Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или гидратов

Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или гидратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

»663307

Соцналистнчвских

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.1175 (21) 2189965/04 (23) ПРиоритет — (32) 25 03 75 (51) М. Кл.

С 07 D 499/54

С 07 D 501/60!/

А 61 К 31/43

А 61 К 31/545 (31) P 2456307 ° 3 (33)ФРГ

P 2512998.0

Опубликовано 1505.79. Бюллетень М 18

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) У@К 547..789. .6 86.07 (088.8) Дата опубликования описания 150579

Иностранцы

Ганс-Бодо Кениг, Карл-Георг Метцгер, Михаэль Прейсс и Вильфрид Шрек (ФРГ) (72) Авторы изобретения

» ."» 1 (г, 1

Иностранная фирма Байер AI (ФРГ) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

ИЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНА, ИЛИ ИХ СОЛЕИ В ВИДЕ СМЕСИ

ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ГИДРАТОВ

Известен способ получений различных производных о(=аминопеиициллнна, например взаимодействием соединения формулы А с соединениями формулы Б

5 или В 11) Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина или цефалоспорина, которые могут найти применение в медицине . и в ветеринарии.

Х СНЗ

 — СНС014Н КСН-.

)»)Н

С00Н

Л.

К вЂ” )Г )»1 — C 0 — z

\ /

Y

Х- CO-N- CO-Z к — С»0 — 14Н

14

0 . где R — С,, алкил, (» -алкенил,цикло- фенил, неэамещенный или замещенный гексенил; галогеном, Ст-С4,-алкилом, С4-С4.-алк-. где  — фенил, п-оксифенил, 1,4 циклогексадиен-1-ил, X,Y — алкил С, 4

Й вЂ” г алоид,  — атом водорода, С44 — алкил.

Целью изобретения является получение новых производных цефалоспоринового и пенициллинового ряда, которые обладают улучшенным антимикробным действием.

СН К вЂ” N 14- С0-3Н-СН

В

Поставленная цель достигается способом получения новых производных пенициллина или цефалоспорина.

Предлагаемые производные пенициллина и цефалоспорина формулы I отличаются от известных соединений прежде всего тем, что атом азота Х3 имидазолЪдинонового остатка связан с атомом азота иминогруппы. Соединения формулы I бб 3307 4 лОты ° Для этОй цели мОжнО испОльэО/ вать все обычно применяемые в фармацевтической химии, в частности в химии антибиотиков, основания. В качестве неорганических оснований можно испольэовать, например гидроокиси ! щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрогенкарбонаты щелочных металлов, как!например, гидроокись натрия и калия, гидроокись кальция и магния, карбонат натрия и калия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и калия; гидроокись. алюминия и гидроокись аммония. В качестве органических аминов можно использовать первичные, вторичные и третичные алифатические амины, а также гетероциклические амины, например ди- и три- (ниэший)алкиламины, например диэтиламин, триэтиламин, три- Д -оксиэтиламин, прокаин, дибензиламин., N N-дибензилзтилендиамин, N-бензил-)5—

-фенилзтиламин, N-метил- и N-этилморфолин, 1-эфенамин, дегидроабиетиламин, N,N-бис-дегидроабиетилэтилендиамин, N-(низший)алкилпиперидин. В качестве основания можно также применять такие основные аминокислоты, как например ! лизин или аргинин. Особенно предпочтительными солями являются натриевые соли °

Соединения общей формулы III в которых W означает азид, получают обычным образом, например взаимодействием соответствующих соединений формулы III, где W означает галоид, с азидами, например щелочных металлов.

В качестве раэбавителей можно использовать воду, а также все инертные органические растворители, предпочтительно такие, которые можно смешивать с водой. К ним принадлежат прежде всего низшие диалкилкетоны, например ацетон, метилэтилкетон, простые циклические эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, например ацетонитрил, низшие диалкилформамиды, например диметилформамид; низшие алкилированные спирты, например этанол и иэопропанол, а также диметилсульфоксид. Эти растворители можно применять в смесях друг с другом, а также в любых смесях отдельных или нескольких из этих растворителей с водой. Предлагаемый способ можно также проводить в присутствии: (а) исключительно воды, (б) одного или нескольких органических растворителей и/или воды и одного или нескольких органических растворителей. Если благодаря наличию воды во время реакции возможно измерение рН, то рН реакционной смеси поддерживают предпочтительно в пределах 6,5-7,5 за счет добавки оснований или применения буферных смесей. Однако предлагаемый способ можно таКже проводить при рН 4,59,0 или 2,0-4,5., Кроме того, возможоксилом, нитро-, цианогруппой, C) -С4 -алкилсульфонилом, С -С„-алкоксикарбонилом; тиенил, неэамещенный или замещенный галогеном, фурил, незамещенный или замещенный галогеном, С! -C< -алкилом, С! -C4 -алкоксикарбонилом, нйтро-, CH COOCH<-группой, сти. рил, пиридил, 5-метилизоксазолил, пиронил;

R — водород, метоксил;

 — фенил, п-оксифенил, 1,4-циклогексадиен-1-ил и l0

Y — означает группы

СН3 СН2

Cw с — сн,-т, -Сн сн и -С

3 15 !

".! ООН СООН

-где Т вЂ” атом водорода, оксигруппа!

