Способ получения аналогов природных простагландинов

Способ получения аналогов природных простагландинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И.С АЯ",И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1I ц 665799

Свез Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.06.73 (21) 1951132/23-04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл.

С 07С 177/00

Государственный комитет (31) (33) Опубликовано 30.05.79. Бюллетень № 20 по делам изобретений (53) УДК 547.514.71..07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 30,05.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Кен Шааф, Леонард Джозеф Кзуба (США) и Ганс Юрген Эрнст Гесс (ФРГ) Иностранная фирма

«Пфайзер Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ заключающийся в том, что соединение фор. мулы

Il с -ив зъ „ тнрО

R«. 0THP

20 о

Il с - лнВ

HO в,, он 25 где THP — тетрагидропиранила R, R>, Кг, М, W u Z имеют указанные значения, обрагде IR — алканоил, имеющий 2 — 8 атомов батывают смесью уксусной кислоты и воды

Изобретение относится к способу получения новых аналогов природных простагландинов, а именно N-замещенных карбоксамидов простагландинов, которые обладают улучшенными фармацевтическими свой- 5 ства ми.

Известен метод гидролиза тетрагидропираниловых эфиров простагландинов серии

Е и F с помощью водного раствора ускусной кислоты, по которому получают новые 10 аналоги природных простагландинов.

Цель изобретения — расширение класса биологически активных соединений, обладающих улучшенными фармацевтическими свойствами по сравнению с природными 15 простагландинами.

Описывается способ получения новых аналогов природных простагландинов, общей формулы углерода; циклоалканоил с 4 — 8 атомами углерода; алкилсульфонил с 1 — 7 углеродными атомами; 2-тиофенсульфонил; бензолсулыфонил или бензолсульфонил; замещенный метилом;

RI — Н или СНз, R2 — алкил Св — С1ь

W-одинарная или т1ис-двойная связь, Z — одинарная или транс-двойная связь;

Н Н

М-кето, или группа, ОН ОН в соотношении 65: 35. Обработку ведут при температуре от комнатной до 40 — 42"С.

Целевые соединения выделяют и очищают известными методами.

Пример 1 (исходный продукт). К раствору 5,82 г (12,0 ммоль) 4-ацетиламинокарбонилбутилтрифенилфосфонийбромида в

6,0 пмл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 9,8 мл (23,5 ммоль) 2,4 М раствора метилсульфинилметида натрия и диметилсульфоксиде. К образовавшемуся красному раствору илида добавляют по каплям раствор 1,32 г (3,00 моль) 2-(5аокси - За-(тетрагидропиран - 2 - илокси)2р - (За) - тетрагидропиран - 2 - илокси(транс-1 - октен - 1 - ил)-циклопент-1а-ил)ацетальдегида, у-полуацеталя в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 0,5 ч.

После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют эфир, энергично перемешивают и смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10% -ной соляной кислоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 4 г твердого вещества. Полученное вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа, а затем этилацетата в качестве элюентов. После удаления примесей с высоким Rf собирают 1,15 г (л) (выход

67,8% ) N-ацетил-9а-окси-11а, 15а-бис- (тетрагидропиран - 2 - илокси)-иис-5 - транс13-простадиенамида в виде вязкого бесцветного масла.

ИК-спектр (СНС1) показывает сильное поглощение при 5,80 мк (карбонилы).

ЯМР-спектр (СРС1э) показывает мультиплет при 5,27 — 5,686 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,60 — 4,806 для ОН и NH, мультиплеты при 3,25—

4,306 для — СНΠ— и — СН О вЂ”, синглет при 2,376 для — СОСН и мультиплеты при 0,68 — 2,376 для остальных протонов.

Указанный продукт подвергают каталитическому восстановлению для получения

N-ацетил-9а - окси - 11а, 15а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-транс-13 - простенамида, который может превращаться с по мощью известных реакций в N-ацетилпростагландин-F>a - карбоксамид и N - ацетил15 - метилпропостагландин-Е>-карбоксамид.

Последний может превращаться, как описано в примере VI, в N-ацетил-простагландин-AI-карбоксамид, или восстанавливаться, как описано в примере 36, в N-ацетилпростагландин-F» -карбоксамид.

Пример 2. Раствор 108 мг (0,192 смоль) N-ацетил-9а - окси-11а, 15а - бис(тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5транс-13-простадиенамида в 2 мл смеси уксусной кислоты с водой (65: 35) переме5

9

4 шивают в атмосфере азота при 42 С 3 ч.

Растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученное в результате масло очищают с помощью хроматографии на колонке при использовании хлороформа, этилацетата, затем смеси (9: 1) метиленхлорида и метанола в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают 42 мг N-ацетил-9а, 11а, 15а-окси-5-иис13-транс-простадиенамида в виде вязкого бесцветного масла, Выход 89%.

ЯМР (СРС1 ) продукта показывает мультиплет при 5,65 — 5,226(4H) для олефиновых протонов, мультиплет при 4,31—

3,806(ЗН) для СНО, широкий синглет при

3,20 — 2,736(4H) для ОН и NH, синглет при 2,416(ЗН) для СОСНэ и мультиплеты при 2,60 — 0,71о(ЗН) для остальных протонов.

П р и м ер 3 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до — 10 С в атмосфере азота, 1,15 г (2,04 ммоль) N-ацетил-9аокси - 11а, 15а-бис - (тетрагидропиран - 2илокси)-цис - 5 - транс-13 - простадиенамида, приготовленного аналогично примеру

2, в 30 мл ацетона добавляют по каплям

0,90 мл реактива Джонса. Через 30 мин реакционную смесь резко охлаждают добавлением 0,90 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду в течение 10 мин, затем разбавляют этилацетатом, Органический слой промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 1,12 г (97% выход) неочищенного маслянистого -9 - оксо - 11, 15абис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иисN-ацетил - 5 - транс-13 - простадиенамида.

ИК-спектр (СНС1 ) продукта показывает сильное .поглощение при 5,67а (кетоновый карбонил) и 5,95р, (карбонилы имида).

Раствор 5,0 г (8,89 ммоль) продукта примера 1, 5,45 г (26,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 1,71 г (8,89 ммоль) трифторацетата пиридиния в 75 мл бензола перемешивают под азотом при комнатной температуре 4 ч. Раствор затем разбавляют 150 мл этилацетата. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину собирают фильтрование м, раствор промывают трижды водой и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 6,56 r (выход ) 100) маслянистого неочищенного N - ацетил - 9 - оксо11а, 15а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5- транс-13 - простадиенамид.

Пр им ер 4. Раствор 1,12 г (0,020 ммоль)

N-ацетил - 9 - оксо - 11а, 15а - бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-иис - 5 - транс13-простадиенамида в 14,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 18 ч. Затем концентрируют с помощью испарения при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помо665799 щью хроматографии на колонке на силикателе при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей кристаллический N-ацетил - 9 - оксо - 11а, 15а-диокси-иис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, N-ацетил - простагландин Е карбоксамид собирают и получают 407 мг (выход 51,8% ) целевого проду кта, т. пл. 86—

86,5 С (из этил ацета та — гекса на) .

ИК-спектр (CHCI>) продукта показывает сильные полосы поглощения при 5,78р (карбонил кетона) и 5,92р, (карбонилы имида). Спектр-ЯМР (CDMI ) продукта показывает два мультиплета при 5,26—

5,726 для олефиновых протонов, мультиплет при 3,85 — 4,286 — для СНО, синглет при 2,356 для — СОСНЗ и мультиплеты при 0,68 — 2,826 для остальных протонов.

Пример 5 (исходный продукт). К раствору 2,03 r (4,00 ммоль) 4-пропиониламинокарбонилбутилтрифенилбромистого фосфония примера 8 (высушенного в вакууме в течение ночи при 110 С) в 5 мл ди метилсульфоксида добавляют 8,96 мл (17,0 ммоль) 1,89М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 876 мг (2,00 ммоль) известного 2-,(5а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2P - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 1 - трансоктен - 1 - илциклопент - Iа - ил)-ацетальдегида, у-полуацеталя в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 2,5 ч под азотом. Затем выливают в смесь ледяной воды с эфиром. Водный слой подкисляют до рНЗ с помощью 10%-ной соляной кислоты, и подкисленный водный слой дважды экстрагируют э фиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получают неочищенное масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании бензола, хлороформа, затем этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают 507 мг (выход 436%) бесцветного маслянистого N-пропионоил-9аокси - 11а, 15а - бис - (тетрагидропиран)2 - илокси) - quc - 5 - транс - 13-простадиенамида.

ЯМР-спектр (CDCI>) продукта показывает мультиплет при 5,66 — 5,276 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 для — Π— СН вЂ” Π—, мультиплеты при

4,26 — 3,226 для — СНО, и СН О, широкий синглет при 9,10 для NH, квадруплет при

О !!

