220 mc): 7 2,6-3,1 (m,8); 5,9 (d,4 Hz, 1 ); (d, 10 Hz, 1); 6,3 (t вероятно d/d, 1); 6,6 (с1/й, 8/10 Hz, 1); 7,0 (d, 10 Нг и дополнительные полосы 2); 7,2 (з,3);

7,4 (d/d, 10/4 Н, 1), 7,5 (d, 10 Hz,l).

Продукт переводят в гидрохлорид с т.пл. 255-257 С (разл.) после кристаллизации из ацетонитрила.

Найдено,Ъ: С 76,77; Н 6,56; Н 4,70 .

Сру Н С3

Вычислено,Ъ: С 76,62;Н 6,77;N 4,70.

2-Метил-3 5-дигидро-5,9в-о-бенэол-бензизоиндол-1-2Н-он получают следующим образом. Смесь, содержащую 25 г

9-антраценкарбоновой кислоты и 75 мп хлористого тионила, кипятят 1 час.

Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме при 30 мм рт.ст. и температуре бани 90 С; добавляют 50 мл толуола и вновь концентрируют. Операцию повторяют еще раз, получают

28,3 r хлористого 9-Ьнтроила в виде влажного, гигроскопичного твердого вещества желтого цвета.

Раствор 20,8 г хлористого 9-антроила в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при 10-15 С к раствору 14,2 г

N-метилпропаргиламина в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение

3 час растворитель удаляют и остаток перемешивают с хлористым метиленом и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена высушивают и концентрируют, получают

23,3 r сырого N-метил-N-пропаргил-9-антрамида в виде масла. ЯМР-спектр

1,7-2,9 (m,9); 5,4 (d, 2,5 Нг, 1, 3); 6,4 (d 2,5 Hz, 0,7); 6,7(s, 0 9);

7,4 (t-, 2,1) 1 7,7 (t, 2,5 Нг, 0,7), 8,0 (t,0,3).

Спектр показывает присутствие двух ротамеров.

Смесь, содержащую 23,2 г сырого .N-метил-N-пропаргил-9-антрамида и

200 мл п-ксилена, нагревают 2,25 час до температуры кипения. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из

300 мл ацетонитрила с получением

16,4 г 2-метил-3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндол-1-2Н-она, т.пл, 250-255 С; спектр ЯМР; 2,3-3,3(m,9);

4,8 (d,j = 6 Hz, 1); 5,9 (d,j = 2 Hz, 2), 6,9 (s, 3) .

Найдено,% С 83,84;Н 5,66;N 5,10.

Qg Hgg NO

Вычислено,Ъ tC 83,49; Н 5,53;

N 5,13.

Пример 2. 2-метил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанодибензо(3,4:6,7) циклогепта (1,2-с)пиррол, полученный перегруппировкой, каталиэируемой кислотой.

Смесь, состоящую из 16,7 г 9-антральдегида, 5 r пропаргиламина и

100 мл зтанола, нагревают час до тем5 65 пературы кипения. Растворитель удаляют и остаток кристаллиэуют иэ

100 мл ацетонитрила, получают 16,1 r (82% ) Й -пропаргил-9-антраценметиленимина (2а); т.пл. 143-144 С, спектр

ЯМР: С 0,2 (1, 2 Hzi 1) 3 1,7-3,0 (m 9); 5 1 (t, 2 Hz 2) и 7,3 (t, 2 Hz 1).

Найдено, %г С 88,83; Н 5,56; N 5,87

С Нв N

Вычислено,%: С 88,86; Н 5,39;

N 5,76.

Смесь, содержащую 19,4 г сырого

N-пропаргил-9-антраценметиленимина и 200 мл п-ксилола, кипятят 3 час.

После охлаждения-осаждается 14,6 r

3,5-дигидро-5,9в-о-бенэолбензизоиндола (2б), т.пл. 212-214 С. Другие

1,4 г продукта получают после удаления растворителя иэ маточного раствора с последующей кристаллизацией остатка из 50 мл ацетонитрила; спектр

ЯМРг 1ю1 (mi 1); 2ю5 3к5 (mi 9) )

4,8 (d, j = 6 Hz, 1) и 5,4 (t, j

2 Hz 2), Найдено,%: С 89,10; Н 5,58, N 5,66.

С,вн,э Н

Вычислено,%: С 88,86; Н 5,39;

N 5,76.

Гидрирование соединения 2 в целях получения соединения lв можно

npo=-одить также с применением платинового катализатора в тетрагидрофуране °

В случае применения тетрагндрофурана в качестве растворителя вместе с палладиевым катализатором, получают также один иэ стереоизомеров формулы

1в.

Процесс Bîññòàíoaëåíèÿ соединения

2 г для пол ..=и;ия 1 в можно вести также при использовании цианоборгидрида натрия в меси уксусной кислоты

50 в метаноле при комнатной температуре.

П ч, е р 3. 2,3,8,12в-тетра.гидро-(Н-Эа,,8-метандибенэо(3,4:6,7) циклогепта(1,2-с)пиррол.

Процесс проводят аналогично -to

55 примеру 1 при использовании 3,5-дчгидро-5,9в-о-бензолбенэиэоиндол-l"

-2Н-она, заменяя его N-метилгомологи.

Получают 2,3,8,.12-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибенэо(3,4 6,7)циклогепта (1,2-с)пиррол в виде масла, которое при высыхании на воздухе медленно образуе= твердый карбона . Спектр

ЯМР: (2,6-3,1 (m, 8); 6,0-6,4 .(m, 3) и 7„5.=Â,О (m, 3!.