-O-CO-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильном радикале тиадиазолилтиоили тетразолилтиогруппа, незамещен- . ные или замещенные алкилом с 1-4 атомами углерода или CF>, причем соединения формулы I относительно хиралитетного центра С» могут находиться в обеих возможных R u S-конфигурациях, а также в качестве смеси образующихся при этом диастереомеров, йричем соединения формулы I могут находиться

-бтяосительно йминогруппы как в синформе, так и в антиформе, или их солей в виде смеси иэомеров или отдель,ных иэомеров, или гидратов. Соединения формулы

R н ы — сн- со- мн

1 Y

3 0 ! где R, В, t u Y имеют указанные значения, или их соли подвергают взаимодействию с соединением формулы III 40

О н

С= н — м — СО ит, к где R имеет укаэанные значения, 45

W — атом галоида, азидогруппа, в присутствии воды, инертного органического растворителя или их смеси,. в присутствии связывающего кислоту агента при температуре от (-)20 до 50 (+)50 С с последующим выделением, це- левого продукта в свободном виде или

=в виде соли и в виде смесей иэомеров или Отдельных изомеров или гидратов. Получаемые соединения в случае необходимости переводят в нетоксичные фармацевтически переносимые сбли или полученные соли переводят в свободные кислоты.

Нетоксичные, фар 4ацевтически переносимые соли соединений приведенной.б0 формулы представляют собой соли этих соединений с неорганическими и органическими основаниями у кислой карббксильной группы или у кислых карб"" ОМсйльн»ых групп и групй сульфокис- 65

5 663307 6 но проведение реакции в среде несме- растворителей, исходное соединение II шивающихся с водой растворителей, та- можно применять в избытке, равном ,ких, как например галогенированные 0,1-0,3 молярного эквивалента. Избыуглеводороды (хлороформ или метилен- ток реагента II легко удаляется блахлорид) с добавкой органических осно- годаря хорошей растворимости в водваний (предпочтительно низших алкил- ных минеральных кислотах. аминов) таких как триэтиламин, ди- 5 Реагент формулы III также можно этиламин или циклических оснований, применять с избытком, равным, наприкак N-этилпиперидин. Можно проводить мер 0,1-1,0 молярному эквиваленту. реакцию также в смеси воды и несмеши- При этом реагент общей формулы ?Х вающегося с водой растворителя, та-, лучше используется и протекающее кого, как например диэтилэфир, в га- р в качестве побочной реакции в среде логенированных углеводородах, как х лороформ и метиленхлорид; в серово- жение реагента общей формулы III. дороде, изобутилметилкетоне, сложных компенсируется. Чистота получаемы х эфирах, как этиловый эфир уксусной антибиотиков едва ли ухудшается, так кислоты, ароматических углеводородах, 15 как используемые в избытке соединения как бензол. При этом реакционную мас- общей фоРмУлы III в воде быстРо превсу целесообразно интенсивно размеши- ращаются в нейтральные, содержащие вать и поддерживать РН 4,5-9,0 или, азот гетероциклы, которые можно легнапример 2,0-4,5 за счет добавки ос- ко удалять. но вания или применения обычных бу- . Количество применяемых в случае

20 ферных растворов, например фосфатных, необходимости оснований зависит от ,ацетатных или цитратных буферов. Одна- величины рН. Если РН не устанавливаетко реакцию можно также проводить ся или же измерение РН невозможно только в воде в отсутствие органичес- или нецелесообразно из-за отсутствия их растворителей но в присутствии достаточного количества воды в разорганического или неорганического ос- 25 бавителе, то предпочтительно добавнования или с добавкой обычных буфер- ляют 2 молярных эквивалента основания. ных средств. Переработка реакционных смесей для

В качестве связывающего кислоту получения предлагаемых соединений и агента можно использовать неорганические и органические основания, кото- ЗО емами. Известными в. органической хирые трудно поддаются ацилированию мии приемами также производятся выдевследствие пространственных затрудне- ление и очистка получаемых соединений. В качестве неорганических осно- ний, а также переведение свободных ваний можно использовать гидроокись кислот в соли Или переведение солей натрия и калия. В качестве органичес- 35 в свободные кислоты. ких оснований практически применяются Соединения общей формулы Т в ви,все не поддающиеся или трудно поддаю- де свободных ки л е свобо ных кислот могут быть как к исталлическими, так и аморфными;они щиеся ацилированию алифатические или циклические амины, а также гетеро- проявляю од и оявляют одинаковую антибактериальн ю активность. как в свободном от ароматические основания. В качестве 40 воды состоянии, так и в различных оснований можно использовать, напри-.

/ гид атных формах. Соединения общей мер третичные амины, предпочтитель- гидратных фор . д .но такие низшие алкиламины, как формулы Х в вид с фо ли Х в виде солей, например натрит акже могут быт ь и крист алличе стриэтиламин, и/или циклические осно- евых, также могУ вания например пиридин. В качестве

45 ют одинаковую антибактериальную активкими, и а рф и аморфными; они также проявляность как в свободном от води состоятрудно поддающегося ацилированию вторичного амина можно привести дициклогексиламин. нии так и в содержащем воду состоянии, Ф например в виде гидратов .

Добавка основания необходима лишь Используемый в примерах о -аминов том случае, если в ходе реакции об- 50 бензилпенициллин содержит примерно разуются кислые соединения, т.е, 14% воды. Но можно применять также. в случае, если W — галоид или азидо- и безводный о „-аминобензилпеницилгруппа. лин.

Реакцию можно проводить при нор- Используемый в примерах а .-аминомальном, пониженном или повышенном 55 -и-оксибензилпенициллин содержит придавлении. Обычно .работают при нормаль- мерно 13% воды. Но его можно также ном давлении, применять и безводным.

Исходные соедйнения можно приме- Используемая в примерах 6-(2-аминять в эквимолекулярных количествах но-2-(1,4-циклогексадиен-1-ил)-ацетили чтобы облегчить очистку или

60 амидо) пенициллановая кислота в осповысить выход, целевого продукта, новном безводна. один из реагентов целесообразно брать Используемая в примерах 7-(с --амив избытке. нофенилацетамидо)-3-метил-цеф-3-емТак, например, чтобы уменьшить -карбоновая кислота содержит примерстепень разложения исходного соеди- но 5Ъ воды. Ее можно применять также нения III в содержащей воду смеси и безводной.

