Способ получения замещенных бензамидов или их солей

Способ получения замещенных бензамидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

г )5 1)

1 ф » » ®»т «»»t» г. -1 р

1 (61) Дополнительный к патенту.

2 (51) М. Кл.

С 07 С 103/78.С 07 С 103/82

/(А 61 К 31/165 (22) Заявлено 2 0977 (21) 1938281/

/2524848/23-04 (23) Приоритет 200773 (32) 21,07, 72

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) Великобритания (31) 34213 (53) ДК547 ° 582. . 4. 07 (088. 8) Опубликовано 0505.79 Бюллетень № 17

Дата опубликования описания (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мишель Венсан, Жорж Ремон и Мишель Лоби (Франция) Иностранные фирмы Сьянс Юньон э Ко и Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль (Франция) (71) Заявители (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕ ННЫХ БЕНЗАМИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10

Изобретение относится к способу получения новых замещенных бенэамидов или их солей, которые обладают биологической активностью и поэтому .могут найти применение в медицине. ,В патентной и технической литературе широко описано удаление защитной бензильной группы гидрогенолизом, которйй проводят в присутствии различных катализаторов под давлением и при.комнатной температуре (1) .

Целью изобретения является разработка способа получения не известных ранее замещенных бенэамидов или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.

I ;»,Предлагаемый способ получениязамещенных бенэамидов общей формулы

90МНСН2ЕНОНОН2ИИКЬ

Eg З1

Ж где В(— водород, хлор, метил, ìåòокси-, этоксн- или аллилоксигруппа;

R2 — водород или метоксигруппа; — водород, метокси-, нитроили аминогруппа или R и R или R 2 и R Вместе с сосед3. ними атомами углерода образуют бенэоил- или 1, 3-диоксол ан группу;

R+ — водород, метоксигруппа, сульфамидная или диалкилсульфамидная группа; йб — водород, метил или хлор;

R — .низший алкйл или низший аралкил; или их солей, заключающийся в том, что бензамид общей формулы

С О УНСН2СИОН бн2М

И7

%5 R1

II 12

Rg где R<-r ?????????? ?????????????????????????? ??????????- ??????r> — бензилгруппа, 25 подвергают гидрогенолизу в присутствии в качестве Катализатора платины или- палладия на инертном носителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

30 соли.

662005

Процесс можно проводить в органическом растворителе, например .этаноле, и под давлением.

Для перевода свободных соединений в Соли используют как органические, так и неорганические кислоты, например соляную.

Пример 1. 1-(1-Нафтилкарбоксамидо)-3-изопропиламинОпропанол-2 и

его хлоргидрат.

Приготовляют раствор 9,3 г хлоргидрата 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3- 10

-N-бенэил-N-изопропиламинопропанола2 в 150 мл этанола и в него вносят

3 г 10%-ного палладия на угле, после чего продувают азотом и гидрируют при комнатной температуре и давлении 15

4 атм в течение б ч. Катализатор отфильтровывают, промывают спиртом, промывную жидкость присоединяют к фильтрату, Спиртовые растворы упаринают досуха в вакууме, Остаток обра- 20 батывают 50 мл воды. Раствор подкисляют до рН 2 1 н.раствором соляной кислоты. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат подщелачи-: вают поташом до рН 10.

Выпавший 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3-изопропиламинопропанол-2 отфильтровывают, промывают водой и сушат, после чего перекристаллизовывают из эфира. Собирают б r 1-(1нафтилкарбоксамидо)-3-изопропиламинопропанола-2.

30 .Собранный продукт переводя в хлоргидрат путем растворения н эфире и добавлении 0,1 н.раствора соляной кислоты в эфире в стехиометрическом количестве. Хлоргидрат выпадает н виде кристаллов. Его собирают, про мйвают эфиром и сушат. Получают хлоргидрат 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3 -иэопропиламинопропанола-2. Выход

94%, т.пл. 167-169 С (раэл.). 40 . Пример 2 ° 1-(2-Аллилоксибензамидо)-3-изопропиламинопропанол-2 и его хлоргидрат.

Это соединение получают описанным и примере 1 спдсобом, исходя иэ

28,5 r 1-(2-аллилоксибензамидо)-3-(N-бенэил-N-изопропиламино)-пропанола-2 в виде хлоргидрата. Выход 78%.

