Способ получения -метилбензиламино -1-бутанола

Способ получения -метилбензиламино -1-бутанола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н - И"Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

®4 Э@ВЮ а алтипщ э +„Союз Советскнк

Соцналнстнчаскнк

Рвспубннк (i» 659564

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 1406.77 (2l)2495873/23-04 с присоединением заявки ÓÉ(23) Приоритет— (5I) М. Кл.

С 07 С 91/04

Государственный комитет сссР по делам изобретений н открытий

Опубликовано 300479. Бюллетень ЭЙ16 (58) УДК547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 3004.79 (72) Авторы изобретения

М.В.Мавров, Н.И.Симирская и В.Ф.Кучеров (71) Заявитель

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского

AH СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S) 2-((S) — сСМЕТИЛБЕНЗИЛАМИНО1-1-БУТАНОЛА

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения (Б) 2-(($) — сС-метилбензиламино)— .-1-бутанола, являющегося ключевым полупродуктом для синтеза высокоактивного антитуберкулезного препарата этамбутола, представляющего собой (+) -форму 2,2-(этилендиимино) -ди-l-бутанола.

Известен способ получения (S)

2-((S) — a(ìåòèëáåíзиламино)-1-бутанола, заключающийся в том, что 1,2-бутандиол микробиологически окисляют в l-окси-2-бутанон, которым затем .восстановительно алкилируют (-) — оС—

И

-метилбензиламин путем каталитического гидрирования под высоким давлениемм и в:присутствии .высок оактив ного палладиевого катализатора (1) . 1-окси-2-бутанон, помимо микробиологического окислени я, h ожет быть получен химическим путем - дегидрированием

1,2-бутандиола над окисью меди при

180 С (2) или гидролизом 1-хлор-2-бутанона (3) с выходом 45-50%. Выход (S) 2"f(S) — с(.-метилбензиламино)-1-бутанола составляет 34-404. К недостаткам этого способа можно отнести проведение селективного окисления: микробиологическим путем, свяэанное с громоздкостью аппаратуры, длительностью процедуры (несколько дней), применение специфических редгентой и условий.

Более приемлемым является способ получения (S) 2-((S) — d.-метилбензиламино) -l-бутанола, основанный на ал- килировании (-) — сК.-метилбензиламина (+)-амидом Д.-броммасляной кислоты с последующими этерификацией и восстановлением получаемого с(.-метилбензиламиномасляного эфира с помощью комплексных гидридов металлов, напри мер 1 1А Н или NaBH4(4) . Все промежу4 точные соединения, получаемые на различных стадиях данного способа, содержат два асимметрических атома углерода, что указывает на существование двух диастереоизомерных форм этих соединениЯ, разделение которых может быть в принципе осуществлено на различных стадиях. Общий выход целевого продукта, считая на (+) -амид (.-броммасляной кислоты, составляет 40-42Ъ. Однако и этот способ имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются многостадийность, применение таких взрыво- и огнеопасных веществ, как гидриды

659564 металлов, относительно низкий выход целевого продукта.

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается за счет того, что ($) (-) — d -ìåòèëáåíçèëàìèí подвергают взаимодействию с 1-бром-4-окси-1,2- бутадиеном При температуре

60-80 С с последующим каталитическим гидрированием образующегося (R)(S)2-((S)- с(=метилбензиламино) †. 10

-3-бутин-1-ола и обработкой полученного продукта минеральной кислотой.

Согласно изобретению, описывается способ получения (S)2-((S)- о(-метил-15

-бензиламино)-l-бутанола, заключающийся в том, что (S)(-) - а(.-метилбензиламин подвергают взаимодействию с l-бром-4-окси-1,2-бутадиеном при температуре 60-80ОC а течение 10-20 ч20 в присутствии акцептора выделяющейся бромистоводородной кислоты. В качестве акцептора используют триэтиламин или исходный (S)(-) — о(.-метилбензиламин, взятый в избытке и возвращаемый из реакционной смеси после ее .обработки в. неизменном виде. Промежуточный ацетиленовый продукт выделяют известными приемами в виде диастереомерной смеси (R) (S) 2 -((S) -(-метилбензиламино) -З-бутин-l-олов.

