Способ получения производных фенилпиперазина или их солей

Способ получения производных фенилпиперазина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I патен ко те:.и ческая б 61иоте à f,t Q g

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

4:снюа Советских

Сецнаянстнчесее

Реслублнк

« >664564 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлвно 220477 (21} 2474105/23-04 (23) Приоритет (32) 23.04.76 (51) М. Кл. .

С 07 D 405/06

С 07 .D 409/06

С 07 0 4.13/06

С 07 D 417/04 (/A 61 К 31/495 (53) У@К 547.861 3..07 (088.8) Тоеударственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (33) Великобритания (3l) 16526/76

Опубликовано 2505.79. Бюллетень №19

Дата опубликования описания 2805.79

Иностранцы

Джон Помфрет Верджи и Уильям Боффи Двемисон (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритаиия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛПИПЕРАЭИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к синтезу новых производных фенилпиперазина, которые могут найти применение в медицине.

Метод получения производных пиперазина алкилированием последних соответствующими галоидпроизводными хорошо известен в литературе (1).

Целью изобретения является синтез новых биологических активных производных фенилпипераэина.

Это достигается предлагаемым способом получения производным фенилпипераэина общей формулы

Ва «() т где R — бензил, алкил С, -Са или фенил неэамещенный, йли замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, алкил

С, -C4, галоидалкил С, -С4, амино, алканоиламино С -С . окси, алкокси С -С„, нйтро или алкйлсульфойамйдо С4-С4, R — фенил незамещенный или замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы включающей галоген, алкил

Cf-C4t галоидалкил С4 -С4 амино, алканоиламино .С -С4, окси, алкокси С -С« нйтро б R — водород или алкил СФ -С4 )

Ь или алкилсульфонамидо С -С„

Q — фуран, тиофен, оксазол или тиаэолт при условии, когда

 — алкил С, -Со не являет1 ся тиаэолом;

10 m - от 1 до 3 и и - 0 или 1; или их солей ° .

Способ заключается в том, что соединение формулы (CHg )нт - (СНЕ )„- Z (Н )

15 где Z представляет собой атом галогена, R, Q, m и и имеют вышеуказанные значения, подвергают конденсации с соединением формулы

Ю 1тк N-й 081

\ .де R имеет вышеуказанные значения, 2 в присутствии протонного акцептора при температуре от 20 С до 150 С в присутствии инертного органического растворителя. В качестве акцептора протонов могут быть использованы основания, например, углекислый натрий.

В качестве алканового растворите-. ля могут быть использованы этанол и (1, 52 моля) 2-ацетоксиацетонитрила и 20 мл трйэтаноламина. в 200 мл су. хого этилового спирта при энергичном перемешивании. Газ пропускают

3 час, после чего реакция заканчивается. Внутренняя температура поднимается примерно до 55 С. Избыток водорода продувают струей азота, а растворитель - этиловый спирт выпаривают досуха. Клейкую кристаллическую массу экстрагируют кийящим эфиром, а нерастворимый остаток отделяют. ОбЪединенные экстракты обрабатывают древесным углем, фильтруют и выпаривают примерно до объема 400 мл.

При охлаждении до О С получают около

170 г немного вязкого 2-ацетокситиоацетамида. Его используют далее без дальнейшей обработки.

Б) 2-оксиметил-4-фенилтиазол.

39,9 г (0,2 моля) 2-бромацетофенона и 30 r (0,225 моля) 2-ацетокситиоацетамида растворяют в 150 мл диоксана. Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане 15 мин, получают кристаллическую массу. Добавляют 40мл

5 н. соляной кислоты и продолжают нагревать еще 30 мин. Диоксан испаряют в вакууме и остаток нейтрализуют водным раствором углекислого натрия.

Твердую фазу собирают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из бензола получают 33,5 r (87%) вышеназванного продукта, т.пл. 8889 С.

В) 2-хлорметил-4-фенилти аз ол.