После перекристаллиэации из циклогександ полученное соединение плавится при 108-109 C. 0,293 r основания растворяют в

10 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты, растворитель упаривают досуха и получают хлоргидрат 1-(2-аллилоксибенз-. аМидо)-3-изопропиламинопропанола-2.

Пример 3. 1-(2-Нафтилкарбок„самидо)»3-изопропиламинопропанол-2 и его хлоргидрат.

11,2 r 1-(2-нафтилкарбоксамидо)—

-3-(N-бензил-Й-изопропиламино)-пропанола-2 суспекдируют в 100 мл этанола, а затем приливают 5 мл (5,325 мл) 5,7 н.спиртового раствора соляной кислоты. В образовавшийся раствор вносят 3 r 10%-кого палладия на угле, продувают азотом и гидрируют при комнатной температуре н течение б ч при давлении 50 атм. Затем катализатор отфильтровывают, промывают этанолом, промывную жидкость объединяют с фильтратом, упаривают досуха и получают 10,5 г хлоргидрата

1-(2-нафтилкарбоксамидо)-3-изопропиламинопропанола-2 в аморфном виде.

Неочищенный продукт обрабатывают

25 мл кипящего этилацетата. Хлоргидрат выкристаллизонывается при охлажденни, останляют до утра, кристаллы собирают, отсасывают и сушат н вакууме. Собирают 7,7 г хлоргидрата. Выход 80%. Собранный продукт перекристаллизовывают из 400 мл горячего ацетонитрила и получают вещество с т .пл. 158-159 С. Хлоргидрат 1-(2-наф тилкарбоксамидо)-3-изопропиламинопропанала-2 растворим в воде. Основание можно получить подщелачиванием водного раствора хлоргидрата 10Ъ-ным раствором соды.

Пример 4, 1-(2-Нафтилкарбоксаьждо}-3-трет-бутиламикопропанол-2 в виде хлоргидрата

Это соединение получают описанным в примере 1 способом, исходя из

13, б r хлоргидрата 1- (2-нафтилкарбоксамидо)-3-N-бензил-N-трет-бутиламинопропанола-2. Выход 85,5%. После перекристаллизации из этилацетата полученное соединение плавится при

200 С.

Пример 5, 1-(4-Аминобензамидо)-3-изопропиламинопропанол-2.

Аналогично примеру 1, испольэуя

5,5 r хлоргидрата 1-(п-нитробензамидо)-3-N-бензил-N-изопропиламинопропанола-2, получают после подщелачивания 1-(4;аминобензамидо)-3-иэопропиламинопропанол-2. Выход 68%. После перекристаллизации из этилацетата он плавится при 135-136 С (раэл.).

0,26 г основания растворяют в

20 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты,. затем упаривают досуха и получа-, ют хлоргидрат 1-(4-аминобензамидо)-З-изопропиламинопропанола-2.

Пример б. 1-(1-Нафтилкарбоксамидо)-3-трет,-бутиламинопропанол-2 в виде хлоргидрата.

Это соединение получают описанным в примере 1 способом, исходя из

13,6 r хлоргидрата 1-(1-нафтилкарбоксамидо)-3-N-бензил-N-трет„-бутиламино)-пропанола-2. Выход 90%. После перекристаллизации из метанола полученное соединение плавится при 252ОС.

Пример 7. 1-(2,6-Диметилбенэамидо)-З-N-трет-бутиламинопропанол-2.

Аналогично йримеру 1, используя

8,1 г хлоргидрата 1-(2,б-диметилбензамидо)-3-К-бензил-N-трет -бутиламинопропанола-2, получают 1-(2,б-диметилбензамидо)-3-N-трет.-бутиламинопропанол-2, который плавится при 95 C после перекристаллизации из эфира.

662005 6

Фильтрат подщелачивают добавлением карбоната натрия, а затем трижды экстрагируют иэопропиловым эфиром.

Эфирные фазы соединяют, промывают водой и сушат на сульфате натрия .