Этот промежуточный продукт подвергают каталитическому гидрированию в присутствии обычных катализаторов гидрирования, таких как 5% .Pd/C или

:его смесь с 10% Ru/C в абсолютном спирте. В этих условиях протекает лишь селективное восстановление тройной связи с образованием диастереомерной смеси ($) (S) — и (R) (S)-2-.(.-метилбен зиламино) -l-бутанола, 40 причем для этой цели можно использовать неочищенный промежуточный аце тиленовый продукт. Выделение целевого продукта (s)2-(($)- о(.- метилбензиламино)-l-бутанола, проводят путем 45 кристаллизации диастереомерных солей, легко образующихся при действии минеральных кислот, например соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, в органических растворителях - этилацетате или смеси ацетона с эфиром (5::1). Выход целевого продукта составляет 52-.58% °

Исходный l-бром-4-окси-1,2-бутадиен получают из продуктов бромирования винилацетилена путем простых операций ацетилирования и омыления по известной методике, не требующей применения .специальной технической аппаратуры и специальных методов очистки. 60

П р ы м е р 1. Получение (S) 2-(($) — a(.-метилбензиламино) -1- бутанола. а. Получение (В)(Я):2- )($)- о(ме».. тилбензиламино)-3-бутий-l-слов.

Раствор 1,5 г (0,01 моля ) 1-бром-4-окси-l, 2-бутадиена и 6,0 r (2, 5-3-кратный избыток) (-) - о(, -метилбензиламина нагревают на водяной бане при 60-65 С в течение 12-14 ч до полного исчезновения в реакционной смеси исходного 1-бром-4-окси-1,2-бутадиена (контроль по ГЖХ) .

К смеси добавляют 20 мл 2 н . НС1, нейтральные примеси экстрагируют

СЫ С1, а кислотную часть упаривают наполовину, при охлаждении медленно добавляют 40%-ныР водный раствор

NaOH и энергично суспендируют (Зх40 мл) с СН Cl . Отгоняют растворитель, затем йри 8-10 мм отгоняют избыток (-) — о(,-метилбензиламийа, 4,1 г (85%) . Остаток выдерживают. при 80-100 С в вакууме при 1-2 мм рт.ст. для удаления остаточных летучих веществ. Получают 1,54 г (81%) изомерной смеси (8- и. S-форм)2-(о(,-метилбензиламино)-3-.бутин-l-ола.

Содержание основного продукта, по данным капиллярной ГЖХ, составляет не менее 92-94% при соотношении стереоизомеров R - и $-форм 56:44 (стек лянная колонка, и 0,30 мм, Я 30 м, с жидкой фазой - полиэтиленгликолем .20000 температура 140 C).

При перегонке в вакууме продукт частично разлагается. Т. кип. 92100 C/0,5-1 мм,. (Д.). - 106î(2,5, СНЗОН) .

Найдено,%: С 75,92; Н 8,12; N 7,58;

С12 Н15 No.

Вычислено,%: С 76,15; Н 7,99;

N 7,40. б. Получение ($) 2-((Б) — a(, -метилбензиламино) - l-бутанола.

Раствор 5, 5 г изомерной смеси 2— (о(.-метилбензиламино) -3-бутин-1-ола без дополнительной очистки в 60 мл этилового спирта в присутствии О, 4 г

5% P(3/С гидрируют при комнатной температуре. После поглощения 1300 мл

Н гидрирование полностью прекращается (в течение 5 — б ч) . Катализатор, отфильтровывают, растворитель выпаривают и остаток перегоняют в вакууме.

Получают 4,8 r (выход 86%) смеси Rи S-форм 2-(о(.-метилбензиламино) -1"

-бутанола, т.кип. 92-96 С/0,5 мм, По данным ИК-спектра и ПМГ-анализа, продукт не содержит кратных связей.