6,25 г (0,052 моля) хлористого тионила добавляют по каплям в перемешиваемый раствор 9,55 г (0,05 моля)

2-оксиметил-4-фенилиазола и 6,0 г (0,051 моля) сухого пиридина в сухом бензоле (60 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают и нагревают до кипения в течение часа. Охлажденную реакционную смесь взбалтывают с двумя объемами воды по 70 мл каждый и сушат над безводным сернокислым магнием. Растворитель удаляют в вакууме, а оставшееся масло крас-. ного цвета экстрагируют 100 мл петролейного эфира нагретого до 40-60 С.

Экстракт обрабатывают древесным уг" лем, фильтруют и упаривавт, получают.. желтокрасное масло, которое кристаллизуется при охлаждении. Выход 9,9 (94,53) ., Полученный продукт без очистки используют для следующей операции .

Г) 1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил)-4-фенилпипераеин.

Смесь 4,18 г (0,02 моля) неочищенного 2-хлорметил-4-фенилтиазола 3,24 (0,02 моля) N-фенилпиперазина и тонкодисперсного порошка безводного карбойата натрия в абсолютном этиловом спирте (60 мп) перемешивают и кипятят в противотоке 8 час. Растворитель выпаривают досуха, твердый остаток суспендируют в воде (100 мл).

3 664564 4 др. Соединения формулы 11 либо из- вестны или могут быть получены из- вестными способами.

Соединения формулы I, полученные вышеописанным способом, могут быть выделены в виде основания или в виде солей, получаемых реакцией присоединения с кислотой.

Эти соли являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми нетоксичными аддитивными соединениями с кислотами, такими как неорганические 10

I кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами такими как органические карбоновые кислоты, на- .)8 пример гликолевая кислота, малеиновая кислота, оксималеиновая, оксиянтарная, винная, лимонная, салициловая, о-ацетоксйбенэойная, никотиновая или изоникотиновая кислоты, 20 или с органическиы сульфокислотами, например метансульфокислота, этансульфокислота, 2-оксиэтансульФокислота, толуолп-сульфокислота, нафталин-2-сульфокислота. Кроме Фармацевти- д6 чески приемлемых солей используют соли таких кислот как пикриновая или щавелевая кислота; они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений или при приготойлеййй других, например, фармацевтически приемлемых солей, для идентификации или очистки оснований.

Полученная аддитивная соль может быть превращена в свободное основание известными методами, например, Обработкой его основанием, таким как гидроокись металла или алкоголят, например, гидроокись щелочного метал- . ла или щелочноземельного металла, например гидроокись лития, гидроокись 40 натрия, гидроокись калия или гидроокись кальция; карбонатом металла, таким как карбонат щелочного металла — или щелочйоэемельного металла или киСлым карбонатому, аммиаком йли пре- 45 паратом, способным к гидроксильному ионообмену, или любым другим подходящим реагентом.

Полученная аддитивная соль кислоты может быть превращена в другую алли- 50 тивную соль кислоты известным методом, например„ соль с неорганической кислотой может быть обработана солью металла, например солью натрия, бария или серебра в подходящем раствори-55 теле, в котором получаемая неорганическая соль нерастворима и*таким образом удаляется из реакционной среды, Аддитивная соль кислоты может:быть также превращена в другую аддитивную соль кислоты обработкой анионнооб- 60 менным препаратом.

Пример 1. A) 2-ацетокситиоацетамид.

Струю сухого сероводорода быстро .дьопускают через раствор 150 г 65

w1664 воПосебеного

5 к(о

564 затем экстрагируют дважды 100 мл дихлорметана. Экстрайт промывают дой и сушат над безводным М3380». ле упаривания растворителя к пер кристаллизации остатка из смеси зола и петролейного эфира нагнет до 60-80 С, обрабатывают древесн углем, получают 5 03 г (75%) проду та, т.пл. 142-143 С.

