3-замещенные пиридо /2,3-е/-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксиды, обладающие анальгетическим действием
Иллюстрации
Показать всеРеферат
1ц664965
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
4® (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.02.77 (21) 2455218/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет
Опубликовано 30.05.79. Бюллетень Ме 20
Дата опубликования описания 30.05.79 (51) М. Кл.
С 07D 513/04//
А 61К 31/44
А 61К 31/54
Государственный комитет (53) УДК 547.189.1 (088.8) по делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения
Г. А. Мокрушина, С, К, Котовская, И. Я. Постовский, Е. Л. Пидэмский, Б. С. Березовский, А. Ф. Голенева и Т. И. Ковина
Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С. М. Кирова, Пермский государственный университет и Всесоюзный научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) 3-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО (2,3-е)1,2,4-ТИАДИАЗИН1,1-ДИОКСИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ
ДЕЙСТВИЕМ о:., о,о ф
1 и
Л о H I (x„i,„
CH3 K
0 0 ф зо.;ннг
Поиебана
1тНг
Q p
Изобретение относится к новым 3-замещенным пиридо(2,3-е)1,2,4-тиадиазин - 1,1диоксидам формул 1 и II обладающим анальгетическим действием.
Известные производные пиридотиадиазин-1,1-диоксида обладают достаточно широким спектром биологического действия. fBK, известны 3,4 - производные пиридо (4,5-е)1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида, применяющиеся в качестве противогрибковых и диуретических средств (1).
Фармацевтические:препараты, обладающие противовоспалительной и жаропонижающей активностью, содержат алкилированные либо арилированные по 3- и /или
4-положению пиридо(2,3-е,4,5 - е)1,2,4-тиадиазин-1) 1-диоксиды (2).
Известно применение в качестве аналгитического препарата амидопирина (3).
Цель предлагаемого изобретения — расширение ассортимента препаратов, обладающих анальгетическим действием.
Поставленная цель достигается описыва5 емыми 3-замешенными пиридо(2,3-е) 1,2-4тиадиазин-1,1-диоксидами формул I u II.
Пиридо(2,3-е)3-оксо -3,4 - дигидро-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксид (I) получен циклизацией 2-амино-3-сульфамида пиридина с мо10 чевиной
Н
При сплавлении 2-амино-3-сульфамида пиридина с мочевиной, выделяя продукт циклизации растворением плава в воде при
20 нагревании, выделена аммонийная соль пиридо(2,3-е)3 - оксо - 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида. При подкислении реакционной массы до рН2 выделяется пиридо(2,3-е)3-оксо3,4-дигидро-1,2,4-тиадиазин - 1,1 - диоксид
25 (1). Соединение 1 имеет константу основности рК, 1,1, то есть является сильной кислотой.
664965
Хмакс. HM (1 Е) 242 (4,03); 291 (3>66) .
П ip и м е р 2. Пиридо(2,3-e)4-метил-З-амино-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид (П). 0,85 r (0,005 моль) 2-метиламино-3-сульфамида пиридина сплавляют с 1,2 г (0,02 моль) карбоната гуанидина до затвердения сплава. Затем сплав растворяют в воде при нагревании с добавлением бикарбоната йатрия до рН 8. Осадок отфильтровывают, охлажденный фильтрат подкисляют до рН 2.
Выпадает бесцветный кристаллический осадок. Выход 60%, .т. пл. 325 — 329 С (из воды). Растворим в воде и эталоне при нагревании.
Найдено, %. С 39,50; Н 3,91; N 26,38.
СтНвК40аЯ.
Вычислено, /о С 39,60; Н 3,71; N 26,30.
Rr 0,68 (бутанол — вода — уксусная кис.лота 4: 1: 1).
Хмакс. HM (1 ) 247 (3,97); 286 (3,75) .
Циклизация 2-амино-3-сульфамида пиридина с кар|бонатом гуанидина идет с образованием соответствующих 3-аминопроизводных. Константы основности рК, пиридо(2,3-е) З-амино-1,2,4 - тиадиазин -1,1-диок- 5 сида н пиридо(2,3-е)4-метил-Ç-амино-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксида соответственно равныны 8,28 и 12,3. Упиридо(2,3-e)3-амино- 1,2,4гиадиазин-1,1-диоксида анальгетической активности не обнаружено. 10
Пиридо (2,3-e)4-метил-З - амина - 1,2,4тиадиазин-1,1-диоксид (II) получен также циклизацией 2-метил амино-3-сул ьфамида пиридина с тиомочевиной. Сплавление с тиомочевиной 2-амино-3-сульфамида пи- 15 ридина также приводит к образованию соответствующего Ç-аминопроизводного.
Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа и охарактеризовано УФ-спектрами и тонкослойной хром атогр а фи ей.
Пример 1. Пиридо (2,3-е)З-оксо-3,4-дигидро-1,2,4 - тиадиазин - 1,1-диоксид (I)
0,7 г (0,004 моль) 2-амино-3-сульфамида пиридина и 0,6 г (0,013 моль) мочевины сплавляют при 190 †2 С до затвердевания плава, который выдерживают п ри этой температуре еще 30 мин. Затем плав растворяют в воде при нагревании и отфильтровывают. При охлаждении фильтрата выпадает бесцветный кристаллический осадок аммонийной соли пиридо (2,3-e)3-оксо-1,2,4тиадиазин-1,1-диоксида. Соединение 1 получают подкислением водного раствора аммонийной соли до рН 2. Выход 65О/о, т. Пл. 35
300 — 303 С (из воды). Растворим воде и этаноле при нагревании.
Найдено, /о.. С 36,34; Н 2,76; N 20,88.
СаНаИзОз >.
Вычислено, /о. С 36,20; Н 252; N 21,10, 40
Яг 0,63 (бутанол — вода) — уксусная кислота 4: 1: 1).
При сплавлении 1,5 r (0,009 моль) 2-метиламино-3-сульфамида пиридина с 2,5 г (0,033 моль) тиомочевины также получен пи ридо(2,3-e)4-метил-Ç-амино - 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид (П).
Полученные соединения исследованы при внутрибрюшинном введении белым мышам.
Для оценки аналвгезирующего действия использована методика горячей пластинки (Эдди и Леймбах, 1953). Эталоном для сравнения, амидопирин в дозе 100 мг/кг (1/3 от ЛДав). Вышеуказанные соединения испытывались в дозе 50 мг/кг (1/10 от
ЛД50). Исследования показали, что эти соединения обладают умеренной анальгетической активностью.
З-З амещенные пиридо(2,3-e) 1,2,4 - тиадиазин-1,1-диоксида малотоксичны, ЛД5O превышает 500 мг/кг.
Аналитическая активность их приведена в таблице.
Шифр препарата н 1Чя государственной
Время оборонительного рефлекса, па пике действия
Доза препарата, мг/кг
Название препарата регистрации
22,3 2,1
Р (0,05
Пирадо(2,3-e)3-оксо-3,4-дигидро1,2,4-тйадиазин-1, 1-диоксид
152-МОС
Х 669176
153-МОС
M 669276
Контроль
24,8 3,9
Pi(0,05
Пиридо (2,3-е) 4-метил-3-амино1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид
12,1 0,8
50,4 2,8
100
Крахмальная слизь 2, амидопирин практике. ИсслеДОвайия показали, что опи45 сываемые соединения обладают анальгетической активностью, сопоставимой с эффектами применяющихся анальгетиков.
3-Замедленные 11иридо(2,3-е)1,2,4-тйаДи. азин-1,1-диоксиды; обладающие фармакологической активностью, представляют интерес как вещества, расширяющие арсенал препаратов, применяемых в медицинской
Методика горячей пластинки
664965
Формула изобретения ь Ф о о о
4 а (Q 1 и н
1 сН> 11
Составитель Т. Раевская
Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Т. Добровольская
Заказ 1313/15 Изд. М 366 Тираж 520 Подписное
НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретешш и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
3-Замещенные пиридо (2,3-e) 1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксиды формул обладающие анальгетическим действием. б
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Delarge 1., Lapiere С. L, Синтез и фармакологические свойства некоторых ацил5 сульфонаминов. «Апп. Pharm., 32(12), 1974, с. 557.
2. Патент Великобритании № 1368948, кл. С 2С, опублик. 1974.
3. Машковский М. Д. Лекарственные
10 средства. ч. I, М., «Медицина», 1972, с. 104.