7 . 663307 8

Используемая в примерах 7-(о -ами- атнатрия до окончания выделения. Иатнофенилацетамидо)-3-ацетоксиметил- рий-б-{,(.-((2-оксо-З-бензальимино -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота содер- имидазолидин-2-ил)карбониламино)-фежит примерно 8% воды. Но ее также нилацетамидо} пеницилланат отсасывают

) можно применять и безводной. промывают простым эфиром и затем—

Содержание воды в исходных соеди-: смесью простого эфира, метанола (5нениях не сказывается отрицательно 5 10%) и изопропанола и сушат. Выход при проведении предлагаемого способа. 6,2 вес.ч., содержание Р -лактама

Ампициллин означает с -аминобен- 91%. По спектру ЯМР вещество содерзилпенициллин, амоксиллин — pC.-амино- жит еще 2,5 моля воды, 0,1 моля изо-п-оксибензилпенициллин и эпициллин — пропанола и 0,04 моля 3-этилгексано-с(-амино- -(1Ä4-циклогексадиен-1-ил)- (p ата натрия, которые учтены в данных метилпенициллин, каждый в виде D- анализа.

R-конфигурации в боковой цепи.. Вычислено, Ъ: С 51 5; Н 5,3;

" Цефалексин означает 7-(oC. — аминофе- N 13,0; S 5,0. нилацетамидо)-3-метил-цеф-3-ем-4- Найдено, %: С 50,9; Н 5,2; И 12,9;

-карбоновую кислоту, цефалоглицин ., 5 S 5,1.

7-(о --аминофенилацетамидо)-3-ацеток- Сигналы ЯМР при 7 = 2,1-2,8 (11Н); симетил-цеф-3-ем-4-карбоновую кисло- 4,3-4,65 (ЗН); 5,8 (1Н ); 6,1-6,35 (4Н) ту, каждую в виде D-, R-конфигурации и 8,3-8,6 ч.ном. (6Н), в боковой цепи. ИК-спектр (область карбонила):

Спектры ЯМР предлагаемых соедине- 1770, 1730, 1665, 1610 и (в. парафиноний снимают в растворе СПЗОР, если

20 вом масле). 1540 см. ничего другого не указано. При этом Пример 2. Na-б-jD-сс, — ((2-, сокращения в скобках означают: с -оксо-3-бензальиминоимидазолидин-1синглет, g — дублет, t — триплет, -ил) карбониламино) фенилацетамидо) пеквартет, м — мультиплет, АБ -сис ницилланат также получают при суспентема АВ, 25 дировании 14 вес.ч. ампициллина в

HK-спектры предлагаемых соединени,120 об.ч. 80%-ного водного диоксана; сняты в суспензии парафинового масла в раствор добавляют 2 н. раствор едесли ничего другого не указано. кого натра для установления рН 8 0

1 Р

В примерах применяются следующие затем добавляют, медленно размешивая; сокращения: ТГФ вЂ” тетрагидрофуран ЗО 7,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3ЛМФ вЂ” диметилформамид; абс. — абсо- -бензалиминоимидазолидина и значение лютный; т.разл. — температура разло- рН поддерживают при 7,0-7,5 с добавжения; простой эфир — простой диэти- кой 2 н.. едкого натра. Затем продолловый эфир; уксусный эфир — этиловый жают размешивать, добавляя 2 н. едэфир уксусной кислоты; комнатная тем- 35 кий натр для поддержания указанного

О пература = 20 С, ДМСΠ— диметил- . значения рН. Температура реакции сульфоксид. +50 С. Переработку реакционной смеси данные по выходу в ЪЪ означают проводят согласно примеру 1. выход в ЪЪ от теоретического. Пример 3, Na-6-) 0-сА. -((240 -оксо-3-бензальиминоимидазолидин-1Пример 1. Ампициллин -ил)карбониламино)фенилацетамидо}пе(14 вес.ч.) суспендируют в 80%-ном ницилланат получают, заменяя примеводном тетрагидрофуране (140 об.ч.), няемый в примере 1 водный тетрагидрои растворяют в необходимом количест- фуран такими же объемными количестве триэтиламина (рН 8,0); размешивая, вами иэопропанола или ацетона и в медленно добавляют 1-хлоркарбонил-2- качестве связывающего кислоту вещест45

-оксо-3-бензальиминоимидазолидин ва используют дициклогексиламин. Ре(7,8 вес.ч., см.пример 1, 2), при акцию и переработку реакционной смеэтом путем добавления триэтиламина си проводят согласно примеру 1. поддерживают значение рН 7,0-7,5. Пример 4. Этот пенициллин

Продолжают размешивать, добавляя 50 получают по примеру 1 из тригидрата триэтиламин для поддержания значения амоксиллина (6,0 вес.ч.) и 1-хлоркаррН в данной области, примерно 1-2 ч. бонил-2-оксобензальиминоимидазолидиРаэбавляя водой (200 об,ч.), устанав- на (3,6 вес. ч.). При подкислении реливают значение рН до 6,5; в вакууме акционного раствора 20%-ной соляупаривают почти весь тетрагидрофуран, 55 ной кислотой до рН 1,5 Часть освобожоставшийся водный раствор промывают дающейся пенициллиновой кислоты не в делительной воронке эфиром, добав- поглощается уксусным эфиром. Эту ляют уксусный эфир и,размешивая, под- часть отсасывают, промывают водой и кисляют разбавленной соляной кисло- сушат (выход 5,2 вес.ч.). Из фазы уктой до установления значения рН 2. 60 сусного эфира добавлением 2-этилгекОрганическую фазу отделяют, промы- .саноата натрия осаждают еще натриевают насыщенным раствором хлорида вую соль пенициллина. Выход 1,4 вес.ч. натрия, сушат над Мд804 и после раз- Выход 6- (Р-А — ((2-оксо-3-бензальимибавления таким же количеством прос- .ноимидазолидин-1-ил) -карбониламино)того эфира, содержащем метанол, сме- -4-оксифенилацетаминоIпенициллиновой шивают с 1 М раствором 2-этилгексано- кислоты 5,2 вес.ч. Содержание р -лак65

