Способ получения производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/- алкилкарбоновой кислоты или их солей

Способ получения производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/- алкилкарбоновой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сс9юз Советскими

Сециалистичесиии

Респубпии (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено1309,76 (21) 2397802/23-04

2 (51) М. Кл.

С 07 С 103/76

С 07 С 102/04 (23) Приоритет — (32) 17.09.75 (31) Р 2541324. 7 (33) ФРГ

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (Ь3) УЙК 542,951, .1.07 (088. 8) Опубликовано 2505.79 Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 2505.79 (72) Автбры изобретения

Иностранцы

Эрнст-Кристиан Витте, Ханс Петер Вольфф, Курт Итах, Вольфганг Шауманн, Карлхайнц Штегмайер (ФРГ) Иностранная фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-(АЦИЛАМИНО AJIKHJI)-C>EHOKCH)-AJIKHJIKAPEOHOBOH KHCJ1OThl HJIH HX COJIEA

НР(СН9)„

Изобретение относится к области получения новых соединений, проявляю õ фармакологическую активность.

Указанная активность предполагает возможность их использования для изготовления лекарств, понижающих липидный уровень сыворотки или ее холестериновый уровень и являющихся активными средствами против атеросклероза. 10

Известен способ получения ациламинов или сложных эфиров путем ацилирования аминов или спиртов карбоновой кислотой или ее производными (1).

Целью изобретения является разработка способа получения производных

2- (4-(ациламиноалкил) -фенокси) -алкилкарбоновой кислоты, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 20

Это достигается предлагаемым способом получения производных 2-(4†(ациламиноалкил)-фенокси) -алкилкарбоновой кислоты общей формулы

Rg 25

l л-ъ-сояисн )„ / î-е-аооя3

11Z П9 где A — фенил, кафтокси, фенокси, 30

2 оксифенил, в .которых ароматические ядра могут быть замещены низшим алкилом, алкоксилом, галоидалкилом или

l галогенам;

 — линейный или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный углеводо- родный радикал CI -C ;

n = 1-3;

В1, Rg u Вз — водород или ниэшЖй алкил, или их солей, заключающимся в том, что амин общей формулы подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

A- -COOH 1П где A и В имеют вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным, а затем с соединением общей формулы

А-С - 9 1V

1 9

2 где В1 и Иа — имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” анион сильной кислоты, например, галогеноводороднсй илн сульфоновой;

4561 4

3 66

Y — COOR, где R> имеет вышеуказанные значения или наоборот, сначала подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IY, а затем с соединением общей формулы III с последуюцим выделением продукта в свободном виде или в. виде соли.

Новые соединения общей формулы Х, а также нх фармакологически совместимые соли в опыте на животных вызывают сильное понижение липоидов в сыворотке и показывают холестеринонемию, причем при этом не наступают нежелательные побочные действия. Предлагаемые соединения и их соли проявляют активность против атеросклероза. Далее, они являются ценными промежуточными продуктами для получения антибиотиков с Р -лактамной структурой.

Предлагаемый способ целесообразно осуществлять в две стадии. Конденсация соединений общей формулы II с производными карбоновых кислот III, с одной стороны, и соединениями общей формулы ХУ, с другой стороны, приводится предпочтительно таким образом, что сначала одну из обеих реакционноспособных групп соединения II блокируют легко отцепляемой защитной группой, полученное соедийение вводят во .взаимодействие с производным карбоновой кислоты III или с соединением общей формулы IY, зацитную группу снова отцепляют и за тем этот реакционноспособный проме- жуточный продукт вводят во взаимодействие с еце не использованным соединением, общей формулы IY или III.

В качестве реакционноспособнйх производнйх карбоновых кислот III приНимают во внимание в особенности .галоидангидриды, ангидриды, смешанные ангидриды карбоновой кислоты— угольной кислоты илй имидазолиды.

Очи могут вводиться во взаимодействие, например, в условиях реакции

Шотт ен-Бауманна, т.е. при добавке третичного амина (как, например, пиридин, диметйланилин или триэтиламин), с соединением формулы ХХ, причем в качестве инертного растворителя слу- жит, например, тетрагидрофуран, диоксан или избыток третичного амина.

Далее предпочтительно предшествуюцее блокирование фенольной оксигруппы проводить путем этерификации с обравованием сложного эфира, в особенности, путем образования простого эФйра с соединением формулы IY. С другой стороны, также реакционноспособные производные соединения II вводят во взаимодействие с карбоновыми кислотами общей формулы III. В качестве таких реакционноспособных производных соединений II нужно назвать, например, фосфоразоамиды, которые образуются in situ, когда к раствору эащиценного по оксигруппе соедйнения

Формулы II добавляют тригалогенид

1 ния (как гидроокись натрия или калия) в смеси метанола с водой при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. Можно также этерифицировать карбоновые кислоты или переэтерифицировать сложные фосфора, например, треххлористый фосфор. В качестве растворителя и одновременно в качестве связующего кислоту применяют здесь третичный амин, например, пиридин. Если это взаимодействие осуществляют в присутствии

5 карбоновой кислоты, то получают амиды с защищенной гидроксильной группой.