2,63 для N СНСН, триплет при 1,206 для

СНэ, и мультиплеты при 2,83 — 0,676 для остальных протонов.

Указанный продукт можно подвергать каталитическому восстановлению для полу5

65 чения N - пропионоил - 9а - окси - 11а-15àбис-(тетрагидроппран - 2-илокси) - простанамида, соединение А. Соединение А можно гидролизовать, по примеру 3 для получения N-пропионоил - 13,14 - дигидропростагландин-F>-а-карбоксамида. Соединение

А можно подвергать окислению, как описано в примере 4, с последующим гидролизом, по примеру 5, для получения N-пропионоил - 13,14 - дигидропростагландин-Е>карбоксамида, соединение В. Соединение Н можно дегидрировать, как описано в примере 6, для получения N - пропионоил - 13, 14-дитидропростагландин А карбоксамида или восстанавливать, как описано в примере 36, получая пропионоил-13, 14-дигидропростагландин-F>g-карбоксамида.

Указанное исходное вещество можно подвергать каталитическому восстановлению для получения N - пропионоил - 9а - окси11а-15а - бис - (тетрагидропиран - 2-илокси - транс-13 - простенамида), который можно подвергать превращениям с помощью известных реакций в N-пропионоилпростагландин-F>a - карбоксамид или Nпропионоилпростагландин - F> - карбоксамид. Последний можно превратить (пример 6) в N - пропионоил-простагландин-А>карбоксамид или (пример 36) в N-пропиопоил - простагландин - F>P - карбоксамид.

Указанный продукт можно гидролизовать по примеру 3, для получения N-пропионоилпростагландин - 1. а - карбокса мид. Данное вещество можно подвергать каталитическому восстановлению, как описано в

:примере 7, в N-пропионоил - 13,14-дигидропростагландин - F>n-карбоксамид.

Пример 6 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до — 15 С, 749 мг (1,3 ммоль) хроматографированного спирта примера 5 в 80 мл ацетона добавляют

0,56 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 15 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,56 мл 2-пропанола. Ох.лажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают дважды водой и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло, очищают его с помощью хроматографии на колонке, используя хлороформ в качестве элюента. Концентрированием первых четырех фракций получают 416 мг (выход 55,6%) N-пропиопоил-9 - оксо - 11а, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5 - транс-13простадиенамида в виде бесцветного масла.

П р и м ер 7. Раствор 416 мг хроматографированного кетона примера 6 и 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают в токе азота при комнатной температуре в течение ночи. Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагале при использовании смесей хло665799 роформа и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают 76 мг кристаллического

N-пропионоил - 9 - оксо - 11а, 15а - диоксиquc — 5 — транс - 13 - простадиенамида, Кпропионоилпростагландин - Е - карбоксамида, т, пл. 49 — 51 С (из смеси этилацетата и гексана).

ИК-спектр (СНС!з) продукта показывает сильные полосы поглощения при 1735 и

1695 см — для карбонильных групп и среднее поглощение при 970 см — для трансдвойной связи. ЯМР-спектр (CDC1>) продукта показывает мультиплет при 5,70—

5,436 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,43 — 5,106 для иис-двойной связи, мультиплет при 4,30 — 3,69б для СНО, широкий синглет при 3,42 — 2,806 для ОН и

КН, квадруплет при 2,606 для СОСН>, триплет, при 1,136 для — СН и мультиплеты при 2,72 — 0,606 для остальных протонов.

П р и м ер 8 (исходный продукт). К растводу 1,53 r (3,00 ммоль) 4-циклопропанкарбониламинокарбонил) - бутил - трифенил бромистого фосфония, высушенного в вакууме в течение ночи при 110 С в 40 мл диметилсульфоксида, добавляют 3,38 мл (6,93 ммоль) 2,05М раствора метилсульфенилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 438 мг (1,00 ммоль) известного 2-(5а — окси - 3a(тетрагидропиран - 2 - илокси) — 2 - (Затетрагидропиран-2-илокси) — 1 — транс - октен - 1 - ил(циклопент - 1а-ил) - ацетальдегида, у-полуацеталя в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение ночи под азотом, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют до рНЗ 10 /о-ной соляной кислотой, и подкисленный водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагале при использовании 10 /о бензола в хлороформе в качестве элюента. После удаления менее полярных примесей собирают 289 мг (выход 49 /о ) бесцветного маслянистого

N — циклопропанолкарбонил — 9а - окси-11а, 15а - бис - (тстрагидропиран — 2 — илокси)иис - 5 — транс - 13 - простадиенамида.