Гидрохлорид плавится при 311-312С

- 65 (раэл).

Смесь, состоящую иэ 8,19 r 3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбензизоиндола, 25 мл муравьиной кислоты и 25 мл водного раствора формальдегида, кипятят

3 час. Прибавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и удаляют летучие вещества. Остаток перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия и хлористым метиленом.

После удаления растворителя пэ ьысушенных хлористометиленовых экстрактов и кристаллизации остатка из ацетонитрила получают 5,04 г (выход

58%) 2-метил-1 2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндола (2в), т.пл °

196 вЂ 1 С; спектр ЯМР: 2,4-3,1 (m, 8); 3,3 (1 значения t, j = 6,2Hz, 1)z 4,8 (й, б Hz, 1)у 6,1 (s, 2)у б б (с1 ° 2 Йа, 2), 7 3 (в, 3) .

Найдено,%з С 88,05; Н 6,91; N 5,32

6 и

Вычислено,%: С 87,99; Н 6,61;

N 5,40.

Закупоренную трубку Кариуса, содержащую 20,0 r 2-метил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о"бензолбенэизоиндола и 80 мл трифторуксусной кислоты, нагревают 8 час до 150 С. Кислоту отгоняют, остаток растворяют н хлористом метилене и раствор медленно добавляют к перемешиваемому, охлаждаемому 15%-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя иэ объединенных экстрактов получают 19,6 г 2-метил-2,3-дигид

9088 6 ро-8Н-3а, 8-метанодибенэо(3,4:6,7) циклогепта (1,2-с) пиррола (2 г)> спектр ЯМР:ь 2,5-3,3 (m, 8); 3,9 (si 1), 6,1 (д, 10 Нз,1); 6,1 (й, 4На, дальнейшее расщепление, 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1); 7,3 (з, 3), 7,4-7,9 (квартет AB, j -= -9 Hz; компонент в низшей области расщепляется 4 Hz компонент в высшей области 1 Hz; 2).

Образец, кристаллизованный два раза из изопропилового спирта, имеет

10 т пл . 119,5-120 С.

Найдено,%: С 87,66 Н 6,74; N 5,45.

C, Í»N

Вычислено,%; С 87,99; Н 6,61;

N 5,40.

Описанную выше перегруппировку можно осуществлять также с применением Il-толуолсульфоновой кислоты в уксусной кислоте при температуре

165 С.

Смесь, состоящую из 13,6 r 2-метил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метанодибенэо(3,4:6,7)циклогейта(1,2-с)пиррола, 100 мл уксусной кислоты и 2 г 10%-ного палладия на угле в качестве ката- .

Лизатора, встряхивают при давлении водорода 40 фунтов/фут при комнатной температуре до постоянного давления.

Отфильтрованную смесь концентрируют, остаток экстрагируют несколько раэ хлористым метиленом. После удаления

30 растворителя иэ высушенных экстрактов получают 13„7 2-метил-2,3,8, 12в-тэт, агидро-lН-3а,8-метанднбензо(.>,4:6,7)-циклогепта-(1,2-c)пиррола (1в), спектральный анапиэ ЯМР иденти35 чен с продуктом, пслученным по примеру 1, 659088

Найдено,%: С 76,60; Н 6,52;N 4,87.

С(8 H(g СйН

Вычислено, %: С 76, 18; Н 6, 39;

N 4,94.

Исходный материал получают по способу аналогично примеру 1, заменяя

N-метилпропаргиламин прбпариламином. 5

2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метанодибензо(3,4:6,7) вЂ” циклогепта(1,2-с)пиррол получают гидрогенолизом 2-бенэил-2,3,8,12-.тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогеп- )p та(1,2-c) пиррола с применением палладия на угле в уксусной кислоте при комнатной температуре при давлении 40 фунтов/фут.

Пример 4. 2-бенэил-2,3,8,12в 15

-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, 2-бензил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэолбензиэоиндол-1-2Н-он Переводят в 2-бензил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6.,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, аналогично описанному в примере 1. Свободное основание получают в виде масла, имеющего RNPвЂ” спектр: ь 2,5 вЂ” 3,3(m 13) и 6,0 вЂ” 8,0 (m,10.); у 220 ИНг, 7, 6,0-8,0 вЂ” область 25 распадается (от низшей к высшей области) на 4-протоновый мультиплет, 1-протоновый триплет, 1-протоновый мультиплет, 2-протоновый мультиплет и 2-протоновый квартер ЛВ (j = 10 Н) ЗО опять с расщеплением одного компонента (j = 4 Н).

Исходный материал получают следующим образом.

К смеси, содержащей 30 мл бензиламина и 60 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям при охлаждении раствор 9,86 r хлористого 9-антроила в 30 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют и остаток растворяют в хлористом метилене, Раствор промывают разбавленной кислотой и разбавленным основанием, высушивают и концентрируют, получая 12,45 г сырого Н-бензил-9-антрамида. Продукт добавляют к суспенэии 2,50 r гидрида натрия (50%-ный раствор. в масле, промытый предпочтительно гексаном) в 80 мл тетрагидрофурана,„, смесь кипятят 30 мин и ох- М лаждают. Добавляют бромид пропаргила. (6,0 г) в 10 мл тетрагидрофурана, затем реакционную смесь кипятят.2 час.

Прибавляют воду и хлоридтый метилен,слои разделяют и. высушенный органи-.. 56 ческий слой концентрируют. Остаток (сырой N-бенэил-N-пропаргил-9-антрамид) кипятят вместе с 100 мл Il-ксилола в течение 2,5 час.После охлаждения осаждаются 9,8,1 r 2-бензил-3,5-дигидро-5,9в-о-бенэоуубензизоиндол-1-2Н-она.