О

При взаимодействии соединения формулы II с соединением формулы IY амиЯ ногруппу соединения формулы II зацищают, например фталимидной группой, которую после взаимодействия с гидроксиламином, снимают известным способом.

15 Можно также вводИть другие, известные из химии пептидов группы для зациты аминогруппы и снова отщеплять их после взаимодействия. Предпочтительно блокирование аминогруппы ациль. до ной группой, как формильная или аоетильная группа, которые после взаимодействия снова можно легко отщеплять с помощью сильных оснований, как, например, гидреокись натрия или гидроокись калия. В качестве реакционноспособного соединения формулы IY принимают во внимание в особенности те соединения, где Х вЂ” анион сильной кислоты, например, галоидводорсдной или сульфокислоты. Фенольную гидроксильную группу соединения формулы ХХ превращают в фенолят, Например, путем взаимодействия с алкоголятом натрия. Реакцию проводят в растворителе, как; например, толуоле или

З5 ксилоле, метилэтилкетоне или.диметилфор ламиде, предпочтительно, при нагревании.

В. качестве за лестителей Y общей формулы IY, которые могут превращать40 ся в -COOR — группу, берут, например, нитрильную карбальдегидную и оксиметильную группу.

Вместо соединения формулы ХУ можно использовать также смесь из соот45 ветствующего кетона, хлороформа и гидроокиси щелочного металла; предпочтительно, это взаимодействие проводят с помощью ацилированных по аминогруппе соединений формулы II c при ленением ацетона в качестве алифатического кетона.

После конденсации осуществляют омуление сложного эфира карбоновой кислоты (R - алкил) в соответствующую карбоновую кислоту (R - водород) с помощью минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе (как вода, метанол, этанол,. диоксан или ацетон), преимущественно с помощью сильного основа66

Эфиры. Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора, как, например, хлористый водород, серная кислота, п-толуолсульфокислота или сильно кислая ионообменная смола. Переэтерификация, напротив, требует добавки небольшого количества основного вещества, например, гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкоголята щелочного металла. }О

Для получения солей с фармакологически совместными органическими или неорганическими основаниями, как, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция, гидроокись аммония, метилглюкоамин, морфолин или этаноламин, карбоновые кислоты можно вводить во взаимодействие с соответствующими основанями, возможно также применение смеси карбоновых кислот с карбонатом или гидрокарбонатом щелочного металла.

Для получения лекарственных средств соединения общей формулы I смешивают с фармацевтическими основами, ароматическими веществами, вкусовыми 25 веществами и красителями и формуют в виде таблеток или драже или при добавке соответствующих вспомогательных веществ суспендируют или раств6ряют в воде или в масле, как, например, олив-30 ковом масле.

Вещества общей формулы I,в жидкой или твердой форме могут вводиться орально или парентерально. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные для инъекционных растворов стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такого рода добавками являются, например, тартратный или боратный буфер, этанол, ди40 метилсульфоксид, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтилено - 45 вые производные сорбитангидридов.

Твердыми основами являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метил- целлюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные 50 жирные кислоты, как стеариновая кислота, желатина, агар-агар, фосфат V кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры или твердые высокомолекулярные полимеры, как полиэтилен-55 гликоли. Пригодные для орального применения готовые формы могут содержать в желательном случае вкусовые вещества и сахарин. Для наружного применения предлагаемые вещества формулы Х могут применяться также в форме пудры и мазей; для этого их смейивают, например, с порошкообразными, физиологически соЪместимыми разбавителями или с обычными основами мазей.

4561 6

Пример 1. 2-)4-(2-(4-хлорциннамоиламино) -этил) -фенокси)-2-метилпропионовая кислота

Смесь иэ 44,8 r (0,25 моля) N-ацетилтирамина, 69,5 г (0,5 моля) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абсолютного бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником, затем добавляют 73,2 г (0,375 моля) этилового эфира с6 -бромизомасляной кислоты и 1 г иодистого калия и снова нагревают при температуре кипения с обратным холодильником.

После кипячения 40 и 70 час, добавляют 35 г карбоната калия и 36,6 г этилового эфира са -бромизомасляной кислоты. Продолжительность реакции

130 час, затем концентрируют в вакууме, выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт трижды промывают О,5 н. раствором едкого натра, затем водой, сушат над хлористым кальцием и упаривают. Получают 83,8,г маслянистого остатка, который содержит этиловый эфир сб -бромизомасляной кислоты. Масло выдерживают 5 час в вакууме 0,1 мм рт.ст. при 70 С, затем охлаждают.