ИК-спектр (СНСlэ) маслянистого продукта показывает сильное поглощение при

1670 и 1720 см, приписываемое карбонильным группам, и при 970 см-, приписываемое транс-двойной связи, ЯМР-спектр (CDClq) маслянистого продукта показывает мультиплет при 5,66—

5,276 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 для. — Π— СН вЂ” Π—, мультиплеты при 4,26 — 3,226 для — СНО и

СН вЂ” О, широкий синглет при 9,10 для NH, 5

Зо

65 и мультиплет при 2,83 — 0,636 для остальных протонов.

Пример 9. Раствор хроматографированного спирта примера 8 (90 мг) в 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают при 42 С 4,5 ч в атмосфере азота. Концентрирование реакционной смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

После элюирования менее полярных примесей этилацетата и бензола (2: 1) элюирование смесью метиленхлорида и метанола (9: 1) дает 39 мг (выход 60,7 /о) бесцветного твердого продукта N-циклопропанкарбонил-9а, 11а, 15а-триокси-иис-5-транс-рпростадиенамида, т. пл. 99 — 102 С (из эфира).

ИК-спектр (СНСlз) маслянистого продукта показывает сильные полосы поглощения при 1680 и 1720 см-, приписываемые карбонильным группам, и при

970 см —, приписываемые транс-двойной связи. Спектр-ЯМР (СРС1 ) показывает широкий синглет при 9,36 для, NH, мультиплет при 5,70 — 5,106 для олефиновых протонов, мультиплеты при 4,27 — 3,006 для СНО, и мультиплетьг при 2,84 — 0,566 для остальных протонов.

Пример 10 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до — 15 С, 200 мг хроматографированного спирта примера 8 в 3 мл ацетона добавляют 82 мл реактива

Джонса. Смесь перемешивают на холоду

20 мин, затем резко охлаждают добавлением 82 мл 2-пропанола. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и насыщенным раствором NaC1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 184 мт (вы-, ход 92О/о) N-цпклопропанкарбонил - 9 - оксо-11и, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2илокси) - иис — 5 - транс - 13 - стростадиенамида.

Пример 11. Раствор 184 мг неочищенного кетона примера 10 и 4,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) нагревают в атмосфере азота при 42 С 4,5 ч. Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После элюирования смесью этилацетата и бензола (2:1) удаляют менее полярные примеси и затем элюированием этилацетатом получают бесцветный маслянистый продукт, N-циклопропанкарбонил — 9 - оксо - 11а, 15а-диокси — иис - 5 — транс - 13 - простадиенамид, N-циклопропанкарбонил - простагландин

Е карбоксамид, весом 83 мг (выход

63,5О/,) ..

ИК-спектр маслянистого продукта показывает полосы сильного поглощения .при

1730 см — для карбонила кетона, при 1680 и 1730 см — для карбонилов имида и при

970 см — для транс - двойной связи

Спектр-ЯМР (CDClg) маслянистого продук665799

5

З0

55

65 та показывает синглет при 9,176 для NH, мультиплcr при 5,70 — 5,496 для транс-олефина, мультиплет при 5,49 — 5,176 для иисолефина, мультиплет при 4,30 — 3,776 для

CH — О, синглет при 3,50 и мультиплеты при 3,04 — 0,636 для остальных протонов.

Пример 12 (исходный продукт). К раствору 1,22 г (2,32 ммоль) 4-триметилацетиламино - карбонилбутил - трифенилфосфонийбромида в 4,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2,22 мл (4,54 NMOJIb)

2,05М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 0,219 г (0,5 ммоль) 2- (5аокси - Зп - (тетрагидропиран — 2(илокси)213 - (За - тетрагидропиран - 2 - илокси)транс — 1 - октен - 1 - ил!-циклопепт - 1аил) ацстальдегида, у-полуацеталя в 1„0 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют эфир и подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной соляной кислоты. Водную смесь далее экстрагируют трижды, объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентриру|от, получая вязкое масло. Очистку продукта проводят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании хлороформа в качестве элюента. Полученное вещество растирают со смесью эфира, и гексана, получая 401 мг маслянистого Nt-тр и метил - ацетил - 9а-окси-lla, 15а — бис - (тетрагидропиран - 2илокси) - иис - 5 - транс — 13 - простадиенамида.