Аналогично методике описанной примере 1 получают;

1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил) . -(З-бромфенил)-пиперазин,т.пл.127„5128,5 С;

1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил)-4†(3-тркфторметилфенил)»пиперазин, т.пл. 112-113 С„

1-(4-фенил-тиаэол.†.2-..ил-метил)-4-(3",4-дихлорфенкл)-пиперазкн, т. пл. 144-146 С;.

1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил) -4-(4-хлор-3-трифторметилфенил) -пиперазин, т. пл. 13.7-119 С;

1-(4-фенкл-тиазол-2-ил-метил) -4-(4-метилфенил)-пипераэин,т. пл. 141143 С ° 1-(4-фенил-тиазол-2-кл-метил) -4†(4-метоксифенил} -пиперазин,т.пл.148149 С;

1-(4-(4-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил)-4-фенилпипераэин, т. пл. 164165 С;

1-(4-(4-хлорфенкл)-тиаэол-2-ил-метил)-4-(З-бромфенил-пиперазин, пл, 100-101 С;

1-(4-(4-бромфенил) -тиазол- 2-илметил)-4-фенилпиперазин, т . пл.166 С

1-(4-(3-хлорфенил) -тиаэол-2-кл-метил)-4-фенилпипераэин, т. пл. 129131 С;

1-(4-(2-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил)-4-фенилпиперазин, т. пл. 100101 С;

1-(4-(3,4-дихлорфенил) -тиаэол-2 -ил-метил)-4-фенилпиперазин, т.пл. 138-139,5 С;

1-(4-(3-трифторметнлфенил) -тиаэол-2-ил-метил)-4-фенилпиперазин, т пл 110 111оС

1-(4-(4-метоксифенил) -тнаэол-2-ил-метил)-4-фенилпкперазин,. т. пл. 201 С;

1-(4-(4-метилфенил)-тиаэол-2-илметил -4-фенклпипераэин, т.пл. 1753 80,O C,"

1-(4-(3-метилфенил) -тиазол-2-ил-метил)-4.-фенилпиперазин, т.пл. 113113r5 Ct

1- (4- (4-оксифенил) -тиазол-2-кл-метил) -4-фенклпип разин, т.пл. 228230 Су

-1-(4-(4-нитрофенил)-тиаэол-2-ил-метил)-4-фенилпиперазин, т.пл. 195 1980С.

Пример . 2. A) И-фенацилхлорацетамид.

25 г (0,225 моля) хлорангидрида хлоруксусной кислоты медленно добавляют к перемешиваемому раствору

25,9 r (0,151 моля) солянокислого фенацкламнна в безводном диметилформамиде (80 мл) при комнатной температуре. Температура реакционной смеси повышается до 40 С, Смесь перемешивают 4 час растворитель выпаривают в вакууме. Остаток промывают водой (200 мл), кристаллический осадок собирают, промывают. водой и сушат.

Выход 24,75 r (77%), т.пл. 118-119 С.

Б) 2-хлорметил-5-фенилоксазол.

22,6 r (0,107 моля) N-фенацилхлорацетамкда смешивают с 200 г полифосфорной кислотой, реакционную смесь перемешивают ЗО мин при 150 С. Горячую жидкость затем переливают при энергичном перемешивании в воду (800 мл) . Полученную смесь экстрагируют Зх100 мл хлороформа, экстракт промывают при встряхивании водой к сушат над сульфатом. магния. Хлороформ испаряют, оставшееся масло экстрагируют 400 мл кипящего петролейного эфира с температурой 60-80 С. Раствор обрабатывают древесным углем и упарквают,,получают быстро кристаллизующееся,:желтого цвета масло. Выход 18,8 r (81%), т.пл. 70-71 С.

В) 1- (5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4-фенилпиперазин °

Раствор 3,87 г (0,02 моля) 2-хлор30 метил-5-фенилоксазола и 3,25 г (0,02 моля) N-фенилпипераэина в этиловом спирте (60 мл) кипятят и перемешивают б час с тонкодисперсным порошком безводного карбоната натрия

35 (5 г) °

Раствор выпаривают досуха и обрабатывают 60 мл воды. Полученную суспензию экстрагируют дважды 70 мл ди" хлорметана. Экстракт сушат над суль40 фатом натрия и выпаривают досуха.