Образовавшуюся кашицу кристаллов промывают лигроином и сушат. Выход.

69,8 г (96% от теории), т.пл. еще не совсем чистого этилового эфира

2-(4-(2-ацетаминоэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты 48-51 С, Раствор 119,1 r (0,407 моля) этилового эфира 2-(4-(2-ацетаминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4,00 моля) гидроокиси калия в 800 мл воды и нагревают

8 час при температуре кипения с обратным холодильником. При охлаждении добавляют 4,0 моля хлористого водорода (например, в виде 2 н. соляной кислоты), охлаждают и отсасывают выделившиеся кристаллы, промывают водой и сушат, 48,4 г продукта (533 от теории), т.пл. 274 С (разл.). Из маточного раствора после отгонки спирта и охлаждения получают 32,5 г (36% от теории) вещества с т. пл, 263270оС Сырую 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси)-2 -метилпропионовую кислоту перекристаллиэуют из смеси спирт вода (4:1 по объему), т.пл. 284 С.

Гидрохлорид плавится при 187-189 С.

Через раствор 58 г (0,2.6 моля) карбоновой кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и охлаждении льдом пропускают сухой хлористый водород до насыщения ° Смесь выстаивают 12 час. Затем спирт и хлористый водород удаляют в вакууме.

К остатку добавляют воду, экстрагируют трижды эфиром подщелачивают водную фазу и экстрагируют ее трижды хлороформом. Хлороформовый экстракт

7 промывают небольшим количеством воды, сушат над карбонатом калия и выпаривают, Остаток перегоняют при 125128ггС/O,l мгл рт.ст. получают 53,2 r (82% от теории) бесцветного этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.

К раствору 25,1 г (0,1 моля) этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в 250 мл абсолютного пиридина при перемешивании небольшими порциями 10 добавляют 20,1 г (0,1 моля) и-хлорцинйамоилхлорида, причем температура повышается примерно до 55 С. Перемешивают 30 мин и затем выливают в ледяную воду, выделяют желтое масло. 15

После декантации водной Фазы масло растирают с разбавленной соляной кислотой и застывшую массу растворяют в хлористом метилене ° Раствор промывают водой, раствором гидрокарбоната натрия разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат,над хлористым кальцием и выпаривают. После перекристаллизации из изопронанола, затем из ацетона получают 35,2 г (84Ъ от теории) этилового эфира 2-j4-(2-(хлор". циннамоиламино)-этил)-Фенокси3-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 112113 С.

К раствору 9,15 r (22 ммоля) этилового эфира в 50 мл метанола добавля- 30 ют 50 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при 459С и отгоняют в вакууме метанол. После добавки 10 мл воды обрабатывают эфиром, затем смешивают с 60 мл 1 н. соляной З5 кислоты. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из ацетона. Выход

8,0 r (94% от теории), т.пл. 164-165 С

Для получения ацетилтирамина используют следующие два метода.

1. При перемешивании 64,0 (0,466 мо: ля) тирамина смешивают с 200 мл ацетангидрида, причем при самопроизвольном разогревании образуется прозрачный раствор. Этот раствор затравляют некоторым количеством кристаллов Nацетилтирамина, после чего наступает немедленная кристаллизация. Быстро охлаждают, промывают эфиром, водой и сушат. Выход 59 г (71% от теории)

N-ацетилтирамина, т.пл. 124-126 С.

Путем выпаривания маточного раствора, растворения остатка в разбавленном растворе едкого натра, фильтрации и подкислення фильтрата получают еще 55

5,5 г (64 от теории), т.пл. 122-124 С.

Перекристаллизованный из уксусного эфира N-ацетилтирамин, имеет т..пл. 129-131 С.

2. К раствору 54,9 r (0,4 моля) 60 тирамина в 200 мл пиридина при перемешивании при 30-35 С прикапывают

65,8 r (0,84 моля) хлористого ацетила. Затем нагревают 15 мин на кипящей водяной бане, охлаждают и выливают в

61 8 смесь льда и воды. Подкнсляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат над хлористым кальциегл и затем выпаривают. Получают 88,5 r диацетилтирамина с т.пл. 99-100 C (из бензола).

Диацетилтирамин затем растворяют в

500 мл метанола. Прикалывают 800 мл (0,8 моля) 1 н. раствора едкого кали (при этом температура повышается примерно до 30 С), выдерживают 2.часа при 50 С, затем охлаждают, подкисляют концентрированной соляной кислотой и метанол выпаривают в вакууме.

Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают водой, затем сушат.