9 663307 10 тама, определенное йодометрически -оксо-3-(4-хлор)-бензальиминоимидазолидин-1-ил) карбониламино) фенилацетСогласно спектру ЯМР вещество со- амидо3пеницилланата с точкой раэдержит 3,4 моля воды и 0,5 моля прос- ложения 210 †2 С и содержанием Р того эфира на 1 моль вещества, ко- лактама 87Ъ .. торые учтены в данных анализа. ИК-спектр (бромид калия).. 1760, Натрий-6-$D- д -((2-оксо-3-бензаль- 5 1725, 1665„ 1595 см. иминоимидазолидин-1-ил)карбонилами- Пример 8. 2 О вес.ч. эпицилно)-4-оксифенилацетамидо) пеницилла- линнатрия в 40 об.ч. 80Ъ-ного (об.%) нат. Выход 1 4 вес.ч. водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 3,5 вес.ч. 1-хлор ленное йодометрически 96%; по спект- (p карбонил-2-оксо-3-(4-хлор)-бензальЯМР— 87%, Согласно спектру ЯМР иминоимидазолидина согласно примеру — . о вещество содержит 2,5 моля Н<О и рам 1, 5. Получаю т О 4 вес.ч. нат ийр

-6- (Р- . ((2-оксо-3- (4 хлор) бензальна 1 моль вещества, кроме того, оно иминоимидазолидин-1-ил) карбониламинеизвестную полученную от но) циклогекс-1,4-диенил (1) ацетамидо}

15 использованного амоксила, примесь. пеницилланата с содержанием ф -лакВычислено, %: С 50,6; Н 5,2; тама 92%.

N 12,2; S 4,6. HK-спектр (бромид калия): 1770, Найдено, %: С 51,2; Н 6,0; М 11,7; 1730 1670, 1605 см.

S 4 5 Пример 9. 225 вес ч. дигид20

Пример 5. Этот пенициллин ратцефалоглицина в 40 об.ч. 80%-ного получают согласно описанному в при- (об.Ъ) тетрагидрофурана подвергают мерах 1-3 методу из эпициллина взаимодействию с 3,5 вес.ч. 1-хлор(1,5 вес,ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо- карбонил-2-оксо-3-(4-хлор)бензальими-3-бензальиминоимидазолидина ноимидазолидина согласно примеру 6. (1,1 вес.ч.). Выход натрий-6-jD-д — 25 Получают 0,6 вес.ч. натрий-7- jD-d-— — ((2-оксо-,3-бензальиминоимидазол-l- — f(2-оксо-3-(4-хлор) бензальиминоимид-ил)карбониламино)циклогекс-1,4-дие- аэолидин-1-ил)карбониламино) фенилнил-1-ацетамидо пеницилланата ацетамидо1 -3-ацетоксиметил-цеф-3-ем1,7 вес.ч. с содержанием р -лактама, -4-карбоксилата с содержанием р -лакопределенного йодометрически 90%, по 30 тама 80-85Ъ. спектру ЯМР 91%, Вещество содержит ИК-спектр (бромид калия): 1760, 2,5 моля воды и 0,072 моля 2-этилгек- 1720, 1660, 1595 см, саноата натрия. Пример 10. 6,3 вес.ч. триПример 6. 2,25 вес.ч. цефа- гидрата амоксициллина в 80 об.ч. логлициндигидрата суспендируют в 3g 80%-ного водного тетрагидрофурана

50 мл 80Ъ-ного тетрагидрофурана и подвергают взаимодействию с 2,9 вес.ч. полученную суспензию описанным в при- 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-хлор) бенмере 1 методом подвергают взаимодей- зальиминоимидаэолина согласно приствию с 12,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил- мерам 1, 4. Получают 4,6 вес.ч. нат-2-оксо-3-бензальиминоимидазолидина, 4) рий-6-fD-а(. ((2 оксо-3- j4-хлор1 бензальПутем подкисления соляной кислотой иминоимидаэолидин-1-ил) карбониламино)— выделяют 7-(П-д- — ((2-окса-3-бензаль- -4-оксифенилацетамидо) пеницилланата

Иминоимидаэолидин-1-ил)карбонилами- с точкой разложения 220-224 С. но)фенилацетамидо -3-ацетоксиметил- ИК-спектр (бромид калия): 1775, -цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту

17 30, 167 О, 16 15 см (1,9 вес.ч., или 61 4Ъ) . Растворяют Пример 11. 6,9 вес.ч. тр— ив 5 об.ч. диметилацетамида, добав- гидрата ампициллина в 70 об.ч. 80%ляют 3 об.ч. метанольного 1 М раство- ного (об.Ъ) тетрагидрофурана и ра 2-этилгексаноата натрия и, раэме- 2,4 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3шивая,добавляют к 30 об.ч.смеси эфир: -(4-метокси)бензальиминоимидазолиди:метанол — 10гl.Ïðè этом выделяется 50 на подвергают взаимодействию по при1,7 вес.ч, натрий- I-(D-А -((2-оксо- меру 1. Получают 4,5 вес.ч. натрий -3-бензальиминоимидазолидин-1-ил) -, -6- (D-о(. ((2-оксо-3- (4-метокси) бенкарбониламино) фенилацетамидо1-3-ацет- эальиминоимидазолидин-1-ил) карбонилоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата . амино) фенилацетамидо} пеницилланата о с температурой разложения 180-185- С. 55 с точкой разложения 213-223 С и соФазу уксусного эфира разделяют спи- держанием J5 †. лактама 87Ъ. санным в примерах 1-3 методом :при- ИК-спектр (бромид калия): 1770, чем получают еще 0,9 об.ч, (28,0%) 1730, 1675, 1605 см.