Твердый остаток перекристаллизуют из петролейного эфира нагретого до 80100 С с применением древесного угля.

Выход 4„67 r, т пл. 96 С.

Аналогично методике примера 2 по- лучают:

1-(5-фенилоксаэол-2-ил-метил)-4— {4-метилфенил)-пиперазин, т.пл.11313.4 С3

1- (5-фенилоксазол-2-ил-метил) -4"(З-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 73 С;

1-(5-фенилоксазол-2-кл-метил)-4-{4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 125126 С;

l-(5-фенилоксазол-2-ил-метил) -4-(3-трифторметилфенил) -пиперазин, т.пл. 69-70О С;

1- (5-фенклоксаэол-2-ил-метил) -4- (3, 4-дихлорфенил) -пипераэин, т. пл. 134-135О С;

1- (5-фенилоксазол) -2-ил-метил) .

-4- (4-метоксифенил) -пиперазин, т. пл. 121-122 С;

1-(5-фенилоксаэол-2-ил-метил)-4-

-(З-метоксифенил)-пкперазин, т.пл. 100 С;

664564

1-(5-Фенилоксазол-2-ил-метил)-4--(2,4-диметоксифенил)-пиперазин, т.пл. 89-91©С;, 1-(5«фенилоксаэол-2-ил-метил) -4-(3,4-диметоксифенил) -пипераэин, т .пл. 93-95 Су

1-(5-Фенилоксаэол-2»ил"метил) -4-(4-этоксифенил) -пипераэин, т.пл. 980CI

1- (5- (4-фторфений) -оксазол-2-ил° метил) -4-фенилпиперазин, т.пл. 114-:

116 Су

1- (5- (4-фторФенйл) -оксаэол-2-ил. -метил) -4- (4-метоксифенил) -"йийеразйн", т.пл. 112 Су

1-(5-.(4- "метоксифенил) -оксаэол»2-ил-метил)-4-фенилпипераэин,т.пл.112

115 Ct 1-(5-(4-метоксифенил) -оксазол-2-ил-метил)-4-(4-метоксифенил) -пипе""разин, т.пл. 148-150 Су

: "1-(5-фенилоксаэол) -2-ил-метил) -4- .

-(4-нитрофенил)-пиперазин, т.пл. 170172 Се

Пример 3. 1- (5- (3-трифторметилфенил) -фуран-2-ил-метил) -4фенилпипЪфазий.

А) 2-оксиметнл-5-(3-трнфгорметилФенил)-Фуран 21, 2 г (0,1 моля) 2.»(3-трифторметилфеннл)-Фурана перемешивают в 100 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -40 С и по каплям добавляют 0,1 моля бутиллития в гексане. После часового перемешивания при -40 С постепенно добавляют 3,3 г (О, 11 моля) параформальдегида.

Смесь перемешивают при -40 С в течение ЗО мнн, затем температуру

Повышают. Прн 10 С начинается экзотермическая реакция и температура и)енно поднимается до 40 с (свыше 10 мин)„ затем постепенно снижается до 20 С. После дальнейшего перемешивания в течение часа светокоричневый раствор выливают в смесь льда и воды, подкисляют до рН 4 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют " уксусноэтиловым эфиром. Осушенный на сериокислом магнии ацетатный экстракт

-выпаривают и получают коричневато" .желтое вязкое маслб, которое "перего- няют в вакууме и получают 16,2 г 2-оксиметил-4-(3-трйФторметилфенил)-Фурана i виде бесцветной жидкости с т.кип. 125 С/0,5 мм рт.ст., "кото- рая при хранении выделяет кристаллы т.пл. 45©С, Б» 2-бромметил-5-(3-трифторметилфенил) -фуран .