Пример 5..2-бензил-2,3,8, 12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4!6,7) циклогепта(1,2-,-с)пиррол, полученнйй перегруппировкой, каталиэи- руемой кислотой.

Смесь, состоящую иэ 100 г 9-антральдегида, 53 г бенэиламина и 300 мл этанола, кипятят в атмосфере азота в течение 2,5 час. Полученный таким образом раствор N-бензил-9-антраценметиленимин (5а) охлаждают до 60 С, медленно прибавляют 18,78 r боргидрида натрия, выдерживая температуру

60-65 С. После перемешивания при о комнатной температуре в течение

16 час избыток гидрида разлагают, медленно добавляя концентрированную соляную кислоту. Смесь переводят в основание и повторно экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают 139,9 r N-бензил-9-антраценметиламина (5б). Спектр ЯМРi

1,8-3,0 (m,14); 5,5 (s, 2)у

6,2 (s,2); 8,5 (s,l).

Продукт растворяют в 300 мл хлористого метилена, добавляют 200 мл

10%-ного водного раствора карбоната калия и 100 мл бромида пропаргила, смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 час; Слои разделяют, водный слой экстрагируют однократно хлористым метиленом, соединенные экстракты промывают концентрированным раствором хлористого натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 153,5 r N-бенэил-N-пропаргил-9-антраценметиламина (5в).

Спектр ЯИРу t 1,5-3,0 (m,14); 5,5 (sp2)у 6р9 ((2tj "2p5 Hz,2) 7/7(tp

j = 2,5 Н, 1).

Продукт кипятят в 1 л толуола

2,25 час. После удаления растворителя получают сырой 2-бензил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбенэизоиндол (5 г).

Смесь, состоящую иэ 48,9 г 2-бензил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбензиэоиндола (5 г) и 150 мл трифторуксусной кислоты, нагревают до 150 С в течение 12 час в трех трубках

Кариуса. Избыточную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене,раствор медленно добавляют к охлаждаемому, перемешиваемому 15%-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют однократно хлористым метиленом, соединенные экстракты высушивают. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 150 мл ацетонитрила получают 38,3 г 2-бензил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метанодибензо(3,4t6,7)циклогептв((3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пирро" ла (5 д) . Спектр ЯИР у t 2, 4-3, 1 (m, 13) у 3,7 (s 1) ; 5,7-7,8 (m 7) .

Продукт после кристаллизации из ацетонитрила, имеет т.пл. при 135145о С

Найдено,%: С 89,56у Н 6,45у у1 4,46.

СЯ Н 1 И

659088

Вычислено,%: „C 89,51; Н 6,31;

N 4,18.

Смесь, содержащую 37,7 r тонко измельченного 2-бензил-2,3-дигидро-8Н-За-8-метанодибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (5д), 300 мп метанола, и 40 мл уксусной кислоты, охлаждают льдом, после чего медленнс прибавляют 14,8 цианобаргидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час, охлаждают и обрабатывают 50 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 0,5 час при комнатной температуре смесь переводят в основание и экстрагируют несколько раэ хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенных экстрактов получают 37,5 r 2-бензил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола, идентичного по спектральному анализу с продуктом, полученным по примеру 4. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола имеет ,т.пл. 195-200 С (с разл).

Найдено,Ъ: С 79,92; Н 6,80,.

N 4,13.

С 6 Н 14 С 2И

Вычислено, Ъ: С 80, 30; Н б 47

N 3,75.

Промежуточный продукт, 2-бенэил-1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бензолбензизоиндол (5 r) можно также получать следующим образом, К суспензии 10,19 r 3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбензизоиндола в 50 мл метанола и 10 мл уксусной кислоты медленно добавляют при охлаждении

4,70 г цианоборгидрата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, избыточный гидрид разлагают с помощью концентрированной хлористоводородчой кислоты (ледяная баня), и смесь переводят в основание с последующим экстрагированием хлористым метиленом. Удаляя растворитель из высушенного экстракта, получают 10,49 r 1,2,3,5-.тетрагидро-5,9в-о-бензолбензизаиндола в виде масла; спектр ЯМР: ь 2,6-3,7 (m,9);

4,9 (d, 6 Hz,l)> 6,0 (s,2); 6,5 (d, 2 Hz, 2) и 7,5 (s, 1) .

К смеси, состоящей иэ 4,60 г

1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бенэолбенэиэоиндола, 5 г окиси магния и 20 мл тетрагидрофурана, прибавляют 4,19 г хлористого бензоила. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают последовательно 103-ным раствором карбоната калия и водой, с последующим удалением растворителя.

В качестве остатка получают сырой

2-бензоил-1,2, 3,5-тетрагидро-5,9в-обенэолбенэизоиндол, который кипятят с 2,83 r литийалюминийгидрида в тет-, < рагидрофуране в течение 4 час. К ох:6,7)циклогепта(1,2-с) пиррала и 3 r окиси магния добавляют 0,93 г хларида циклапрапанкарбонила и смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре. ОтФильтрованную смесь концентрируют, остаток растворяют в хлористом метилене, раствор промывают щелочью, высушивают,и концентрируют, Остаток кипятят 16 час с

0,57 r литийалюминийгидрида в тетрагидрафуране. К охлажденной смеси добавляют последовательна 0,6 мл воды, 35 0,6 мл 15=":--ного водного раствора гидроокнси натрия, 1,8 мл воды; смесь фильтруют H фильтрат концентрируют с получением l, 35 г 2-циклопропилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидра- 1Н-За, 840 -метандибенза (3, 4: 6, 7) циклогепта(1,2-с)пиррола в виде масла; спектр

ЯМР: г 2, 7-3 2 (m 8); б, 0-8, 0 (и, 8) и 8,8-10,0 (m,5) .