Спектр-ЯМР (СЭС1з) показывает синглет при 1,206 для С(СНЗ)з широкий синглет при 4,48 — 4„736 для ОСНО и мультиплет при 5,15 — 5,606 для олефиновых протонов.

Пример 13 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до — 20 С в атмосфере азота, 0,40 г N-триметилацетил - 9а-окси - 1lа, 15а-бис - (тетрагидропиран.- 2илокси)-иис — 5 - транс - 13 - простадиенамида примера 12 в 4,0 мл ацетона добавляют 0,165 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,165 мл изопропанола. Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают дважды водой и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сулвфатохл магния и концентрируют, получая 352 мг неочищенного маслянистого N-триметилацетил - 9 - оксо - 11а, 15а — бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) иис - 5 — транс - 13 — ппостадиенамида.

П р и и е р 14. Раствор 352 мг очищенного N-триметилацетил-9 - оксо - llа, 15абис — (тетрагидропираtt — 2 - илокси) -иис5 - транс - 13 - простадиенамида примера

13 в 4,0 мл смеси (65: 35) уксусной кислоты и воды перемешивают в атмосфере ааата 4,5 ч при 40 2 С a затем концентрируют. Полученное в результате масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и полу tator N-тримстилацетпл-9оксо-ll, 15 - диокси - иис - 5 — транс - 13простадиенамид, триметплацетилпростагландин-Е -карбоксамид, весом 45 мг.

ИК-спектр (СНСlз) продукта показывавают полосы сильного поглощения при

1680 и 1730 см †для карбонильных групп и при 965 ем †для транс-двойной связи.

Спектр-ЯМР (СЭС1з) показывает синглет при 1,226 для С(СЙэ)з, широкий синглет при 3,316 для ОН, мультпплет при 3,00—

4,236 для СНО, мультиплет при 5,23 — 5,526 для иис-олефина, мультиплет при 5,52—

5,766 для транс-олефина, широкий синглет при 8,20 для NH и мультиплет при 0,70—

3,056 для остальных протонов. УФ-спектр (Me0H) после обработки КОН показывает характерное для PCB поглощение при

278 ммк.

Пример 15. К раствору (9-метансульфониламинокарбонил - бутил) - трифенилбромистого фосфония (10,4 г, 20,0 ммоль) в 12,0 сухого диметилсульфоысида добавляют по каплям 21,8 мл (39,0 ммоль) и

1,8М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный в результате красный раствор илида t.åðåìåøèâàþò в атмосфере азота 5 мин, затем по каплям в течение 30 мип добавляют раствор 2,19 г (5,0 ммо tb) извсстного

2 - (5а — окси - Зи — (тетрагидропиран - 2плокси) - 2Г - (Зк-) - тетрагидропиран - 2илокси(-транс - 1 — октеп - 1 - ил) - циклопент - 1а - ил) — ацетальдегида, у-полуацеталя в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида.

Раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают в смесь эфира и ледяной воды. Энергично перемешиваемый раствор подкисляют до рН 3 соляной кислотой.

Подкисленный водный слой экстр агируют эфиром и объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагале прп использовании смесей бензола и хлороформа в качестве элюентов. После удаления менее по IRpHbtx примесей собирают бесцветный маслянистый N-метансульфонил9а - окси - l lа, 15и — бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - и,ис - 5 - транс - 13простадиенамид весом 2,59 r (выход

86 4 %).

Спектр-ЯМР (СРС1з) продукта показывает мультиплет при 5,70 — 5,136, приписываемый олефиновым протоном, широкий синглет при 4,80 — 4,526 для ОСНО, мультиплет при 4,30 — 3,006 для СНО и СН20, синглет при 3,226 для SOqCH и мультипле665799

12 ты при 2,75 — 0,686 для остальных протонов.

П р и и е р 16. Раствор 3,16 г бис-ТНР эфира примера 15 и 32 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Раствор затем концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных rr D HMåñåé собирают кристаллический (1,4 r) N-метансульфонил - 9и, 11а, 15а — триокси — цис - 5 — транс - 13 — простадиенамид, И-метансульфонилпростагландин — F cx карбоксамид; т. пл. 121 — 121,5 С (из смеси этилацетата и эфира).