4,64 г (0,02 моля) оксиметильного соединения, йолученного на стадии А растворяют в 30 мл диметилформамида, охлажденного до .О С, .и по каплям при помешивании добавляют .1,7 мл (0,02 моля) бромистого тионила. Спустя два часа зеленовато-желтйй раствор выливают в воду со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром . Эфирный экстракт промывают хлористым натрием 1йасыщенный раствор), сушат над молекулярным ситом ЗА н выпаривают, по- лучают 4,6 г светлокорнчневого масла, которое медленно кристаллизуется.

В) 1-(5- {3-трифторметилфенил)-Фуран-2-нл-метил)-4-фенилпиперазин.

6 0,015 моля бромметильного продукта полученного на стадии Б) перемешивают в 50 мл диоксана с 2,75 r. (0„017 моля) N-Фенилпиперазина в при-, сутствии безводного карбоната натрия (l 5 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение, семи часов, переливают в воду со льдом и экстра-. гируют хлороформом, хлороформный экстракт промывают водой, затем насыщенным раствором соли и окончательно выпаривают, получают маслообразный продукт который после обработки эфиром хлористоводородной кислоты получают 2,1 г твердого кристаллих0 ческого вещества, кремового цвета.

2 r хлористоводородной соли растворяют в 15 мл хлороформа, перемешивают с водой (15 мя),и по каплям добавляют раствор углекислого натрия я до образования щелочной среды. Фазы разделяют и слой хлороформа выпаривают, получают l 7 г масла соломенного цвета, которое медленно кристал. лизуют и перекристаллиэацией из нагретого,по 60-80 С петролейного эфира получают 1,2 г l-(5-(3-трифтор метилфенил)-фуран-2-ил-метил)-4-Фенилпиперазина, т.пл. 94 С.

Аналогично получают следующие соединения, l-(5-(4-хлорфенил) -Фуран-2-илметил)-4- фенилпиперазин, т.пл.140 C;

1-(5-(4-хлорфенил) -фуран-2-ил" метил) -4- {3-трифторметилфенил) -пиперазин, .хлорнстоводородная соль.

40 Свободное основание получают как труднообрабатываемое вязкое масло и переводят в хлористоводородную соль, т.пл. 220 С.

l-(5-(4-хлорфенил-фуран-2-ил-ме45 тил)-4-(3-хлорфенил) -пиперазин, хлористоводородная соль, т.пл.215 С.

Пример 4. A) 5-фенил-2»

-(2-оксиэтил)-тиофен.

16>0 г (0,1 моля) 2-фенилтиофена

50 подвергают взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 3„ но вместо параформальдегида используют 10 мл (0,2 моля) окиси этилена, Получают 5-фенил-2-(2-оксиэтил) - .

-тиофен, бледно-желтое кристаллическое, твердое вещество, т.пл. 74 С.

Б) 1-(2-(5-фенилтиофен-2-ил)-зтил)-4-фенилпиперазин.

6,13 r (0,03 моля) оксиэтильного соединения иэ стадии А) подвергают взаимодействию к<к описано в примере 38, вместо бромистого тионила используют хлористый тионил. Получают

6,2 г хлорэтйль"ого соединения в виде окрашенного в соломенный цвет мас65 (ла, кристаллизующегося при хранении, 9 664 т.пл. 40 С. Продукт перемешивают s

50 мл диоксана с 4,7 r (0,03 моля)

N-фенилпиперазина в присутствии безводного карбоната натрия (3,0 г) и смесь нагревают в противотоке 24 час.

Смесь Фильтруют. от карбоната натрия и фильтрат выпаривают, получают блед- но-желтое масло, растворяют в нагретом до 40-60 0 петролейном эфире, пропускают через колонну силикагеля, используют смесь бензола с этилацетатом в отношении 4:1. Первый слой содержит непрореагировавшее хлорэтильное соединение (3,5 г}. Менее подвижный слой содержит 5-фенил-2-(2-оксиэтил)-тиофен, который после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты имеют т.пл.124 С, Аналогично получают 1-(2-(5-феййлh тиофен-2-ил)-этил)-4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 158 C.