Последний переводят в гидрохло45

20 лаждаемой смеси медленно добавляют

2,8 мл воды, затем 2,8 мл 15Ъ-ного водного раствара гидроокиси натрия и под конец 8,4 мл воды. Смесь фильтруют н фильтрат концентрируют с получением 5,45 г сырого 2-бензил-1,2, 3, 5-т етрагидра-5, 9 в-о-бен з олбензизоиндола (5 г) . Кристаллизацией 1, 06 г продукта из нзопропиловага спирта получают 0,66 г чистого соединения

5 г с т.пл. 125-126 .

Спектр ЯМР: i, 2,4-3,6 (m,14); 5,0 (й, б Нг,1); 62 (в2); 6,3 (э2) и

6,7 (d, 2 Нг,2) .

Найдено,В: С 89,77; Н 6,26;

Ы 4,26

С1Ь 4 "

Вычислено, Ъ: С 89 „51; Н б, 31;

N 4,18.

Пример б. 2-циклопропилметил-2, 3, 8, 12-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибензо (3, 4: 6, 7) циклагепта (1, 2-с) пиррол.

К суспензии l 34 г 2,3,8,12-тетрагидро-lH-Çà, 8-метандибенэо (3, 4: рид, который кристаллизуют из изопро" пилавога спирта. T. гл, гидрохларида неустойчива и зависит от скорости нагревания. Продолжая высушивание гидрахлорида,при 120-130 С в течение

8 часов при О, 1 мм рт. ст. получают свободный ат растворителя продукт с т.пл, .".."1-252 С (с разл.) .

Найдено,Ъ: С 78,01;. Н 6,91

N 4,50.

С Hg4CEN

Вычислена,Ъ: С 78,20; Н 7,16;

N 4,14.

Пример 7. 2-циклопентилме тил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибенза (3,4:6,7)циклогепта(1.--с. 1иррал, полученный ацилированнем 2, 3, 8, 12 в-тетрагидро-lH-3a, 8-мет анодибен =-o- (3, 4: 6, 7) цнклогепта(1,2-с) глррола с последующим восстан о вл е ни ем.

659088

Аналогично способу, описанному в примере б, применяя хлористый цикло-. пентанкарбонил вместо хлористого цикл опропанкарбонила, получают 2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидро-lH-За, 8-метанодибензо (3, 4 г б, 7) циклогепт а (1, 2-с ) пи ррол в виде масла, б медленно кристаллизующегося. Спектр

ЯИРг Й 2,5-3,0 (m,8) и 6,0-9,0 (m, 19), при 220 ИНг 2 6,0-9,0 вЂ” область разложений, от низшей к высшей области на дублет дублетов .(J=4,Hz, 1) дублет 10 (J=10 Hz, 1); дублет дублетов (J=7 и 8 Hz;1) г дублет дублетов (J=7 и

1l Hz; 1); 4-прот оновый мультиплет; дублет дублетов (J=4 и 10 Hz, 1); дублет (J=10 Hz; 1) и мультиплеты г5 (1,2,4 и 2 вЂ” протоновые) . . Продукт кристаллизуют из нзопропилового спирта и сушат 9 час при

110-115 С/0,2 мм рт.ст., гидрохлорид имеет т.пл ° 250-253 С (разл,) .

Найдено, Вг С 7852г Н 7,83г

N 3,72.

С у4Н2яСРИ

Вычислено,Ъг С 78,77; Н 7,71;

И 3,83.

И-окись 2-циклопентнлметил-2, 3,вЂ”

8, 12 в-т етрагидро- 1Н-3а, 8-мет андибензо (3, 4 t 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррола получают гследующим образом. Раствор

3 92 r .свободного основания в 20 мл хлороформа медленно добавляют к охлаж- 0 даемой смеси, состоящей иэ 10 мл

40%-ной надуксусной кислоты и ". г безводного ацетата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, охлаждают н пере- 36 водят в основание, добавляя 15%-ный водный раствор гидроокиси натрия.

Слои разделяют и водный слой экстрагируют однократно хлороформом. Соединенные органические фазы высушивают 40 и концентрируют с получением 3,80 r сырого проду къа, содержаще го еще остатки растворителя. Спектр ЯМР показывает присутствие двух изомеров.

Добавление горячего этилацетата вы-,@ зывает кристаллизацию одного изомераг последний очищают перекристаллизацией из ацетонитрила. Спектр ЯИР (220 ИНз) от низшей к высшей обл.г ароматическая область Ф 2, 3-3, 3 (d, 7,5 Hz,1 и m,7 ); алифатическая область ь 5,5-9,0 (m,2; dg =4,5 Hz+

+m,2ð dp 12 Hz,1г m, 31 m,1г

d/d». 4,5/10 Не,lг а,З =10Н+m,31 m,4 и m,2).

2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-транс-lН-За, 8-метандибенэо(3, 4 г 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол расцепляют на его оптические антиподи фракционной кристаллизацией (+) и (-) соли дибенэоил (-) винной кислоты. Гидрохлорид изомера (+) имеет (о ) =+12 5 (с=2, 21 CHC8p ); гидрохлорид изомера (-) имеет (с6) г= -125 (с") ) ° 0

=2,00 СНС }.