Пример 12. 2,0 вес.ч. эцилПример 7, 7,9 вес.ч. тригйд- 91 линнатрия в 40 об.ч. 80%-ного (o6.%) рата ампициллина в 80 об.ч. водного тетрагидрофурана подвергают взаимотетрагидрофурана подвергают взаийо- действию с, . — р, б ействию с 2 1 вес.ч. 1-хлоркарбодействию с, вес.ч. -х

2 8 1-хлоркарбо- нил-2-оксо-3- (4-метокси) бензальиминил-2-оксо-3-(-хлор) енэ

3 (4- ) б альиминоимид- ноимидаэолидина аналогично примерам аэолидина согласно. примеру 1. Полу- 1, 5. Получают 3, 5 вес. ч. натрий-6-6- D-а .,((2- 65 - )D- A- ((2-оксо-3- (4-метокси) бензальчают 1,4 вес.ч. натрий6633 иминоимидазолидин-1-ил) карбониламино)циклогекс-1,4-диенил(1)ацетамидо) пеницилланата с содержанием > -лактама 68%.

ИК-спекТр (броми калия): 1760, 17?О, 1655, 1600 см.

Пример 13. 2,25 вес.ч. ди- 5 гидрата цефалоглицина в 40 об.ч.

80%-ного (об.Ъ) тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 1,41 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метокси) бензальиминоимидазолидина аналогич- (0 но примерам 1,6 и разделяют. Путем

-подкисления выделяется 7- {D- с -((2-оксо-3-(4-метокси) бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино)фенил-, ацетамидо -3-ацетоксиметил-цеф-3-ем- 15 — 4-карбоновая кислота (1,2 вес.ч.), которая указанным в примере 1 методом с 1,9 об.ч. 1 М раствора 2-этилгексаноата натрия превращают в натрий-7- JD- ol-((2-оксо-3-4-метокси, бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино)фенилацетамидо} — 3-ацетоксиметил-цеф- З-ем-4-карбоксилат.

Пример 14. 6,8 вес.ч. три гидрата ампицийлина в 70 об.ч. 80%- 25 ного (об.Ъ) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с

2,5 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3†(4-нитро)бензальиминоимидазолидина согласно примеру 1. ПолУчают 3Q

3,0 вес.ч. натрий-б-(D-о . — ((2-оксо— 3- j4-нитро) бензальиминоимидазОлидин-1-ил)карбониламино)фенилацетамидо) пеницилланата с точкой разложения о

220-225 С и содержанием Р -лактама

98%.

ИК-спектр (бромид калия): 1765, 1730, 1670, 1600 см".

Вычислено, %: С 47,93; H 4,62;

N 14,50; S 4,74.

С2 Н ь И ИаОь Я - 2,5 Н О

40 найдено, %: С 47,7; Й 4,3; N 14,4;

S 4,8.

Пример 15. 6,4 вес.ч. дигидрата цефалоглицина в 80 об.ч. 80%-ного (o6,%) водного тетрагидрофу- 45 рана подвергают взаимодействию с

4,4 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3†(4-нитро)бензальиминоимидазолидина анаЛогично примерам 3, 5. Получают

9,3 вес.ч. натрий-7/D-W — ((2-оксо-3- 50 — {4-нитро» бензальиминоимидазолидин— 1-ил)карбониламино) фенилацетамидо)—

-3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата с точкой разложения 220-225 С.

ИК-спектр (бромид калия): 1760, 55

1730, 1660, 1605 см.1

Найдено, Ъ: С 48,0; Н 4,1; N 13,4;

S 4,4.

С29 Н,б N,NaOro S ° 2H20

Вычислено, %: С 48,13; Н 4,19;

N 13,56; S 4,42.

Пример 16. 7,9 вес.ч. три- гидрата ампициллина в 80 об.ч ° 80%ного (o6.%) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,7 вес.ч

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-циано)бен- 65

07 12 зальиминоимидазолидина аналогично примерам 1, 3. Получают 2,3 вес,ч. натрий-б-1Р- а -((2-оксо-3-14-циано бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино) фенилацетамидо пеницилланата с точкой разложения 225-230 С и содержанием Jh -лактама 88%.

ИК-спектр (бромид калия): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 см.

Найдено, %: С 51,6; Н 4,9; И 14,4.

С Н Ы N O S 2,5 Нго

Вычислейо, В: С 51,21; Н 4,76;

N 14,93, Пример 17. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 методом из тригидрата ампициллина (2,0 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил)бенэальиминоимид- . азолидина (1,6 вес.ч ° ). При этом пенициллиновая кислота выделяется в виде нерастворимого в воде и уксусном эфире кристаллического осадка (1,6 вес.ч.). Эту пенициллиновую кислоту растворяют в небольшом количестве диметилформамида, добавляют рассчитанное количество раствора 2-этилгексаноата натрия (в содержащем. метанол эфире) и натриевую соль пенициллина осаждают посредством вливания простого эфира. Выход

0,85 вес.ч. натрий-D-& — 1(3-оксо-3†(4-метилсульфонил)бензальиминоимидазолидин-1-ил) карбониламино)бензилпенициллина. Содержание Р -лактама

90%.

Согласно спектру ЯМР пенициллин содержит примерно 1 5 моля воды, 0,2 моля уксусного эфира, 0,25 моля диметилформамида, и 0,15 моля 3-этилгексаноата натрия, которые учтены в данных анализа.

Вычислено, Ъ: С 49,1; Н 5,1;

N 11,бу S 8,5.

Найдено, Ъ: С 48,5; Н 4,8; N 11,8;

S 8,4.