Пример 5. А) 5-Фенил-2-(2-оксипропил)-фуран.

14,4 r (О,l моля) 2-фенилфурана подвергают реакции по методике описанной в примере 3, но используют

2 мл (0,13 моля} окиси пропилена.

Получают 16,0 г соединения в. виде окрашенного в соломенный цвет масла, т.кип. 145 C/0,05 мм рт. ст.(с разл.)

Б) 1-(2-(5-фенилфуран-2-ил)-цроп-1-ил)-4-фенилпиперазин солянокислый.

8,0 r (0,04 моля) оксипропильного соединения окисляют до кетона, он представляет собой коричневое масло (4,0 г), которое подвергают реакции с N-фенилпипераэином и натрийцианбороводородом, в течение 3 дней. После очистки хроматографически получают соединение, в виде масла палевого цвета, которое не кристаллизуется и.: и переводится в ее хлористоводородную соль (этилацетат-хлористый водород) (1,3 r), т.пл. 206 С..

Аналогично получают:

1-(2-(5-фенилтиофен-2-ил) -проп-l-ил)-4-фенилпиперазин, т.пл. 98 С;

1-(2-(5-фенилтиофен-2-ил)-бут-l-.

-ил)-4-фенилпиперазин солянокислый, т.пл. 200 С.

Пример 6, 1-(2-метилтиаэол-4-ил-метил) -4-(3-бромфенил)-пиперазин.

Смесь 7,4 r (0,05 моля) 4-хлорметил-2-метилтиазола, 12,05 г (0,05 моля) 1-(3-бромфенил)-пиперазийа и 10. r безводного карбоната натрия суспендируют в 150 мл абсолют -" ного этиловогО спирта. Смесь перемешивают и кипятят с"обратным холодильником 8 час. Затем растворитель выпаривают досуха и добавляют 100 мл во- ды. Полученную эмульсию экстрагируют дихлорметаном, органические экстрак ты сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения масла. Его

:растворяют в горячем бензоле, обраба,;тывают древесным углем и фильтруюТ.

Фильтрат выпаривают и получают про

564 10 ! дукт в виде масла, которое полностью кристаллизуется при 82 С (простой эфир) .

Аналогично получают следующие сое:динения:

1-(2»метилтиазол-4-ил-метил) -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин, двухлорнстоводородная соль, т.пл.17678 С

1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4:-(3-хлорфенйл) пиперазин, т.пл. 71Ю 72 С

1-(2-метйлтиазбл-4-ил-метил)-4†(3-метоксифенил) пиперазин, т.пл. 71,5-72,5 С>

l-(2-метилтиазол-4-метил)-4-(4-.

15 -бромфенил) пиперазин, т.пл. 1141156 С;

1- (2-метилтиазол-4-ил-метил) -4-(2-бромфенил) пиперазин, т.пл. 8586 С;

1-(2-метилтиазол-ил-метил)-4-(3,4.-дихлорфенил} пиперазин, двухлористоводородная соль, т.пл. 175-176"CJ . 1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4†(3-нитрофенил) пиперазин солянокислый, т . пл. 218-222 С1

1- (2-метилтиазол-4-ил-метил) -4- (4-метилфенил) пиперазин солянокислый, т.пл. 190-192 С;

l- (2-метилтиазол-4-ид-метил) -4†(4-хлорфенил) пиперазин, т.пл.98 Су

1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4†(4-хлор-3-трифторметил) пиперазин солянокислый, т.пл. 185-187 С

l-(2-метилтиазол-4-нл-метил)-4†(4-метоксифенил} пипераэин соляно35 кислый, т.пл. 134-135 С;

1-(-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазин.

Смесь 3,18 r (0,015 моля) соляно40 кислого 2-Й-пропил-4-хлорметилтиазола, 2,43 г {0,015 моля) 1-фенилпиперазина и 10 r безводного углекислого натрия в абсолютном этиловом спирте (60 мл) перемешивают и кипятят в противотоке в течение 6 час.

45 Суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают до получения желтого масла.