Пример 8. 2-циклопентилметил-2, 3, 8, 12 в-т етрагидро- 1Н-За, 8-метанодибенэо (3, 4г 6, 7) циклогепта(1, 2с) пиррол, полученный катализируемой кислотой перегруппировкой 2-циклопентилметил- l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбен зиэ оиндола.

Аналогично способу, описанному в примере 5, применяя вместо бенэиламина циклопентилметиламин, получают

N-циклопентилметил-9-антраценметиленимин (8а) г спектр ЯИРг t 0,9 (ф;1) г 1,5-2,8 (m,9.); б, 3 (d,äàïüíåéøåå расщепление, 2) и 7,3-9,0 (m,9), М-циклопентилметил-9-антраценметиламин (8б); спектр ЯИРг C 1,8-3,1 (m,9);

5,6 (S,2); 7,5 (d, 7 Hz,2) и 7,89,3 (m,10) ., N-циклопентильгетил-N-пропаргил-9-антраценметиламин (8в)1 спектр ЯИРг "i 2, 3-3,0 (m,9); 5,5 (зс2);i 6,8 (d,2,5 Hz 2)г 7,5 (m,2);

7,7 (t,2,5 Hz,l) и 7,5 9,2 .(m,9) .

2-циклопентилметил-l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбенэизоиндол (8 r); т.пл.110-ill Ñ; спектр ЯИРг 2 2 б-3 2 (m 8) г 3,5 (d/t, б/2

Hz 1); 4,9 (d, 6 Нз,1)г 6,2 (s,2)г

6 7 (d, 2 Hz 2) и 7,3-9 0 (m 11).

Найдено,Ъг С 87,68г Н 7,75;

N4,,4З °

<24 Hgg N

Вычислено,Ф: С 88,03г Н 7,70г

N 4,28.

2 -ци клоп ен тилметил-2, 3-ди гидро-8Н-За, 8-метандибенэо- (3, 4 г 6, 7) циклогепта(1,2-с) пиррол (8 д), т.пл.

103-104 С; спектр ЯМРгг. 22,6-3,3 (m,8)г 3,9 (s,l); 6,0-6,3 (d, 4 Hz

1 и сг, 10 Hzgl)j 6, 8 (д, 10 Нз,1) H

7-9 (m 13), Найдено,Вг С 87 83; H 8,06>

N 4,34.

С 4НД Н

Вычислено,Ф: С 88 03г Н 7,70)

И 4,28.

2-циклопентилметил-2,3» 12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибеиэо (3 4г

5;7)циклогепта(1,2-с)пиррол (8d)-;а идентичный при 220 ИКе по спектральному анализу ЯИР с продуктом по примеру 7. Процесс восстановления соединений 8д и 8е можно осущест влять с применением водорода в уксусной кислоте и палладием на угле в качестве катализатора согласно способу, .выписанному в примере 2 °

Пример 9. 2-циклопентилметил-.

-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lH-За,8-метанодибензо(3,4г6,7)циклогвпта(1,2-с)пиррол,полученный каталиэируемой кислотой перегруппировкой 2-циклопентаикарбонил-l,2,3-5-тетрагидро-5,9в-обензолбензиэоиндола.

Смесь, полученную из 12,07 r

1,2,3,5-тетрагидро-5,9в-о-бенэолбензизоиндола, 70 мгг хлороформа и 35 мп

659088 триэтиламина, обрабатывают 10,5 г хлорида циклопентанкарбонила, выдерживают температуру ниже 20 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час добавляют

10%-ный водный. раствор гидроокиси натрия при охлаждении и смесь перемеши- 5 вают 30 мин при комнатной температуре.

Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила полу- 10 чают 13, 14 г 2-циклопентанкарбонил-l, 2, 3, 5-тетрагидро-5, 9в-о-бензолбензизоиндола (9а) .

Спектр ЯМР: 1 2 5-3,5 (т,9);

4 ° 8 (dñб Hz,l); 5,1 (s,2); 5з8 (s,2

Hz,2), 6,7-8, 7 (в,9), т.пл. 189 вЂ” 190 С.

Найдено,%: С 84,04; Н 6,79;

N 4,29.

С4н2змо

Вычислено, %: С 84, 42; Н б, 79;

N 4,10.

Смесь, содержащую 11,67 г продукта и 60 мп трифторуксусной кислоты, кипятят ? час. Избыточную кислоту удаляют под вакуумом, остаток растворяют в хлористом метилене и раствор выливают в холодный. перемешиваемый водный раствор гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют .повторно хлористым метиленом, экстракты высушивают, растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из 40 мл толуола с получением

10, 89 г 2-циклопентанкарбонил-2, 3-дигидро-8Н-За,8-метандибензо-(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (96).Спектр

ЯИР: 7 2,5-3,2 (ер9); 5,0-6,1 {e,3) и

6,6-8,5 (ю, 11.), т.пл.185-1860С.

Найдено,%: С 84,60; H 6,93;

5 4,55.

С24 Н2ЗБО

Вычислено,%: С 84, 42; Н 6, 79;

N 4,10.

К охлаждаемой суспензии 0,40 г литийалюминийгидрида в 30 -мл простого эфира добавляют 1,55 г соединения 45

96 и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 час. Избыточный гидрид удаляют добавлением 0,4 мл воды, затем 0,4 мп 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,2 мл воды. 50

Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. В результате кристаллизации остатка из иэопропилового спирта получают О, 89 r 2-циклопентилметил-2, 3-дигидро-8Н-3а, 8-метандибенэо(3,4:

;6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола (8д) ., Процесс восстановления соединения 8 д по примеру 8 приводит к 2-циклопентилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пирролу.