Пример 18. Этот пенициллин получают описанным в примерах 1, 3 и б, 3 методом иэ амоксициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил)бензальиминоимидазолидина (1, 18 вес.ч. ) сначала в виде кристаллической пенициллиновой кислоты (1,8 вес.ч.), а затем в виде натриевой соли. Выход 2,0 вес.ч. натрий-D- а(.- (2-оксо-3-(4-метилсульфо нил)бензальиминоимидаэолидин-1-ил)—

-карбониламино1-п-оксибензилпеницил-. лина. Содержание Jh -лактама 85%.

Пример 19. Пенициллин получают описанным в примерах 1 и 17 методом из эпициллина (1,0 вес.ч.) и

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил)бензальиминоимидазолидина (0,94 вес.ч.)сперва в виде кристаллической пенициллиновой кислоты (1,8 вес.ч.) и затем в виде натриевой соли. Выход натрий-D-a(— 1(2-оксо-3-(4-метилсульфонил)-бензальиминоиЫид. азолидин-1-ил)карбониламино - А13 66 3307

ИК-спектр (бромид калия): 1770, — (1 4 ° циклогексадиен-1-ил) метилпени-1 ние -лак- 1730, 1665, 1605 см. циллина 1,6 вес.ч. Содержани

Найдено, Ъ: ф I ф I I I тама 81%.

Ру ЯМР сОДержит примернО 3 О молЯ вОДы C Н N Na0 Я ° м(->, °

О 3 я уксусного эфира, О, 4 моля моля диметилформа лформамида и 0 12 5 N 13, I

ГексанОата атр, ютор и учтены - --- 6 данных анализа.

3 Н 5 5; 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(тиофен-2Вычислено, Ъ: С 47,3; Н 5,5;

-альдимино)имидазолидина и 2,25 вес.ч. цефалоглициндигидрата а 40

80%-ного (об.%) тетрагидрофурана

6 8,1. превращают аналогично примеру 6. Пуеляется 7- {D-WП и м е р 20, Цефалоспорин по- . тем подкисления выделяет

1 17 — ((2-оксо-3-(тиофен-2-альдимино» имидл чают описанным в примерах и и ина (1 5 вес . ч. ) азолидин-1-ил) карбониламино) фенилметодом из цефалоглицина, вес .ч.

} -3- иметил-цеф-3-еми 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метил- ц ацетамидо) — -ацетоксим (О 6 )

-4-ка боковая кислота, вес.ч. сульфонил) бензальиминоимидазолидина

1 4 с кото ая аналогично примерам, с (1 О вес.ч.) сперва частично в виде

Ф ен- 3 . об.ч. 1 М раствора -эти

P t

2- лгексанокристаллической кислоты (нерастворенв нат ий-7-1Ркс сном эфире и воде часть) ата натрия превращают в натри ная в уксусном эфире и во — А.— ((2- оксо- 3- }тиофен-2- альдими н о1 и частично в виде натриевой соли (растворенная в уксусном э Фире часть имидазолидин-1-ил) .карбониламино1 фе- . л- е -3и выделенная из этой части натриевая нилацетамидо -3-ацетоксиметил-цеф-ем-4-карбоксилат с содержанием р-лаксоль —, вес. ч.

75-80Ъ. новой кислоты получают еще натриевую тама 5): 755 соль описанным в примере 17 методом. 25 И -с

К-спектр (бромид калия : 1

-4

Общий выход 1,85 вес.ч. 7-D-A — ( — (2- 1720, 1660, 1600 см. е 24. б, l вес. ч. 1— 3- (4-метилсУльфонил}бензальими- Il p u

-оксо- — (— у — ка бонил-2-оксо-3- (фуран-2ноимидазолидин-1-ил) карбониламино —

-хлоркар о

20 4 вес.ч, фенилацетамидо-3-ацетоксиметил-цеф- имино)-имидазолидина и, вес.

3-ем-4-карбоноки лого натРиЯ. Со- 30 тригидрата ампициллина в

84% 80%-ного (об.Ъ) водного тетрагидрофудержание P-ëàêòaìà ично п имерам

Согласно спектру ц

ЯМР цефалоспорин рана превращают аналогично р Р

ы 1 3. Получают 2, вес.ч. содержит примерно 1,7 моля вод

0,4 моля диметилформамида, 0,4 моля (D ((2 оксо-3-фурилиденамин э и а и 0,16 моля 2-этил- аэолидин-1-ил)карбониламино)-фенилницилланата с точкой разнат ия которые учтены в ацетамидо} пеницил гексаноата натри, р ложения 200-207 С и содержанием данных анализа °

81%. лено %: С 47,4; H 4,6; лактама 1%.

ИК- тр (бромид калия): 1760, -спек

Р: Р °

10 8 1715 1660 1600 см.

Найдено, Ъ: С 47,3; H 4,2; N 10, Найдено, %: С 49 5 Н 4 8 N 13,5(S 8,1.

Б 5 2, Пример 21. 2,6 вес.ч. 1/ ° . 1 5 Н 0 2,5 (прос-x opKap6oHH)l-2-оксо-3-(тиофен-2- С Н N Na0 S ° 1, -альдимино)имидаэолидина и 4,1 вес.

4 1 вес.ч. той эфир)

Вычислено, Ъ: С 49, 22 Н 5 04;

g 1 тригидрата ампициллина в 40 об.ч.