Его растворяют в кипящем бензоле и

: обрабатывают древесным углем. После фильтрации бензол удаляют и получают

50 4,27 г желтого кристаллизующегося масла. Закристаллизовавшееся твердое вещество подвергают перекристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 6080 С) при Î С и получают белое крис55 таллическое твердое вещество,т.пл.3839 С.

Аналогично получают:

1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлорфенил)пиперазин, т.пл. 5154 С.

1- (2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-метилфенил) . пиперазин, т. пл. 4144 С.

1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)—

-4-(4-метоксифенил) пиперазин, 65 т.пл. 46-47 С;

64564 где R!

m от

R-q-(сМ )„,-(cw ), -z (8)

4 где Z представляет собой атом гало- . гена, Br, Q, m и и имеют вышеуказан-. ные значения подвергают конденсации

30 с соединением формулы м в-н (IXX)--Составитель В. Назина

Редактор P. Антонова Техред Л. Алферова Корректор А, Гриценко

Эаказ 2853/57 1ираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ll

$- (2-Н-пропилтиазол-4-ил метил)-4- (3-трифторметилфенил) пиперазйн солянокислый, т.пл. 162-166 С, 1- (2-Н-пропилтиаэол-4-ил.-метил)"4- (3, 4-дихлорфенил) пиперазин дву хлористоводородная соль, т.пл. 158160 С» ., . 5

l-(2-Й-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил) линераэин, двухлористоводородная соль, T.пл. 174-178 С

1-(2-бензилтиазол-4-ил-метил) -4- 10-фенилпиперазин, т.пл. 60-62 С;

1-(2 -бенэилтйазол -4-ил-метил)-4-(4-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 744С

1-(2-бенэилтиазол-5-ил-метил) -4-(4-метоксифенил) пиперазин, 15 т.пл. 65 Су

1-(2-бензилтиазол-4-ил-метил) -4-(3-бромфенил) пиперазин, т.пл. 69 С;

l-(2-бенэилтиаэол-4-ил-метил) -4-(4-хлор- 3- трнфторметилфенил)-пиперазин, бесцветное масло;

Двухлористозодородная соль 1-(2-(4-хлорбензил)-тиаэол-4-ил-метил)-4-фенил иперазина, т. пл. 150 Су (c разл.) .

1-(2-иэопропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлорфенил) пиперазин, т. пл. 54 С1

1- (2-изопропилтназол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазин, т.пл. 42 C)

1-(2-иэопропилтиазол-4-ил-метил)--4-(3-метоксифейил) пиперазин, " т.пл. 65 С;

1-(2-иэопропилтиазол-4-ил-метил)-

-4-(3-бромфенил) пипераэин, бес-- цветное"масло. 35

1-(2-изопропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил) mine- разин, бесцветное масло. ,Формула изобретения

1. Способ получения производных 40 фенилпиперазина, общей формулы

g>-à-rqy») йнк ) -» -к (и 12 бенэил, алкил С,-Cireè фенил, незамещеннйй Йли замещенный одним или двумя ради" калами, выбранными из группы включающей галоген, алкил С -С4 / галоидалкил С -С

41 амино алканоиламино С» -6« окси, алкокси С, -С, нйтро или алкилсульфонамидо С -С4

- фенил неэамещенный или замещенный одним илй двумя радикалами, выбранными иэ группы включающей галоген, алкил

С -С4 r галОидалкил С -С4, амино, алканоиламино С» -С4, Окси g алкокси Cr С4 g нитрО или алкилсульфойамидо С, -С g вОдОрОд или алкил С С4! — фуран, тиофен, оксазол или тиаэол; при условии, когда

R - алкил С -Сь, не являет1 ся тиазолому

1.до 3 и n — 0 или 1, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы где R имйЕт выаеуказанные значения, 2 в присутствии протонного акцептора при температуре от 20 до 150 С в присутствии инертного Оргайического раствoрйтeля.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 9 3857845, кл.. 260-268, 1974,