Выход 58,3 г .(81% от теории), т.пл. 131 С (из уксусного эфира). Аналогично получают из l-нафталинакрилоилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир

2 4-(2-(1-нафталинакрилоиламино)-этил)-фенокси) -2-глетилпропионовой кислоты, выход 77%,. т.пл. 91-92ОC (эфир) и из него 2-(4-(2-(l-нафталинакрилоиламино)-этил)-фенокси3 2-метилпропионовую кислоту, выход 70%. т.пл. 184 С (этанол).

Из 3-(4-хлорфенил)-пропионилхлорида и этилового эфира 2-(4-{2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают с 90%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир 2-(4-(2-(3-(4-хлорфенил)-пропиониламьщо)-этил) -фенокси32-метилпропионовой кислоты и из него получают 2-(4-(2-(3-(2-хлорфенил)-пропиониламино) -этил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 643, т .пл. 110-111 С (ацетон) .

Из 4-хлорфенилацетилхлорида и этилового эфира 2-(4-аминоиетилфенокси)

-2-метилпропионовой кислоты получают с 86%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир 2-(4-(4-хлорфенилацетаминометил)-.фенокси)-2-глетилпропионовой кислоты из него

2-(4-(4-хлорфенилацетаминометил)-фенокси) -2-метилпропионовую кислоту с

67%-ным выходом, т.пл. 153-154 С (ацетон).

Аналогично получают следующие соединения.

Из 3,4-дихлорциннамоилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил) -.

-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-1 4-(2-(3,4"

-дихлорциннамоиламино)-этил)-Фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, выход 70%, т.пл. 107-108 С {этанол) и из него получают 2-) 4-(2-(3,4«дихлорциннамоиламино)-этнл)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 84%, т,пл. 170-171©C (изопропанол).

Из 2,5-диметилциннагоилхлорида и этилового эФира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты

66456 1 10

15

35 получают этиловый эфир 2-(4- (2- (2, 5-диметилциннамоиламино)-этил)-Фенокси-2-метилпропионовой кислоты выход

72Ъ, т.пл. 80-81 С (лигроин) и из него получают 2-(4-(2-(2,5-диметилциннамоиламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 86Ъ, 5 т.пл. 172-173 С (изопропанол).

Из 3-трифторметилциннамоилхлорида и этилового эфира 2-(4-(аминоэтил)—

-Фенокси) -2- летилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир 2-(4-(2-(3-трифторметилциннамоиламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, выход

97Ъ, из него получают 2- %(4-(2-(3-

-трифторметилциннаиоиламино)-этил)—

-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 76Ъ, т.пл. 147-149 С (уксусный эфир — лигроин).

На 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироилхлорида и этилового эфира

2-(4- (2-аминоэтил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир 2-) (4-(2-(4- (4-хлорфенил) -2, 2-диметилбутироиламино)-этил)-ФеноксиЯ -2-метилпропионовой кислоты, вы25 ход 96Ъ и из него получают 2-({ 4-(2†(4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироиламино)-этил)-феноксиЯ -2- летилпропионовую кислоту, выход 81Ъ, т.пл. 113-114 С (эфир).

Из 4-(4-хлорфенил)-бутироилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получаются в виде бесцветного масла чистый этиловый эфир 2-К4— (2-(2-(4-.хлорфенокси) -гексаноиламино)-этил)-феноксиЯ 2-метилпропионовой кислоты, выход 92Ъ, (n o 1,5310)

"и из него получают 2-Я 4-(2-(2-(4-хлорфенокси)-гексаноиламино)-этил)—

-феноксиЯ -2-метилпропионовую кислоту

Из 2-(4-хлорфенокси)-гексаноилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой .этиловый эфир 2-K 4-(2— (4-(4-хлорфенил)-бутироиламино)—

-этил)-ФеиоксиЯ 2-метилпропионовой кислоты, выход 82Ъ, из него получают

2-Ц(4-(2-(4-(4-хлорфенил)-бутироиламино-этил -феноксиЯ -2-метилпропионовую кислоту в виде калиевой соли, выходом 90Ъ, т.пл. 135-138 С.

Из 2-(3-трифторметилфенокси)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2-14-(2-аминоэтил)-Фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир 2-(1 4- (2- (2- (3-трифторметилФенокси) -2-метилпропиониламино) -этил) —.

-Фенокси33 -2-метилпропионовой кислоты, выход 89Ъ, из него получают 2- Б4- (2- (2- (3-трифторметилфенокси) -, . -2-метилпропиониламино)-этил) -феноксиЯ -2-метилпропионовую кислоты, выход 80Ъ т.пл. 101 — 102 С (лигроин изопропанол).