Выпариванием получают остаток 3 r (81Ъ) l-(2-метокси-5-сульфамоилбензамидо)-3-N-трет.-бутиламино-2-пропанола, который очищают перекристаллизацией из этилацетата. Отделяют 3 r

1-(2-метокси-5-сульфамоилбензамидо)—

-З-N-трет.-бутиламино-2-пропанола о

I т. пл. 158-160 С.

Формула изобретения

Способ получения эамещенных бензамидов общей формулы 1

СОБНСН2 СНОНСН23НК6 1

DdHHIIH Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное филиал ППП Патент, r.Óærîðoä,óë.Ïðoåêòíàÿ,4

Основание растворяют в эфирном растворе соляной кислоты. При стоянии выпадает хлоргидрат. его отфильтровывают промывают и сушат. Температу

I о ра плавления хлоргидрата 205-206 С.

Пример 8. (2,6-Дихлорбензамидо) -З-трет.-бутиламинопропанол-2.

Это соединение получают по примеру 1, исходя иэ 22,2 г хлоргидрата (2,6-дихлорбенэамидо) -3-N-бенэил-3-трет,-бутиламинопропанола-2 с т.пл. после перекристаллиэации иэ бензола

152-153 С. Выход продукта 80Ъ °

Хлоргидрат получают растворением

0,32 r основания в стехиометрическом количестве 0,1 н.эфирного раствора

Соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают, промывают и сушат.

Он плавится при 220-221 С (разл.).

Пример 9. 1-(3,4,5-Триметоксибензамидо)-3-трет;бутиламинопро- . панол-2. .Аналогично примеру 1, исходя иэ

15,8 r хлоргидрата 1-(3,4,5-тримет4 оксибензамидо)-3-N-бензил-N-трет;

-бутиламинопропанола-2, получают

1-(3,4,5-триметоксибензамидо)-3-:

-трет.-бутиламинопропанол-2, который плавится при 108-109 С после перекристаллизации из изопропилового эфира. Выход 67,8Ъ.

Пример 10. 1-(3,4-Метилендиоксибензамидо)-3-трет,-бутиламинопро- 30 панол-2.

Описанным в примере 1 способом, исходя из 14,3 г хлоргидрата 1-(3,4, 5-метилендиоксибензамидо)-3-N-трез-бутил-N-бензиламинопропанола-2, полу-35 чают 1-(3,4-метилендиоксибензамидо)—

-З-трет-бутиламинопропанол-2, который после перекристаллизации из эфира плавится при 84 C. Выход 41Ъ.

Пример 11. 1-(2-Метокси-540

-сульфамоилбензамидо)-З-N-трет.-бутиламино-2-пропанол.

В колбу для гидрирования вводят

4 r 50 1-(2-метокси-5-сульфамоилбензамидо)-3-(N-бенэил-N-трет-бутиламино)-2-пропанола и 75 мл этанола.

После растворения добавляют 2 г ката-. лизатора на основе активированного угля, содержаще го 5 Ъ- ный хлористый палладий. Затем продувают колбу и раствор барботированием азота, после 50 чего гидрируют при 40 С и атмосферном давлении. Через 4 ч абсорбция теоретическая. Далее отделяют катализатор, который промывают несколько раз спиртом. Спиртовые растворы 55 соединяют, отбеливают углем и фильтруют, после чего выпаривают досуха.

Остаток суспендируют в 40 мл воды, суспензию подкисляют чистой уксусной кислотой и раствор фильтруют для 60 отделения нерастворившейся части.

R3 где R< — водород, хлор, метил, метокси-, этокси- или аллилоксигруппа;

 — водород, или метоксйгруппа;

R — водород, метокси-, нитроили аминогруппа или В„ и R, или В2 и ВЭ вместе с сосед-. ними атомами углерода образуют бензол- или 1,3-диок,солангруппу;

R — водород, метоксигруппа, сульфамидная или диалкилсульфамидная группа;

R> — водород, метил или хлор

R — низший алкил или низший ар6 алкил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что бенэамид общей формулы

1?6

СОМНСН,СНОНСН,М 5

7 2

З3 где R -R имеют вышеуказанные значе6 ния у

R 7 — бензилгруппа, подвергают гидрогенолизу в присутствии в качестве катализатора платины или палладия на инертном носителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе . 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 87.