Если 2-циклопентанкарбонил-2,3-дигидро-8Н-За,8-метандибензоК)„4:

"6, 7)циклогепта(1,2-с)пиррол (96) повергают гидрированию в присутствии палладия на угле в качестве катали- 65 затора в тетрагидрофуране, то образуется 2-цикл пентанкарбонил-2, 3, 8,вЂ”

12-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1„2-с)пиррол, имеющий по стереохимии цис-структуру у конденсированных колец в положении

За-12.

Пример 10. 2-аллйл 2,3,8,вЂ”

12в-тетрагидро-lН-За, 8-метанодибензов (3,4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол.

Смесь, состоящую из 2,19 г 2,3, 8, 12 в-т етра гидро- 1Н-За, 8-мет анди 6ен з о(3,4:6,7)циклorепта(1,2-с)пиррonа, 20 мп хлороформа, 20 мл 10%-ного водного раствора карбоната кальция и 4 мя аллипбромида, интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 5 час. Полученный осадок растворяют при добавлении метанола, слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью хлористого метанола и метанола. Растворитель удаляют и остаток нагревают с 15 мл метанола и б r триметиламина в закупоренной трубке Кариуса при 110оС в течение

8 час, четвертичную соль переводят в третичный BMHH. Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор проьывают водным раствором гидроокиси натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 2-аллил-2, 3, 8, 12в-тетрагидро- 1Н-За, 8-метандибензо (3,, 4: 6, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррсл. Получают после кристаллизации из иэопропилового спирт а гидрохлорид 1, б 0 г, т . пл .2 082 09 о С (с разл . ) .

Найдено, %: С 78, 14; Н 7, 02;

N 4,47.

C2f Н22 Сгн

Вычислено, %: С 77, 88 у Н б, 85;

N 4,33

Свободное основание имеет следующий ЯМР спектр: ь 2, 7-3, 2 (m, S);

3,7-4,4 (m, 1) у 4,5-5,1 (m,2); и б,k вЂ” 7,9 (m,10).

° .П р и и е р 11. Этил 2,3,8-12в-тетрагидро-lH-За, 8-метандибензовЂ” (3, 4: б, 7) пиклогепта (1, 2-c) пиррол-2-бутират .

Смесь, состоящую из 2, 35 r

2 „3, 8, 12в-тетрагидро-lH-За, 8-метандибенэо (3, 4: б, 7) циклогепта (1 „2-с) пиррола, 25 мл диметилформамида, 4 мп триэтил ами н а и 2, 55 г 4-бромбутир ат а этила, нагревают при 60-65 С температуры бани в атмосфере азота 18 час.

Охлажденную смесь разбавляют водой и э кстрагируют два р аз а хлористым метиленом. Экстракты промывают водным раствором гидроокиси натрия, высушивают и концентрируют с получением

3,07 г сырого эти..-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол-2-бутирата.

Спектр ЯИР: i, 2,7-3,2 (m,8) 5,9 (квартет J=Hz,2); 6,0-8,5,(m,14) и

8,8 (t, 7Hz,3), 16

659088

Производные 2,3,8,12в-тетрагидро-, -1H-За,8-метандибензо(3,4:6,7)цикло-, гепта (l, 2-с) пиррола получают согласно описанным способам. Методы их получения обозначены ниже римскими цифрами:

Т- ацилирование 2, 3; 8, 12 в-тетрагидро-lH-3a, 8-метандибензо (3,4: 6,7)циклогепта (1,2-с) пиррола соответствующим хлорангидридом с последующим восстановлением проводят как описано в примере. б;

IT.-реакция 9-антральдегида, возможно; эамещенного в бензольном (-ных) кольце (кольцах) .соответствующим первичным амином, с последующими стадиями по примеру 5;

III-реакция хлористого 9-антроила с соответственно замещенным азотом пропаргилом с последующими стадиями по примеру 1;

IV-алкилирование 2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта (1, 2-с) иррола как описано в примерах 10 и 11.

Пример 12. 2-этил-2,3,8,12-тетрагидро-lН, 3а, 8-метандибензо(3, 4: 6, 7) цикл огепт а (1, 2-с ) пиррол, метод I спектр ЯИР: 2 5 3 2 (m 8);

6,0-8,0 (m,10) и 8,8 (t,3).

Пример 13. 2-н-бутил-2,3,8, 12-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо- 30 (3, 4: б, 7)циклогепта(1, 2-с) пиррол,метод Т, спектр ЯИР i 2,7-3,2 (.:п,8) и

6,1-9,3 (m,17);

Пример 14. 2-н-гексил-2,38,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибен- 35 зо (3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: l2,7-3 2(m 8) и 6,0-9,4 (m,21).

Пример 15. 2-н-гептил-2,38,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибен- 40 эо (3, 4: б, 7) циклогепта (1, 2-с) пиррол; метод I; спектр ЯИР: i, 2,6-3,1 (m,8) и 6,0-9, 4 (m,23) .

Пример 16. 2-н-октил-2,3,8, .12 в-тетра гидро- 1Н-За, 8-мет анди бен зо - 45 (3,4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод I; спектр ЯЛР: 2 2,6-3,2,(m,8) и

6,0-9,3 (m,25), Пример 17. 2-(2-этилбутил)-2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-Зa, 8-метан- 50 дибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с) пиррол; метод I; спектр ЯМР: 4 2, 73,2 (щ,8) и 6,1-9,2 (m 21) .

