Диперхлораты 3,5-диметил-2,6-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)- тиапирилия,проявляющие антистафилококковую активность и способ их получения

Диперхлораты 3,5-диметил-2,6-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)- тиапирилия,проявляющие антистафилококковую активность и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП И

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советении

Соцнвлиетичееиии

Реелу6лнк (п)666803 (B l ) Дополнительное к-авт. свид-ву (22) Заявлено 18. 02. 77 (21) 2453983/23-04 с присоединением заявки М (23 ) П риорнтет— (53)М. Кл.

С 07 0 335/02

А 61 К 31/38 фкударствеииый квнитвт

СССР

so делам иза6ретеиий и открытий

Опубликовано 23 01 ° 82 ° Бюллетень Юв (53) УДК 547,818 (088.8) Дата опубликования описания 25 .02. 82 (72) Авторы изобретения

B.l-..Харченко, H.H.Hîðèöèíà, И.Н.Клочкова, В.A.Òèìoôååâà, Л К Куликова и Г М Иуб

Научно-исследовательский институт химии Саратовского ордена

Трудового Красного Знамени государственного университета. им. Н.Г.Черньппевского (71) Заявитель (54) ДИПЕРХЛОРАТЫ 3,5-ДИМЕТИЛ-2,6-ДИФЕНИЛ-4†(ОКСИАЗЖИЛАММОНИЙ)-ТИАПИРИЛИЯ,ПРОЯВЛЯ10ЦИЕ

АНТИСТАФИЛОКОККОВУ!0 АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ п.=3,Х= -(. .3 (zs> 3

К3е н

t$ з,ЗХ = у С Я -ло

l и,а н (15) Изобретение относится к областй синтеза биологически активных хими- ческих соединений, конкретно к синте зу диперхлоратов 3,5-диметил-2,6-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)-тиапирилия, обладающих антистафилококковой активностью и к способу их получения., Известные тиапирилиевые соли обйадают аналогичной терапевтической активностью.

Перхлорат 3,5-диметил-2,6-дифенилтиапирилия, являющийся наиболее близким по структуре к новым соединениям, проявляет значительную противостафилококковую активность 11 ).

Целью изобретения является усиление противостафилококковой активности и расширение арсенала средств .воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой;;имической структурой дипер— хлор .-,: 1,5-диметил-2,6-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)-тиапирилия, котора я выражае тс я ф рмулой о- (см)„-4

Щ- сн, I

КЗС6 3 e 6 (С104) + CH3

1О Л.2,Х-_#_ — ЦД (Z )

Известен способ голучения солей тиапирилия из незамещенных н поло"

3 6 женин С! солей тиапирилия в результате реакции нуклеофильного замещения с ароматическими аминами (2 j.

Однако данный способ отличается очень большой длительйостью процесса.

Реакции нуклеофильного замещения тиапирилиевых солей с аминоспиртами в литературе не описаны и осущест-,. влены впервые.

Диперхлорат 3,5-диметил-2,6-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)-тиапири+. си лия при И =2, 1 = -М „сн„(1а) получают из перхлората 3„5-диметил-2,6-дифенилтиапирилия формулы

Е С СН5

61ос, Б5 1 6 5 6+5 в результате реакции иуклеофильног0 . замещения в незанятое положение С4 тиапирилиевой соли с диметиламиноэтанолом..Реакция .протекает в растI воре абсолютного диоксапа нри комнатной температуре в присутствии небольших количеств хлорной кисло1 ты. Роль нуклеофила выполняет кисло род гидроксильной группы, роль основания-третичный азот. Диперхлораты 3,5-диметил-2,б-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)-тиапирилия украиной выше йопмчлы пои И =3, К-изо-С Н (1в) получают аналогично, соединению Та из перхлората 3,5-диметил-2,6-дифенилтиапири-. лия в результате взаимодействия с 3- {1-метил-2-пирролидил)-пропанолом-1 и 3- (1-метил-5-изобутил-2пирролидил)-пропанолом-l.

Пример 1. Диперхлорат 3,5диметил-2,6-дифенил-4-(1-оксиэтилдиметиламмоний) — тиап1:рилия (. I a ).

К 1 r (2,7 ммоль) перхлората

3,5-диметил-2,6-дифенилтиапирилия в 15 мл абсолютного диоксана прикалывают раствор 0,24 г (2,7 ммоль ) диметиламиноэтанола в 5 мл абсолютного диоксана. Смесь перемешивают в течение 3 ч.. "àòåì к ней добавляют 40 мл абсолютного, эфира и прикапывают при перемешивании несколько капель 707-ной хлорной кислоты до прекращения выделения кристаллов.

66803 4

Выпавшие кристаллы отделяют, промывают эфиром. Выход продукта 0,85г (577 ), т. пл. 111 — 112 С (переосажден эфиром из дихлорэтана).

Найдено,Z: Сl 12,31; !! 2,38;

5,61, C»II, O9NSC I

Вычислено, Е: С 1 1 2, 52; Н 2, 49;

S 5,68.