Пример 2. 2- (4-(2-(2-(4-хлорфенил)-2-метилпропиониламино)—

-этил)-фенокси)-2-метилпропионовая кисло-.а.

К раствору 10 05 г (40 ммоль) этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)—

-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в 80 мл абсолютного пиридина при перемешивании при 5-10 С прикапывают о

9,3 r (40 ммоль) 2- (4-хлорфенил) -метилпропионилхлорида. Охлажденную баню удаляют и продолжают перемешивать еше 30 мин при комнатной температуре для завершения реакции. Затем выливают на лед, подкисляют концентрированной соляной кислотой и растворяют отделившееся масло в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 н. соляной кислотой и дважды раствором гидрокарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 500 мл лигроина. Получают

14,8 г .(86Ъ от теорчи) этилового эфира 2-14-(2-(2-(4-хлорфенил)-2-метилпропиониламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 7779oÑ. 14,3 r (33 ммоля) этилового эфира омыляют в смеси из 200 мл метанола и 50 мл 1 н. раствора едкого кали .аналогично примеру 1 и твердый продукт перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 10,5 г (78Ъ от теории) 2-14-(2:-(2-хлорфенил)-2-метилпропиониламино)-этил) -фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 106-108 С.

Аналогично получают следуюшие соединения, Из с6 -метилциннамоилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-) 4— (2-(сб -метилциннамоиламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 94Ъ) и из него получают 2-) 4-(2-(са -метилци Ьамоиламино)- этил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 62Ъ и т.пл. 162-163 С (этанол).

Из 4-фторциннамоилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-14-(2-(4-Фторциннамоиламино)-этил)-Фенокси) -2-метилпропионовой кислоты, выход SA, т.пл. 95-96 С (уксусный эфир — лигроин) и из него получают

2-(4-(2-(4-фторциннамоиламино)—

-этил) -Фенокси) -2-метилпропионовую кислоту,. выход 83Ъ, т.пл. 159-162 С (водный этанол).

Из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2-(4-аминометилфенбкси)-2-метилпропионо- вой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-(4-(2-(4-хлорфенил)-2-метилпропиониламинометил)-фенокси -2-ме664561 12

11

) тилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 98%)и из него получают 2-(4-(2-(4-хлорфенил) -2-ме тилпропиониламинометил)-фенокси)-2-метилпропиононую кислоту, выход 77%, т.пл. 106-108 С (уксусный эфир — лигроин).

Из 3- (4-хлорфенил) -2, 2-диметилпропионилхлорида и этилового эфира

2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-(4-(2-(3-(4-хлор-!О фенил)-2,2-диметилпропиониламино)—

-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 95Ъ) и из него получают 2-(4-(2-(3-(4-хлорфенил) -2,2-диметилпропиониламино)-этил) -фенок- си)-2-метилпропионовую кислоту, выход 73% и т.пл. 132-134 С (уксусный эфир) .

Из 2- летоксициннамоилхлорида и этилового эфира 2-(-4-(2-аминоэтил)—

-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-(4-(2-метоксициннамоиламино) -этил) -фенокси)-2-метилиропионовой кислоты в ниде бесцветного масла и из него по- лучают 2-(4-(2-(2-метоксициннамоиламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту, выход 68% и т.пл. 161164 С (уксусный эфир — лигроин) .

Из 4-н-бутокси-3-метоксициннамоил- M хлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-(4— (2-(4-н-бутокси-3-метоксициннамоиламино) -этил) -фенокси -2-метилпропио- 35 новой кислоты, выход 90%, т.пл. 7273 С (уксусный эфир — лигроин) и из него получают 2-(4-(2-(4-н-бутокси-3-метоксициннамоиламино)-этил)-фенокcH)-2-метилпропиононую кислоту, вы- 40 ход 60%, т.пл. 138,5-140 C (изопропаЪол) .

Из 4-метилциннамоилхлорида и этиловоГо эфира 2-(4-(2-аминоэтЪлл)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты по- 45 лучают этиловый эфир 2-14-(2-(4-метилциннамоиламино) -этил) -QeHoKcH)-2-метилпропионовой кислоты выход 78Ъ, т.пл. 84-86,5 С (нодный этанол) и из . него получают 2-(4-(2-(4-метилциннамоиламино)-этил)-фенокси -2-метилпро50 пионовую кислоту, выход 84%, т .пл. 177-177,5 С (нодный этанол).

Пример 3. 2-(4-(2-(4-метоксициннамоиламино)-этил)-eHor

Раствор 2,2 r (55 ммоль) гидроокиси натрия в 50 мл воды смешивают с раствором 12,57 r (50 ммоль) этиловоIo эфира 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси —

-2-метилпропионовой кислоты в 75.мл 60 бензола, При перемешинании постепен йо добавляют 1 0,81 г (55 ммоль) 4-метоксициннамоилхлорида. После перемешивания в течение 4-х часов при комнатной температуре отделяют водную фазу, бензольную фазу, фильтруют, проиынают многократно разбавленной соляной кислотой, затем раствором гидрокарбоыата натрия и водой и высушивают над хлористым кальцием.