ИК-спектр (СНС1ю) показывает полосы сильного поглощения при 1720 см — для карбонильных гр пп и 970 см — для трансдвойной связи. Масс-спектр показывает пики потери одной, двух и трех молекул воды и пик потери Н О+С5Н ь

П р и и е р 17 (исходный продукт). К раствору 2,48 г спирта примера 15 и 14 мл ацетона, охлажденному до — 15 С в атмосфере азота, добавляют 1,70 мл реактива Джонса.

Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 1,70 мл изопропанола. Смесь разбавляют этилацетатом, разбавленный раствор промывают водой дваяды и насыщенным раствором NaCI, сушат и концентрируют, получая маслянистый бесцветный N-метансульфонил - 9 - кето — 11а, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - транс13 — простадиенамид (2,45 r выход98,6%) Пр имер 18. Раствор 2,45 г бис-ТНР эфира примера 17 в 24 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) нагревают до

40+-2 С под азотом в течение 6 ч. Смесь затем концентрируют и полученный в результате маслянистый продукт очищают " помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов.

После удаления менее полярных примесей получают твердый N-метансульфонилпростагландин Е, карбоксамид, весом 865 мг (выход 49,2%), с т. пл. 118,5 — 119 С (из ацетона и гексана).

ИК-спектр (СНСIЗ) кристаллического продукта показывает поглощение при

1720 см — для карбонила имида, при

1730 см — для карбонила кетона и при

970 см — для транс-двойной связи. ЯМР спектр (СРС1з) кристаллического продукта показывает мультиплет при 5,70 — 5,446 для транс-олефина, мультиплет при 5,44—

5,186 для цис-олефина, мультиплет при

4,33 — 3,806 для СН вЂ” OH, синглет при 3,236 для О СН и мультиплет при 2,78 — 1,66 для остальных протонов.

Вычислено, ю/ю С 58,72; Н 8,21; N 3,26;

$7,46.

Найдено ю/ю С 59, 01; Н 8,12; N,3,19

$7,54.

Пример 19 (исходный продукт). К раствору ((4-метансульфониламинокарбо ил) - бутил)трифенилбромистого фосфония 2,68 r (5,1 ммоль), который сушился на протяжении ночи при 144 С в 5 мл сухого диметилсульфоксида, добавляют по каплям 6,22 мл (9 ммоль) 1,56 М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают под азотом

15 мин, затем добавляют раствор 7?О мг (1,50 ммо Ib) 2-(5а - окси — За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) — 2р-Д - метил-За)тетрагидропиран - 2 - илокси) - транс - 1октен - 1 — илциклопент - 1 а - ил)-ацетальдегид, у-полуацеталь и 2-)5u — окси — За(тетрагидропиран - 2 - илокси) — 2р - (Заметил - 33) - тетрагидропиран - 2 - илокси) - транс - 1 - октен-1 - илциклопент-Iаилацетальдегид, у-полуацеталь в 2 mr cyxoro диметилс льфоксида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют 10 /ю-ной соляной кислотой, а затем трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают маслянистые продукты N-метансульфонил - 9а - окси - 11а, 15а - бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15р - метилцис - 5 — транс - 13 - простадеинамид и

N-метансульфонил - 9а - окси - 11а, 15абис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15аметил - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, весом 300 мг.

Спектр-ЯМР хроматогр афированного продукта (CDC13) показывает мультиплет при

5,60 — 5,096 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,74 — 4,446 для ОМНО, мультиплеты при 4,21 — 3,926 для СН О и

СНО, синглет при 3,246 для $О СН, два синглета при 1,30 и 1,115 для С вЂ” СНЗ и мультиплеты при 2,67 — 0,566 для остальных протонов.

Пример 20 (исходный продукт). К охлажденному до — 15 С раствору 0,600 r (0,98 ммоль) бис-THP эфиров примера 19 в 11 мл ацетона добавляют 0,83 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают в атмосфере азота на холоду 20 мин. Затем резко охлаждают добавлением 0,83 мл изопропанола, продолжая перемешивание

5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой (2 раза) и насыщенным раствором NaCI, сушат

665799

14 безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный маслянистый

N-vera>rcyar $oisvz - 9 - кето - 1lа, 15абис - (тетрагидропирап - 2 - илокси) - 15рметил - иис - 5 — транс - 13 - простадиенамид и N-метансульфонил - 9 - кето — llа, 15(— бис — (тетрагидропиран - 2 - илокси)15а - метил — цис - 5 - транс - 13 - Ьростадиенамид, весом 523 мг (выход 87,1 ).