80%-ного (об.Ъ) водного тетрагидр и о- 45 N 13 76; S 5,26. е 25, 6,1 вес ° ч. 1-хлорп ев ащают аналогично приме- Пример ., в фурана превр ка бонил-2-оксо-3-(фуран-2-альдимино)ам 1 3. Получают натрийкар он охлаждении имидаэолидин при наружном охл д (2-оксо-3-(тиофен- -альди ю с 204 вес.ч. аэолидин-1-ил) карбонил ами подвергают взаимодействию с 20, 20Q об,ч. 80%3пеницилланат с точкой Раз- 50 ампициллинтригидрата в 200 ного (об.%) водного тетрагидрофурана ложения 210-220 С и содержанием

0-10 С. В остальном а 89%. при температуре

-лактама б оми калия): 1 760 ра отают б по примерам 8, 3. Получают

ИК-спектр (р д

Na-6-(О- с<. — ((2-оксо-3-фурилиденамие 22 ° 2,6 вес.ч. 1-хлоР-55 но,1мидазолидин-1-ил)карбонила ми о} пеницилланат с точкой карбонил-2-оксо-3- (тиофен-2-альдим- нилацетамидо}

О ес.ч. эпи- азложения 200-207 С. ино)имидазолидина и 2, вес. . - р ия в 40 об.ч. 80Ъ-ного Пример циллиннатрия в е алоглицина в 100 об.ч. (б.%) водного тетРагидРофУрана пРев- гидрата цефал о . в

5 ° Ilo 80Ъ-ного водного тетрагидрофурана вращают аналогично при р

1-хло карбонил-2-оксоч. натрий-б- (П- отлучают 0,8 вес.ч. — (-3- урилиденаминоимидаэолидина прев— ((2-оксо-3-тиофен-2-альдимино) ими- -3-фурили но) цикло-. Ращают аналогично примеру дазолидин-1-ил) кар бонил амино ) цик дленного подкисления тами о}пеницил- деляют. Путем ме гекс-I, 4-диенил (1) -ацет амид }

О, 1 н. НСВ при 5-10 С выделяются лана с точкой разложения 2Q5-215 С и

65 1 3, 1 вес. ч. кристал лической кислоты. содержанием р -лактама 89%.

663307

Ее растворяют в 500 об.ч. ацетона, отфильтровывают от незначительных частиц нерастворимых веществ и сгущают. Остаток суспендируют в 120 об.ч. воды и до полного растворения добавляют 1,5 н. раствор едкого натра, причем значение рН устанавливают 5

7,5-8,0. Отфильтровывают, добавляют

940 об.ч ° ацетона, затем 190 об.ч. уксусного эфира и затем прикапывают

380 об.ч.простого эфира и выделяют натриевую соль. Получают 7,8 вес.ч. 10 кристаллического натрий-7-fD- w-((2-оксо-3-фурилиденаминоимидаэолидин-1-ил)карбониламино)фенилацетамидо)-3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата с точкой разложения 215-220 С 16 и содержанием Р -лактама 95%.

ИК-спектр (.бромид калия): 1765, 1730, 1670,. 1615, 1530, 1480, /390, 1265, 1230, 1020, 740, 695 см.

Найдено, %: С 49,4; Н 4,6;

N 12,9у $ 4,9.

С2у Н> N6NaO> S H O

Вычислейо, Фу С 49,84; Н 4,18;

N 12,91; S 4,92.

Пример 27. 9,4 вес.ч. тригидрата амоксициллина в 100 об.ч.

80%-ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5,5 вес.ч

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(фуран-2-альдимино)имидазолидина, аналогично примерам 1,4. Получают (0,1 вес.ч. натрий-6-1 D- (--((2-оксо-3-фурилиденам иноимидаэолидин-1-ил)карбониламино) -4-оксифенилацетамидс)пеницилланат.

ИК-спектр (бромид калия): 1775, 1730, 1670, 1615 см, Пример 28. 13,9 вес.ч. тригидрата ампициллина в 140 об.ч. 80Ъного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5 0 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(2-хлортиофен-5-альдимино)имидазолидина. аналогично примерам 1,3,Получают 7,5 вес.ч. натрий-6-jD-о — ((2-оксо-3- (2-хлортиофен-5-альдимино) имидаэолидин-1-ил); карбониламино)фенилацетамидо пеницилланата с точкой разложения 215-225 С и содержанием Р -лактама 90%.

Пример 29. 2,5 вес.ч. дигидрата цефалоглицина в 50 об.ч. 80%-ного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 1,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(2-хлортиофен-5-альдимино)имидазолкдина, аналогично примерам

1,6 и разделяют. Получают 2,5 вес.ч. натрий-7-jD-с .-((2-оксо-3-(2-.хлортиофен-5-альдимино) имидазолидин-1-ил), карбониламйно) фенилацетамидо}-3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-кар боксилата .

ИК-спектр (бромид калия): 1760

1730, 1670 1600 см". Найдено, %: С 46,3у Н 3,9," и 11,9у

9,5; СЕ 5,0

С> Н, C(.N,С S, Н,О

Вычислено, Ъ: С 46,26у Н 3,74;

N 11,99; S 9,14; СЕ 5,07.

16

Пример 30. 6 5 вес.ч. три- гидрата ампициллина в 70 об.ч. 80% ного водного тетрагидрофурана и

2,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(3-бромтиофен-5-альдимино)имидаэолидина подвергают взаимодействию по примерам 1,3. Получают 2,2 вес.ч. натрий-б- fD-ck — ((2-оксо-3- {3-бромтиофен-5-альдимино имидазолидин-1-ил)— карбониламино) фенилацетамидо) пеницилланата с точкой разложения 210-220 С и содержанием Р -лактама 85%.

ИК-спектр (бромид калия): 1765, 1730, 1675, 1610, см.

Пример 31. 6,5 вес.ч. дигидрата цефалоглицина в 80 об.ч. 80Вного водного. тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5,0 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(3-бромтиофен-5-альдимино)имидазолидина, аналогично примерам 1,6 и разделяют. Получают 4,2 вес.ч. натрий-7-fD-с4. — ((2-оксо-3- 3-бромтиофен-5-альдимино1 имидазолидин-1-ил)карбониламино)фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата с точкой разложе26 ния 190-195 С.

ИК-спектр (бромиу1 калия): 1760, 1725, 1670, 1605 см, Найдено, %: С 43,8; Н 3,8; N 10,8;S 8,1.

С2у Н у BrN6N>Og S ° Н О

30 Вычислено, %: С 43,50; Н 3,52;

) N 11,28; S 8,59.Пример 32. 7,5 вес.ч. тригидрата аммоксициллина в 100 об.ч.