После выпаривания н вакууме перекристаллизуют из иэопропанола. Получают

12,54 г (61% от теории). бесцветного этилового эфира 2-(4-(2-(,4-метоксициннамоиламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропиононой кислоты, т.пл. 8990 С.

Путем омыления этилового эфира по аналогии с примером 1 получают 2 (-4— (2-(4-метоксициннамоиламино)-этил)—

-(peHoKcH) — 2-метилпропиононую кислоту, выход 74% от теории, т.пл. 158159 С (этанол) .

Пример 4. 2-(4-(2-(2-хлорциннамоиламино)-этил)-(f)BHOKcH)-2-ме- . тилпропионовая кислота.

К смеси из 11,50 г (63 ммоля) о-хлоркоричной кислоты, 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и 6,38 r (63 ммоля) безводного триэтиламина при -15С C прикапывают 7,50 r (69 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем перемешивают

15 мин при — 15 C. Прикапынают раствор 15,80 r (63 ммоля) этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты н 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 2 час при -10 C и оставляют на день при комнатной температуре. Затем отгоняют тетрагидрофуран в вакууме и остаток,растноряют н хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу экстрагируют 0,5 н. раствором гидроокиси натрия. фильтруют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекриСталлизации из смеси лигроин— ацетон (30:5 по объему) получают этиловый эфир 2-(4-(2-(2-хлорциннамоиламино) -этил) -QeHozcHj -2-метилпропионовой кислоты, выход 653, т.пл. 76 С.

Путем гидролиза этилового эфира по аналогии с-примером 1 получают 2-(4-(2-(2-хлорциннамоиламино) -этил) -фенокси -2-иетилпропионовую кислоту.

Выход 80% от теории, т.пл. 145-146 С (изопропанол).

Пример 5. 2-(4-(2-(2-(4-хлорфенил) -пропиониламино)-этил) -фенокси) -2-метилпропионовая кислота.

При перемешивании при 0-5 С смесь

9,23 r (50 ммоль) 2-(4-хлорфенил) пропиононой кислоты, 12,6 г (50 ммоль) этилоного эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты и 100 мл сухого пиридина смешивают с 2,2 мл (25 ммоль) треххлористого фосфора и оставляют стоять в течение 3 дней при 5-10 С.

Затем выливают на лед, подкисляют

2 н. соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 í. соляной кислотой и дважды раствором

13 гидрокарбоната натрия, сушат. и выпаривают. Получают 17,1 r (82%) сырого этилового эфира 2-(4-(2-(4-хлорфенил)-пропиониламиноэтил)-Фенокси)—

-2-метилпропионовой кислоты в виде светложелтого масла.

Раствор 158 г (38 ммоль) этилового эфира в смеси из 200 мл метанола и 57 мл 1 н. раствора едкого кали нагревают 2 час при 45ОC и выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в воде, промывают дважды эфи- 10 ром и водную Фазу подкисляют. Выделившееся масло растворяют в эфире или хлористом метилене, раствор высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Очищают стехиомет-15 рическим количеством 1 н. раствора едкого натра и выпаривают. Выход

10, 8 г (69% от теории) 2-(4-(2-(2†(4-хлорфенил)-пропиониламино)-этил)—

- фенокси)-2-метилпропионата натрия, т.пл. натриевой соли 150-155 С.

Аналогично получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)-Фенокси) -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-)4-(2-(4-хлорфенилацетамино) -этил) -фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 56%) и из него получают 2-(4-(2-(4-хлорфенилацетамино)-этил) -фенокси) -2-метилпропионовую 30 кислоту, выход 60%, т.пл. 115 С (уксусный эфир), Пример б. 2-14-(3-(4-хлорциннамоиламино) -пропил) -@eHozcHj -2-метилпропионовая кислота. 35

Раствор 7,6 г (48 ммоль) 4- (3-аминопропил)-фенола в 100 мл абсолютного пиридина смешивают с 20,0 г (96 ммоль) 4-хлор-циннамоил хлорида, нагревают 15 мин при перемешивании при 80-90 С, затем охлаждают, реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды. Осадок отсасывают и высушивают. Получают 4-13-(4-хлорциннамоиламино)-пропил -Фениловый эфир 4-хлоркоричной кислоты, т.пл. 159-161,5 С (уксусный эфир — лигроин) .