Пример 21. Раствор 523 мг (0,855 ммоль) неочищенных бис-ТНР эфиров примера 20 в 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют. Неочищенный маслянистый продукт очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов.

После элюирования менее полярных примесей собирают бесцветный маслянистый

N-метансуль фонил - 9 - кето - 1 lа, 15а - диокси - 1513 - метил - 5 - цис - 13 - транспростадиенамид и N - метансульфонил - 9 кето - 1 lа, 15р - диокси - 15а — метил - 5цис — 13 - транс - простадиенамид, весом

1 59 мг (выход 42, Оо/о).

Спектр-ЯМР (СРС1о):продукта обнаруживал мультиплет при 5,72 — 5,496 для транс-двойнои связи, мультиплет при

5,49-5,126 для цис-двойной связи, мультиплет при 4,37 — 3,486 для СНО, синглет при

3,266 для SOgCHg и мультиплеты при

2,72 — 0,635 для остальных протонов.

Масс-спектр показывал м/е при 443 для родственной молекулы, м/е при 425 для

М вЂ” Н О и м/е при 407 для М вЂ” 2Н О.

Пример 22 (исходный материал). К раствору 835 мг (1,61 ммоль) продукта ((4-метансульфониламино) — бутил) - трифенилфосфонийбромида в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям

1,42 мл (2,72 ммоль) 1,91 iM раствору метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 250 мг (0,54 ммоль) полуацеталя, полученного аналогично примеру 21 в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение

5 мин.

После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед со льдом. К водному раствору добавляют этилацетат и энергично перемешанную смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10/о-ной соляной кислоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло. Полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удале5

65 ния менее полярных примесей собирают целевой N-метансульфонил — 9а-окси-l lа, 15а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)16, 16 - диметил - цис - 5 - транс - 13-простадиенамид в виде вязкого масла, весом

249 мг (75,5<% выход).

ЯМР-спектр (СЭС1о) хроматографированного продукта показывает мультиплет при 5,70 — 5,136 для винильных протонов, мультиплет при 480 — 44бб для ОСНО, синглет при 3,246 для SO CH3, мультиплеты при 4,26 — 3,056 для СН О и СНО, синглет при 0,806 для гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,71 — 0,506 для остальных протонов.

Пример 23 (исходный продукт). К охлажденному до — 20 С под азотом раствору 249 мг (0,403 ммоль) N-метансульфонил9а - окси - llu, 150, - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 16, 16-диметил — цис-5транс — 13 - простадиенамида, приготовленного аналогично примеру 22, в 5 мл ацетона добавляют по каплям 0,202 мл реактива

Джонса. Через 15 мин реакционную смесь резко охлаждают добавлением 0,202 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором NaC1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, N-метансульфонил — 9 - кето11а, 15а - бис - (тетрагидропирап - 2-илокси)-16, 16 - диметил - цис — 5 - транс - 13простадиенамид в виде масла, весом 220 мг (выход 88,4 /о).

Пример 24. Раствор 220 мг (0,36 ммоль) N-метансульфонил — 9 - кетоl lа - 15а - бис - (тетрагидропиран - 2илокси)-16, 16 - диметил - цис - 5 - транс13 - простадиенамида примера 23 в 5 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрируют упариванием при вращении. Полученное сырое масло очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов.

После элюирования менее полярных примесей собирают N-метансульфонил — 9-кето - 11а, 15а - диокси-lб, 16 — диметил-цис5 - транс - 13 - простадиенамид в виде вязкого бесцветного масла, весом 73 мг (выход 44 5о/о).

ИК-спектр (СНС!о) хроматографированного продукта показывает полосы сильного поглощения при 1735 и 1720 см — для карбонильных групп и при 970 см — для транс-двойной связи. Спектр-ЯМР (СОС1о) продукта показывает мультиплет при

5,78 — 5,506 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,50 — 5,206 для цис-двойной связи, мультиплеты пуи 4,29 — 3,706 для

СНО, синглет при 3,274 для SOgCHg, синглет при 0,866 для гем-диметильных групп

665799

16

5

65 и мультиплет при 2,80 — 0,566 для остальных протонов.