Пример 18. 2-пропаргил-2, 3, 8, 12-тетрагидро-lH-3a, 8-мет андибенэо (3,4: 6,7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод !V j спектр ЯМР: 2,53,1 {m,8) и 6,0-7,8 (m,ll).

Пример 19. 2-циклобутилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8;метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1 2-с)пиррал; метод Х; гидрохлориду

I о т.пл. около 260 С (с разложением), Найдено, Ъ: С 78, 31; Н 7, 31;

N 3,93.

С э н,вСЕй

Вычислено,Ъ: С 78,49; H 7,45;

N 3,98

Пример 20, 2- (3-метиленциклобутилметил) -2, 3, 8, 12 в-тетрагидро1Н-3а, 8-метандибенэ о (3,4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррол; метод Х, спектр

ЯИР: i 2,7-3, 3 (m,8); 5,2-5,5(m,2) и 6,1-8,0 (m,l5) .

Пример 21. 2-(1-циклопентилметил) -2, 3, 8, 12 в-тетрагидро-1Н- За, 8-мет анди бен э о (3, 4: б, 7) ци клогепта (1,2-c) пиррсл; метод I; спектр

2 7 3 2 (m 8). 4 3 4 5 (m 1) и 6,0-8,3 (m,16).

Пример 22. 2-(2-циклопентилэтил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-c) пирролу метод I гидрохлорид: т.пл. 246-248 С (с разл.) .

Найдено,%: С 78,83; Н 7,87;

Ч 3,55.

С26 НЗОСОИ

Вычислено %: С 79 02 Н 7 96 i

N 3,96, Пример 23. 2-(2-циклопент-2-енилэтизф-2, 3, 8, l2 в-т етрагидро-1Н-3а, 8-мет анди бензо(3, 4: б, 7) циклогепта (1,2-c) пиррол; метод I спектр

HMp: 2,7-3,1 (m,8); 4,2.-4,4(m,2) и

6,0-9,0 (m,17).

Пример 24. 2-(3-циклопеитилпропил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта (1,2-с)пиррол;.метод I; гидрохлорид: т .пл . 242-243©С (с разл .) .

Найдено,Ъ: С 79,831 Н 8,33

N 3,51.

С ь Н c<

Вычислено,В: С 79,26; Н 8,19;

N 3,56.

H p и м е р 25. 2-циклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Е,III; гидрохлорид: т.пл. 248-253 С (с раэл ) °

Найдено,Ъ: С 78,69; Н 7,91;

Й 3,79.

С 6 НЭ СВМ.

Вычислено,В: С 79,02; Н 7,96

N 3,69.

Пример 26. 2-(1-циклогексенилметил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-1Н-За, 8-метандибен эо (3, 4: 6, 7) циклогепта (1,2-с) пиррсл; метод Т, спектр

ЯМР: С 2,7-3,2 (m,8); 4,0 (m,l) и

5,5-8,6 (m,l8).

П .р и м е р 27. 2-(3-циклогексенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибенэо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол;.метод I; спектр ЯМР: 2,6-3,1 fm,8): 4,3 (m,2) и 6,09,0 (m,17). ,Пример 28. 2-(1,4-циклогексадиенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4с6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Ту спектр

ЯИР: С 2,6-3,1 (m 8)g 4,1-4,5 (m 3) и 6,0-7,8 (m,14) .

659088

Пример 29. 2-(2-циклогексилэтип) -2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8метандибензо(3,4:6,7)циклогептавЂ”

1,2-с)пиррол; метод I гндрохлорид: т.пл. 234-238 С (с разл.) .

Найдено %. "С 78 77; Н 8 26;

Ы 3,40.

С (, Нз, С и

Вычислено,Ъ: С 79,26; Н 8,18;

N 3,56.

Пример 30. 2- (3-циклогекснлпропил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-3а, 8-метанди бен зо (3, 4: 6, 7)циклогептавЂ” (1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР:

Ф 2,5-3,1 (m,8) и 6,0-9,5 (m,25).

Пример 31. 2-(4-циклогексилбутил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: 2,7-3,2 (m,8) и 6,1-9,7 (m,27) .

Пример 32. 2-циклогептилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод Т; гидрохлорид: т.пл.

256-257 С (с разл.).

Найдено,%: С 79,00; Н 7,86;

)Я 3 81. С Н CeN

2Ü 32

Вычислено,%: С 79 26; Н 8,19;

N 3,56.

Спектр ЯМР свободного основания, полученного в виде масла: 2,5-3,2 ,(m,8) и 6,0-9,2 (m,23).

Пример 33. 2-(4-циклогептенилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2 в ; метод I; спектр ЯМР: 2,7-3,1 (m,8); 4,0-4,5 (m,2) и

6,0-9,3 (m,19) .

Пример 34. 2-циклооктнлметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4:6,7) циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр HNP: 2,7-3,3 (rn,8) и 6, 1-9,2 (m,25).

Пример 35. 2-12-экэо-бицикло (2,2,1)гептилметил -2,3,8,12в-тетрагидро-lН-3а,8-метандибензо(3,4:6,7)вЂ” циклогепта(1,2-cjпиррол, метод 1; спектр ЯИР: 2,6-3,1 (m,8) и 6,0-9,2 (m,21).