Смесь 22,9 r (47 ммоль) сложного эфира, 250 мл метанола и 75 мл (75 м экв) 1 н. раствора едкого кали перемешивают б час при 40-50 С. За- 50 тем смешивают с 75 мл (75 м.экв) 1 н. соляной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и образовавшуюся 4-хлоркоричную кислоту вымывают раствором гидрокарбоната натрия, промывают во- 55 дой, отсасывают и высушивают, перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 14,2 r (96Ъ от теории) 4-(3-(4-хлорциннамоиламино)-пропил -фенола т.пл. 127Ф

129 С. Смесь из 15,1 r (48 ммоль) фенола, 13,2 (96 ммоль) безводного карбоната калия и 250 мл бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником, затем добавляют 14,1 r 65

561 14 (72 ммоля) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, а также на кончике шпателя иодистый калий и выдерживают два часа при температуре кипения с обратным холодильником. Добавля т еще 7,0 r (36 ммоль) этилового эфира 2-бром-.2-метилпропионовой кислоты и б,б г (48 ммоль) карбоната калия, нагревают 48 час при температуре кипения с обратным холодильником. Отсасывают, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в хлороформе.

Хлороформовую фазу экстрагируют 2 н раствором едкого натра, промывают до нейтральной реакции, высушивают ее над хлористым кальцием и, наконец, хлороформ выпаривают. Остаток после выпаривания перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином.

Получают 14,2 (69%) этилового эфира

2-)4-(3-(4-хлорциннамоиламино)-пропил)-фенокси3-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 85-88ОC.

К раствору 14,0 г (32,6 ммоль) этилового эфира в 150 мл метанола добавляют 50 мл (50 м экв.) 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при 45 С и затем прикапывают 50 мл (50 м экв) 1 н. соляной кислоты. Метанол отгоняют и мелкокристаллический осадок отсасывают. Промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином.

Выход 9,6 r (73% от теории) 2-(4-(3†(4-хлорциннамоиламино) -пропил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты о

I т.пл. 143-145 С.

Пример 7. 2-(4- (2-(4-хлорфеноксиацетамино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовая кислота.

К раствору 18,0 r (72 ммоля) этилового эфира 2-14-(2-аминоэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты в

36 мл абсолютного пиридина при перемешивании при 5-10 С прикапывают о

14, 7 r (72 ммоля) 4-хлорфеноксиацетилхлорида. Удаляют охлаждающую баню <и перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре для завершения реакции. Затем выливают на лед, подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в хлороформе. Хлороформовый рараствор промывают дважды 0,5 н. соляной кислотой и дважды раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют..Так как соединение выделяется в виде маслянистого продукта, то для очистки его хроматографируют смесью толуола с хлороформом на силикагеле (в нижеследующих примерах такого рода очистка не требуется).

Выход 25,0 г (83% от теории) этилового эфира 2-(4-(2-(4-хлорфеноксиацета мино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 61-63 С (лигроин — уксусный эфир).

Оьыляют 12,0 г (28,6 ммоль) полученного этилового эфира в смеси из

1 16 абсолютного пириднна, нагревают

15 мин на кипяшей водяной бане и затем охлаждают до 30 С. Содержимое о колбы выливают на лед и после выстаивания в течение ночи, отсасывают.

Осадок на фильтре настаивают с раствором гидрокарбоната натрия, промывают водой и высушивают., После перекристаллизации из ацетона „,получают

75,5 r (86Ъ от теории) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенилового эфира 4-хлор-2,б-диметилфеноксиуксусной кислоты, т ° пл. 158 С.

К суспензии 63,0 r (122 ммоля) сложного эфира в 200 мл метанола добавляют 300 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 1 час при 40-50 С, оставляют на ночь и затем медленно. прикапывают 320 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и перемешивают с раствором гидрокарбоната натрия. После отсасывания, промывки водой и высушивания перекристаллизуют из этанола. Получают 35,2 r (90Ъ от теории) 4-(4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетаминометил)— фенола, т.пл, 144 С. о

Смесь из 14,3 r (44,7 ммоль) фенола, 6, 9 г (50 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 250 мл безводного бутанона-2 выдерживают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником затем охлаждают и до-. бавляют 1 r иодистого калия и 11,7 г (70 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Выдерживают 8 час при температуре кипения с обратным холодильником, затем отсасывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток после выпаривания растворяют,в хлороформе. Экстрагируют многократно 0,5 н. раствором едкого натра, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над хлористым кальцием и выпаривают. После пе" рекристаллизации из этанола получают

12,2 г (67Ъ от теории) этилового эфира (,4-(4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетаминометил) -фенокси) -уксусной кислоты, т.пл. 88 С. о

6, 7 г (16, 5 ммоль) этилового эфира (4- (4-хлор-2, б-диметилфеноксиацетаминометил) -фенокси)-уксусной кислоты суспендируют в 70 мл метанола.