Пример 25 (исходный продукт). K раствору 2,60 г (5,36 ммоль) продукта (4- (ацетиламинокарбонил) - бутил) — трифенилфосфонийбромида в 20 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям

5,45 мл (10,22 ммоль) 1,88 М раствору метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 250 мг (0,54 ммоль) 2-(5а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2р — За(тетрагидропиран - 2 - илокси) — 4,4-диметил — транс - 1 - октен - 1 - илциклопент)Iа-ил)-ацетальдегид полуацеталя в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение

5 мин. После 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют этилацетат, и при энергичном перемешивании смесь подкисляют до рН 3 добавлением IОО/О-ной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании бензола и хлороформа в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей целевой N - ацетил - 9o.-оксиIlа, 15а - бис — (тетрагидропиран — 2-илокси) - 16, 16-диметил — иис — 5 - транс - 13простадиенамид собирают в виде вязкого бесцветного масла, весом 250 мт (выход

78,5o/ ).

Спектр-ЯМР (СНСIЗ) хроматографированного продукта показывает синглет при

936 для NH, мультиплет при 5,65 — 5,226 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,656 для ОСНО, мультиплет при

4,20 — 3,206 для СНО, и СН О синглет при

2,326 для СОСНЗ, синглет при 0,80 для гем-диметильных групп и мультиплеты при

2,69 — 0,616 для остальных протонов.

Пример 26 (исходный продукт) . К охлажденному до — 20 С в атмосфере азота раствору 250 мг (0,424 ммоль) N-ацетил9а-окси- l l а, 15а - бис - (тетрагидропиран2 - илокси)-16, 16 - диметил - quc-5-транс13-простадиенамида, приготовленного аналогично примеру 25 в 7 мл ацетона добавляют по каплям 0,212 мл реактива Джонса. После 15 мин реакционную смесь гасят добавлением 0,212 мл изопропанола.

Смесь перемешивают на холоду 10 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором NaCI, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получают N-ацетил - 9 - кето-11а, 15а-бис(тетрагидропиран - 2 - илокси)-16, 16-диметил - иис - 5 - транс-13-простадиенамид в виде вязкого бесцветного масла, весом

226 мг (выход 90,4 /о).

Пример 27. Раствор 226 мг (N-ацетил9 - кето-1lа, 15а-бис - (тетрагидропиран-2илокси)-16, 16-диметил - uuc - 5 — транс-13npoc ap evavrvда приготовленного аналогично примеру 26 в 5,0 мл смеси уксусной кислотЬ и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют упариванием при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на колонке на силикагеле, используя смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей целевой N-ацетил - 9 - кето-llа, 15а - диокси-lб, 16-диметил - цис - 5-транс13-простадиенамид собирают в виде вязкого бесцветного масла, весом 57 мг.

ИК-спектр (CHCIq) продукта показывает сильное поглощение при 1745 и 1710 см- для карбонильных групп и умеренное поглощение при 975 см — для транс-двойной связи. Спектр -ЯМР (CDCI>) показывает мультиплет при 5,75 — 5,486 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,48 — 5,206 для иис-двойной связи, мультиплет при 4,16—

Ç,686 для СНО, синглет при 2,266 для

СОСНз, синглет при 0,886 для гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,62—

0,606 для остальных протонов.

Пример 28 (исходный продукт). К раствору 2,42 r (5,00 ммоль) (4-(ацетиламинокарбонил) — бутил) - трифенилбромистого фосфония в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 10,5мл (10,0 ммоль) 0,95 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде.

К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 450 мг (1,00 ммоль) 2-(5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2р - (Зр-метил-За)тетрагидропиран - 2 - илокси)-транс - 1-октен-1 - илциклопент - Iа — ил)-ацетальдегид, у-полуацеталя и 2- (3o: - метил — Зх) -тетрагид ропиран - 2 - илокси)-2р - (За — метил3P) - тетр агидр опир ан — 2 - илокси) -трансIа - октен - 1 - ил(у-циклопент - 1 - ил)ацетальдегид, у-полуацеталя в 2,0 мл cvxoro диметилеульфоксида в течение 0,5 ч.

После 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют этилацетат и энергично перемешанную смесь подкисляют до рН 3 добавлением водной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая сырой продукт. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает целевой N-ацетил-9аокси-11а, 15а - бис - (тетрагидропиран)-2илокси) - 15) - метил - иис - 5 - транс - 1317

665799

18 ацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлоро60 простадиенамид и N-ацетил-9а-окси-11а, 15Р-бис - (тетрагидропиран) - 2 - илокси)15и-метил - иис - 5 - транс-13-простадиенамид.

Пример 29. (исходный продукт). К ох- 5 лажденному до — 20 С в атмосфере