Для разделения 4,8 г полученной. выше стереоизомерной смеси смешивают с 20 мл 47%-ной HBr, умеренно нагревают и упаривают досуха. Разбавляют ацетоном, твердый бромгидрат основа« ния отфильтровывают (5,4 r) и дважды перекристаллизовывают из смеси ацетона с эфиром (5:1) или этилацетатом., Получают 2,9 r (выход 76% в пересчете на (R)($) -смесь) бромгидрата ($) 2— ((S)- с(.-метилбейэиламино)-l-бутанола, т.пл. 186-187 С, fdÖ -22,6О

<с 2, 5, СН% ОН} .

6595

Формула изобретения

Составитель М. Плужнов

Техред М. Петко Корректор Н.Стец

Редактор В.Минасбекова

Заказ 2114/4 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, уд. Проектная, 4

Найдено,%: С 52,38) Н 7,31; N 5,2;

Br 29,4

С„ Н„9 МО ННг.

Вычислено,%.: С 52,56; Н 7,35, N 5,1; Br 29,14.

Для получения свободного основания растворяют 2,9 г бромгидрата в 5 мл 5 воды и поцщелачивают концентрированным раствором Na0H, освободившееся основание амина экстрагируют .Зх30 мя СН С1д, сушат и получают 19,6 г оптически чистого (S) 2-((S)- а(.-метилбенэиламино) — )0

-l-бутанола, ()> -54,6 (с 2,5, СН ОН). Общий выход составляет 58% в расчете на взятый d."бромалленовый спирт.

Пример 2. Получение ($) 2((S)-< -метилбензиламино)-1-бутанола.

Раствор 1,21 r (0,01 моля) (-)-d-метилбенэиламина, 4,5 r (2,5-3-кратный избыток) l-бром-4-окси-l,2-бутадиена, 2,0 r (0,02 моля) триэтиламина нагревают при 80 С я течение 15-18 ч до полного исчезновения в реакционной смеси исходного а(. -метилбензиламина (контроль по ГЖХ) .

Реакционную смесь разбавляют 40 мл 25 бензола и экстрагируют Зх30 мл 2н.соляной кислотой. Нейтральный слой сушат Мд804 и выделяют 2,4 r .(80%) исходного бромалленового спирта. Кислотную часть насыщают поташом, экст- 30 рагируют бензолом и после отгонки растворителя и выдерживания в вакууме при 1-2 мм при нагревании получают

146 г (77%) смеси R- u S-форм

2-(с(,-метилбензиламино)-3-бутин-1-ола.35

Для гидрирования 1,4 г этой смеси в 20 мл абсолют (е;о этилового спирта в присутствии 0,2 г катализатора 9,5%

Ru и 0,5% Pd на угле встряхивают в атмосфере Н при комнатной температу- 40.

64 6 ре в течение 2,5 ч до исчерпывающего гидрирования тройной связи (контроль по ГЖХ) и получают 1,2 r (выход 85%) смеси стереоизомерных форм 2-(Ф.-метилбенэиламино)-l-бутанола, из которой по методике примера 1 выделяют 0,53 г оптически активного основания (S) 2-((ф)- с(,-метилбензиламино)-l-бутанола.

Общий выход составляет 52% в расчете на взятый (S)(-) — с(.-метилбензиламин, Способ получения (S)2-((S) — о(.-метилбензиламино)-1-бутанола иэ (S)(-)- а(.-метилбензиламина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, (S):(;) -о(,-метилбензиламин подвергают взаимодействию с l-бром-4-окси-l,2-бутадиеном при температуре 60-80 С с последующим каталитическим гидрированием образующегося (R)(S)2-((S) — с(. -метилбензиламино)-3-бутин-1-ола и обработкой полученного продукта минеральной кис- лотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии Р 502300. кл. С 07 С 91/04, 1971.

2. Reppe W. Этинилирование, "Апп.", 1955, ЯЖ., с.68.

3. Данилов С.Н., Тихомирова Н.С.

Оксикетоны с первичной спиртовой группой. ЖОХ, 1954, 2, с.458.

4. Патент СССР 9 305647, кл С 07 С 91/06, 04.06.71.