10 Пример 2. Диперхлорат 3,5диметил-2,б-дифенил-4-((I îêñèïðîпил-3-(II-ìåòèë-2-пирролидиний)!— тиапирилия Э

К 1,5г (3,9 ммоль) перхлората

3,5-диметил-2,б-дифенилтиапирилия в 10 мл абсолютного диоксана прикапывают при перемешивании раствор

0,57г (3,9 ммоль) 3-{1-метил-2-пирролидил)-пропанола- 1 в 8 мл абсолютного диоксана. Через 2 ч в реакционную смесь добавляют 30 мл абсолютного эфира и прикапывают при перемешивании несколько капель 70Х-ной хлорной кислоты для прекращения выделения кристаллов. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход диперхлората

3,5-диметил-2,6-дифенил-4-LI-оксипропил-3-(11-метил-2-пирролидиний))1,4 г (617 ),т.пл.!56-157 С перео30 сажден эфиром из дихлорэтана

Найдено,Х; С! 11,60; Ц 2,50;

S 5,39

Сю Нзьояйзс 12

Вычислено,X; Cl 11,47; N 2,26;

35. S 5,17 °

Пример 3. Диперхлорат 3, 5диметил-2,6-дифенил-4-11-оксипропил-3- (11-метил-5-изобутил-2 -пирролидиний) — тиапирилйя {1б)., К 2г (5,4 ммоль) перхлората

3,5"диметил-2,6-дифенилтиапирилия в

I8 мл абсолютного диоксана прикапывают при перемешивании раствор 1,07г

{ 5,4 ммоль) 3- (1-метил-5-изобутил45 -2-нирроллидил -пропанола-1 в 10 мл абсолютного диоксана. Через 2,5 ч в реакционную смесь добавляют 100 мл абсолютного эфира и прикапывают при перемешивании несколько капель

50 703"ной хлорной кислоты до прекращения выделения кристаллов, Осадок отфильтровывают и промывают эфиром.

Выход продукта 1,5 г (653), т.пл. !

58-159 С переосажден из дихлор(э ).

Найденов; Cl 10 02; 1! 2,14;

5 4,36

С Н,„09 ISCIg

666803

И 2,07;

ill

5 6

Вычислено, Е: С1 0, 53; таммов бактериостатические концентS 4,78. рации равны 0,39-0,78 мкг/мл и тольПример 4. Для предлагаемьгк-. Ко для двух штаммов последние пресоединений противостафилококковую вышают 1 мкг/мл. активность определяют методом дву- s,1иперхлораты 3,5-диметил-2,6-ди-. кр тных серийных разведений в бульо- фенил-4-(оксиалкиламмоний -тиапирине Хоттингера с рИ 7,2 в отношении лия малотоксичны. ЬЭ для белых

5 О

10 клинических шта в стафилококка, ей при внутрим,ечном введении обладающих множественной антибиоти — составляет 15Р-2РР мг/кг веса. корезистентностью. Высокая противо- 16 стафилококковая активность особенно Противостафилококковая активность выражена у соединения lв и мини- предлагаемых соединений в 4-15 раз мальные бактериостатические титры .превосходит активность перхлората стафилококков для этого соединения 3,5-диметил-2,6-дифенилтиапирилия. находятся в пределах от 0,9 до 15 Результаты испытаний активности

3 мкг/мл, причем для большинства представлены в таблице.

Антимикробная активность диперхлоратов 3,5-диметил2,б-дифенил-4-(оксиалкиламмоний)-тиапирилия

Минимальные бактериостатические концентрации, мкг/мл

Вещество

: Я-aureuS

209р!.

Р1 ло Кц со.1ь ca a cltbicaris

38 45

Е.соб

675

РБ РУОСЕаПЕцт

165

50

100

la

50

50

1,56

lб

50

0,78

lв проявляющие антистафилококковую ак35 тивность

Формула изобретения

l. Диперхлораты 3,5-диметил-2,6дифенил-4- (оксиалкиламмоний)-тиапирилия общей формулы 1

2. Способ получения соединений по п.l,отличающийся тем, что перхлорат 3,5-диметил-2,6дифенилтиапирилия подвергают взаимодействию с третичным аминоспиртом в среде абсолютного диоксана с последующей обработкой реакционной смеси хлорной кислотой.

+ +r% ввв л, 2 Õ-И-СН (Xa) a3,X» + ,К

К,6 К

Источники информации, принятые во внимание.при экспертизе

1. Харченко В.Г. и др. Синтез и антимикробная активность солей тиапирилия. Химико-фармацевтический журнал, 1976, 1д 1, с.80-83.

2,Иi z inkier R.,Angel incr Н., Не lo.

chim. acta 1966, 49, с. 2046.

БНИИПИ Заказ 642 Тираж 448 Подписное

Филиал ППП Патент, r . Ужгород, ул. Проектная,