Пример 36. 2- (2-эндо-бицикло (2,2,1)гептилметил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо(3,4<6,7)вЂ” циклогепта(1,2-с)пиррол; метод l ; спектр ЯМР: t 2,6-3 1 (m 8) и 6,09, 3 (m,21) °

Пример 37. 2-(2-экэо-бицикло (2, 2, l ) гепт-5-енилметил -2, 3, 8, 12в-т етрагидро- 1Н-3а, 8-метанднбенэо (3, 4: 6, 7) циклогепта (1, 2-c) пиррол; метод f; спектр ЯМР: 2,6-3,2 (m,8);

3,8-4,1 (m 2) и 6,0-8 9 (m,17) °

Пример 38. 2-(2-эндо-бицикло(2,2,1) гапт-5-енилметил)-2, 3, 8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибенэо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол, метод I; спектр ЯМР: 2,6-3,3 (m,8); 3,8-4,2 (m,2) и 6,1-9,6 (m,17).

Пример 39. 2-(2-феннлэтил)-2, 3, 8, 12в-тетоагидро-lН-3а, 8-метандибензо(3,.4:6, ф иклогепта(1,2-c) пиррол; метод 1; гндрохлорид: т.пл. 248-250 С (с разл. ) .

Найдено, Ъ: С 80, 71; Н 6, 82

N 3,59.

С Нз СОМ

Вычислено, %: С 80, 49; Н 6, 76;

N 3,61.

Спектр ЯМР свободного основания, полученного в виде масла 1 2,6-3,2 (m,8) и 6,0-7,9 (m, 12) .

Пример 40. 2- (2-феноксиэтил) -2, 3, 8, 12в-тетрагидро-lН-Зa, 8-метандибензо(3,4:6,7) циклогептавЂ” (1,2-c)пиррол; метод I; спектр ЯИР:

2 6-3,3 (IA 13) и 5,7 8,3 (m 12).

П р н м е р 41. 2-(2-метоксиэтил)-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метанднбензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-cl

20 пиррол; метод I; спектр ЯМР: 1 2,73,1 (m,8) и 6,1-7,9 (щ,l5), Пример 42. 2-(2-фурилметил)"2,3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибенэо (3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол; метод I; спектр ЯМР: 2,6вЂ”

3,2 (m 9); 3,6-3 9 (m 2) и 6,0-8,0 (m,10) .

П р н м е р 43. 5- и 11-хлор-2вЂ”

° метил-2, 3,8 12в-тетрагидро-lН-За, 830 -метандибензо(3,4:6,7)циклогептавЂ” (l,2-с)пиррол; метод 1I; спектр ЯМР: ь 2,6-3,2 (m 7) и 5,9-7,8 (m 11).

Пример 44. 5- и 11-хлор 2-циклогексилметил-2, 3,8,12в-тетрагидро-lН-За,8-метандибензо (3,4:6,7)вЂ” циклогепта(1,2-с)пнррол; метод спектр ЯМР: с 2,5-3,1 (m,7) и 6,09с5 (щк21-).

Пример 45. 2-цнклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-3a,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогептавЂ” (1,2-с)пиррол.

Раствор 12,66 r хлористого 9-антроила в 50 мл тетрагндрофурана добавляют по каплям к перемешиваемой

45 смеси, состоящей из 8,69 r N-прспаргилциклогексилметиламина и 9 г окиси магния в 80 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 час смесь фильт50 руют и фильтрат концентрируют досуха.

Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором гидроокиси натрия с после55 дующим высушиванием. После удаления растворителя получают 14,7 r N-циклогексилметил-N-пропаргил-9-антрамида в виде масла. Продукт растворяют в 100 мл и-ксилола и смесь греют при температуре кипения 3 час ° Растворитель удаляют н остаток нагревают до температуры кипения вместе с 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроониси натрия в течение часа. Смесь концентрируют до небольшого объема, разбавляют во659088

20 дой и фильтруют. Твердое вещество промывают разбавленной щелочью и водой, высушивают; после кристаллизации иэ толуала получают 6,68 г 2-циклогексилметил-3,5-дигидро-5,9в-о-бензолбенэ-(изоиндол-1)-2Н-она; спектр

ЯМР: " 2, 3-3, 4 (m, 9); 4, 8 (d, 1=6Нз, 1); 5

5,9 (d,З=гцз,г); 6,6 (d,j=6,5 H>,2) и 8,0-9,2 (m,11).

2,94 г полученного продукта обрабатывают 1,41 г брома в хлористом метилене при комнатной температуре. )0

Полученный сырой 12в; 13-дибром-2-циклогексилметил-2,3,8,12в-тетрагидро-lH-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта(1,2-с)пиррол-l-он нагревают до температуры кйпения вместе )5 с 9 r гидрида трибутилолова и 25 мл безводного бензола в течение 3 суток.

Бенэол. отгоняют и остаток концентрируют перегонкой при 1 мм рт.ст. и температуре бани 125 С. В реэуль- у тате кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 2,39 г 2I

-циклогексилметил-2, 3,8, 12в-тетрагидро-lН-За, 8-метандибензо-3, 4: 6, 7)циклогепта (1, 2-cJ пиррол-l -она;

Спектр ЯМРЮ2,2-3,3 (m,8); 5,9-

6,2 (m,2); (m,4); (m,2) и 8,1-9,7 (m, 11) .

Вьпаеупомянутый продукт нагревают до.температуры кипения вместе с

70 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофуране и кипятят 16 ас. Избыточный диборан удаляют, промывая

15 мл концентрированной соляной кислоты; смесь концентрируют и остаток нагревают до температуры кипения вместе с 15 мп концентрированно

Способ получения гетероциклических соединений

Патент 659088