80%-ного водного тетрагидрофурана 5 подвергают взаимодействию с 6,0 вес.ч.

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(3-бромтиофен-5-альдимино)имидаэолидина, аналогично примерам 1,4. Получают

4,3 вес.ч. натрий-б-jD- A, — ((2-оксо40 -3- 3-бромтиофен-5-альдиминоу имидазолидин=1-ил)-карбониламино)-4-оксифенилацетамидо -пеницилланата, ИК-спектр (бромид калия): .1760, 1720, 1670, 1605 смУ

Найдено, Ъ: С 41,7; Н 4,3; $ 8,3

С„Н„ВгН НаО $ H О

Вычислено, Ву С 4f,50; Н 3,91;

S 8,84.

Пример 33. Этот пенициллин получают аналогично примеру 1 из тригидрата ампициллина (2,0 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-циннамилид енаминоимидаэолидина (2,06 вес.ч.; вещество берут в избытке из-эа нали55 . чия в нем триэтиламина)..

Выход натрий-D-с -((2-оксо-3-циннамилиденаминоимидазолидин-1-ил)карбониламино)бензилпенициллина 2,1 вес.ч.

Содержание Р -лактама 82%.

Согласно ЯМР-спектру вещество со60 держит примерно 2,6 мол. эквивалента воды и 0,56 мол. эквивалента 2этилгексаноата натрия, учтенных при

-жементарном анализе.

Вычислено, Ву С 53,6; Н 5,61

М 11,2; S 4,3.

663307

17

Формула изобретения

О I

R он и - и и-оо-зн-1н-со -.юн

Г ф

1 /

М / и

С -С -алКилсульфонилом С -С -алкокси4 4 4 карбонилом; тиенил, незамещенный или замещенный гало1еном, фурил, незамеценный или замещенный галогеном, 65 С -С -алкилом С -С -алкоксикарбони4 4

Найдено, 5: С 53,6; Н 5,6; N 10,8;

S 4,3.

ИК-спектр (парафиновое масло, область карбонила): 1770, 1730, 1670, 1610 и 1525 см.

Пример 34. Этот пенициллин получают аналогично примерам 1,3 из тригидрата амоксициллина (1,5 вес,ч.). и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(циннамилиденамино)имидазолидина (1,49 вес.ч.). Выход натрий-D1

-A.-((2-оксо-3-циннамилиденаминоимид- О азолидин-1-ил)карбониламино)-и-оксибензилпенициллина 1,3 вес,ч.

Содержание J5 -лактама 883. Пенициллин содержит 1,5 мол. эквиваl лентов воды и 0,36 мол- эквивалентов 15

2-этилгексаноата натрия (согласно

ИК-спектру). Это было учтено при элементарном анализе.

Вычислено, Ъ: С 53 6; Н 5,2;

N 11 8, S 4,5. . Найдено, Ъ: С 53,6; Н 5,7; Н 11,7;

S4,6.

ИК-спектр (парафиновое масло,-область карбонила): 1770, 1740, 1670

1615 и 1555-1520 см.

Пример 35. Этот пенициллин получают по примеру 1 из эпициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(циннамилиденамино)имидазолидина (1,77 вес.ч.; вещество берут в избытке из-за наличия гидрохлорида триэтиламина).

Выход натрий-D- d — ((2-оксо-3-циннамилиденаминоимидазолидин-1-ил)карбониламино)- ск-(1,4-циклогексадиен" 1-ил)метилпенициллина 1,6 вес.ч, Содержание -лактама 82%.

Согласно ЯИР-спектру пенициллин содержит примерно 2 мол. эквивалента воды и 0,36 мол. эквивалентов 2этилгексаноата натрия. Это было уч- 40 тено при элементарном анализе.

Вычислено, Ъ: С 54,0; Н 5,6;

N 11,8; S 4,5.

Найдено, %: С 54,0; Н 5,7; N 11,7;

Я 4,5. (45

HK-спектр (парафиновое масло, 1 область карбонила): 1772, 1730, 1670, 1610 и 1530Дсм1

П р и м Й р 36. Этот цефалоспорин получают .аналогично примерам 1 и 6 из дигидрата цефалоглицина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(циннамилиденамино)имидазолидина (l,08 вес.ч.; вещество берут в избыт ке из-за наличия гидрохлорида триэтиламина). где R — С 4 -алкил, С ь -алкенил, циклогексенйл; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С -С,алкилом С -С4,-алкоксилом, нитро-, йианогруппой, После удаления тетрагидрофурана при значении рН 7,0 отсасывают нерастворимый в воде и уксусном эфире осадок, который размешивают со смесью уксусного эфира и воды со значением рН 2,0. После отсасывания осадок размешивают с 10 об.ч. диметилформамида, отсасывают и после разбавления фильтрата, натриевую соль осаждают 150 об,ч. простого эфира.

Выход натрий 7- (D-o4 ((2-оксо-3-циннамилиденаминоимидазолидин-1-ил) карбониламино)фенилацетамидо1-3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Содержание 3 -лактама 8ОЪ.

Согласно ЯИР-спектру этот цефалоспорин содержит примерно 3 мол.эквивалента воды и 0,65 мол. эквивалента

2-этилгексаноата натрия . Это было учтено при элементарном анализе.

Вычислено, Ъ: С 52,3; Н 5,4;

N 10,1; $ 3,9.

Найдено, Ъ: С 52,4; Н 5,6; N 10,3;

S 3,8.

Пример 37 ° Этот пенициллин получают аналогично примеру 1 из тригидрата ампициллина (1,0 вес.ч.) и

1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(3-пиридилметилиденамино)имидазолидина (0,63 вес.ч.). При подкислении освобожденного от тетрагидрофурана и сме шанного с уксусным эфиром раствора реакции часть пенициллина выделяется в виде нерастворе