Добавляют 36 мл 1 н. раствора едкого кали перемешивают 2 час при 40-50 С, о охлаждают и прикапывают 40 мл 1 н ° соляной кислоты. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ацетона получают 6,0 г (96Ъ от теории) (4-(4-хлор-2,б-диметилфенокси60 ацетаминометил)-фенокси)-уксусной кислоты, т.пл. 166-167 С. о

Аналогично получают 4-((2-(4-хлор"

-2,6-диметилфеноксиацетамино)-этил)-фенокси -уксусную кислоту путем гидролиза ее этилового эфира. Выход

65 60Ъ от теории, т.пл. 154-155 С (аце15 66456

57 мл метанола и 57 мл 1 н.раствора едкого кали аналогично примеру 1, твердый сырой продукт перекристалли, эуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 7,0 r (61Ъ от теории) 2-(4-(2-(4-хлорфеноксиацетамино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 139-141 С.

Аналогично получают из 2-(4-хлор-фенокси)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)—

-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты 10 получают этиловый эфир 2-14-(2-(2†(4-хлорфенокси)-2-метилпропиониламино) -этил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, выход 60Ъ т.пл. 6567 С (лигроин), и из него получают 15

2-) 4-(2-(2-(4-хлорфенокси) -2-метилпропиониламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовую кислоту выход 69Ъ, т.пл. 109-112 С (лигроин — уксусйый эфир) .

Из 2-(4-хлорфенокси)-пропионилхло-, рида и этилового эфира 2-)4-(2-амино-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-I4-(2-(2-(4-хлорфенокси) -пропиониламино) -этил) -фенокси)-2-метилпропионовой

25 кислоты, выход 87Ъ, т.пл. 78 5-79 C (изопропанол — лигроин) и из него получают 2-14-(2-(2-(4-хлорфенокси)-пропиониламино) -этил) -фенокси3-2 "метилпропионовую кислоту, выход 85Ъ, 30 т.пл. натриевой соли 200-201 С (изоо пропанол) .

Из 2-(4-фторфенокси) -2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2— (4-(2-аминоэтил)-фенокси) -2-метилпропионовой кислоты получают" этило-, вый эфир 2-14-(2-(2-(4-фторфенокси)-

-2-метилпропиониламино)-этил) -фенокси) -2- метилпропиойовой кислоты, выход. 77Ъ, т.пл. 91 — 92 C (эфир) и из 40 него получают 2-14-(2-(2-(4-(фтор= фенокси)-2-метилпропиониламино) —

-этил) †.фенокси -2-метилпропионовую о кислоту, выход 51Ъ, т.пл. 113-114 С (уксусный эфир лигроин) ° 5

Из 2-(3-метилфенокси)-2-метилпро"" "пионилхлорида и этилового эфира 2-(4— (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-) 4-(2-(2-(3-метилфенокси)-2-метилпропиониламино)-этил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в.виде бесцветного масла и из него получают 2-I4-(2-(2-(3-метилфенокси)— вЂ,2-метилпропиониламино)-этил)-фенокби) -2-метилпропионовую кислоту, вы- 55 ход 90Ъ, т.пл. 85-88 С (уксуСный" эфир — лигроин).

Пример 8 ° (4-(4-хлор-2 6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси)-уксусная кислота.

При перемешивании 80,0 r (344 ммоля) 4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетилхлорида добавляют к смеси из 27,1 r (170 ммоль) 4-оксибензиламингидрохлорида, 23,5 r (170 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 400 мп

664561

18 тон), через следующие промежуточные стадии:

N,0-бис-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетил)-тирамин (из тирамина и 2 молей 4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетилхлорида), выход 76% от теории, т.пл. 145-146 С (ацетон).

N-(4-хлор-2,6-диметилФеноксиацетил)-тирамин (путем частичного гидролиза биссоединения). Выход 81% от теории, т.пл. 118-119 С (этанол).

Этиловый эфир(4-(2(4-хлор-2,6-ди- lO метилфеноксиацетамино)-этил)-фенокси) -уксусной кислоты из N-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетилтирамина и этилового эфира бромуксусной кислоты.

Выход 74% от теории, т.пл. 104-105 С 15 (этанол).

Пример 9. 2-)4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси) -2-метилпропионовая кислота.

Смесь из 11,0 г (34,4 ммоля) 4-(4- 2()

-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил) -фенола, 4,8 r (35 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 100 мл безводного бутанона-2 выдерживают

2 час при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и затем добавляют 0,5 r иодистого калия и 13,45 г (69 ммоль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты. Потом перемешивают 15 час при

80 С, после этого отсасывают. Фильтрат выпаривают в вакууме, растворяют в эфире и экстрагируют эфирную фазу мно