Способ получения замещенных инданкарбоновых кислот

Способ получения замещенных инданкарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

11 А, С". l lо еj -3, Мс -т...„..„,„„„, О П И С А Н И Е

НИЯ :"" б""::""" И ЗОБ P ЕТ Е

К ПАТЕНТУ (51) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. (22) Заявлено 17.12.76 (21) 2429706/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 19.12.75

С 07 С 63/595

С 07 С 51/00 (31) 152358/75 (33) Япония

ГосударственнЫй комитет

СССР но делам изобретений . и открытий

Опубликовано 050679, Бюллетень Р 21

Дата опубликования описания 050679 (53) УДК 547.62 (088.8) Иностранцы (72) АвтоРЫ Содэи Кисимото, Тецуя Аоно и Сунсаку Ногути изобретения (Япония) Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (Япония) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАМЕЩЕННЫХ

ИНДАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

000Н

ЗО

Изобретение относится к способу получения новых эамещенных индакарбоновых кислот, которые проявляют фиэиологическуто активность и могут бЫть использованы для изготовления фармако- 5 логических препаратов.

Известны различные замещенные индакарбоновые кислоты, например общей формулы . 10 е00н где R — циклогексил; У вЂ” водород, бром, хлор, иод, фтор,.меркапто-, циано-, оксигруппа, трифторметил, низший алкил, низший алкоксил, нитро-, амино-, низшая алкилтиогруппа, проявляющие, противовоспалительную активность (1).

Их получают конденсацией эамещенного бензальдегида с диэтилмалонатом в среде бенэола в присутствии пиридина с последующей обработкой цианистым калием s водно-спиртовой среде.

Полученный йитрилоэфир подвергают кислотному гидролизу (смесь уксусной и соляной кислот), дегидратации уксусным ангидридом и обработке треххлористым алюминием в среде хлористого Метилена в присутствии нитробензола. В целевой продукт переводят кетокислоту восстановлением кетогруппы водородом на.катализаторе палладий на угле в присутствии уксусной и хлорноватой кислот.

Однако известный способ многостадиен и связан с использованием высокотоксичных веществ (пиридин, цианистыи калий).

Предлагаемый способ получения эамещенных индакарбоновых кислот общэй формулы

< где R, - водород, неэамещенный или замещенный С, -С -алкилом, С - С -алкоксилом или галогеном арилкарбонил)

R>" водород, Ст- С -циклоалкил)

R " "водород, галоген, 667127

В2 .83

3 конденсацией соединения общей формулы

В1 где R, R> и R3 — как указанно выше, с сульфонилметилизонитрилом общей формулы

Ф

К4802СН2-М=-Е

i0 где Вц- незамещенный или замещенный

С - С -алкилом арил, C С„-алкил, в присутствии органического основания с последующим гидрализом полученного метилиденинданового соединения общей формулы о

Я 4,Р0;С -МН- С

Н

Конденсацию ведут при (+10) †(-70) C н присутствии в качестве основания, например, алкоголята щелочного металла в среде органического растворителя, например эфира, нитрила или галогеналкила.

Гидролиз осуществляют в присутст.вии кислоты или щелочи н интернале температур от ООС до температуры кипения реакционной смеси.

Полученные целевые соединения легко отделяют и очищают обычными способайи, например экстракцией и перекристаллизацией..

К преимуществам предлагаемого способа относятся сокращеййе чйсла стадий, увеличение выхода, проведение реакции в более мягких условиях, 40

Пример 1. К 300 мл диметокси-, этана добавляют 23,6 r 4-бензоил-1-инданона и 22,0 г тозилметилзонит" рила, охлаждают до (-10) С и перемешивают. К полученному раствору в течение 1 ч,прикапывают 22,0 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 100 мл диметоксиэтана, перемешивают 1 ч при (-10) С. Прикапывают раствор 7 г уксусной кислоты в 50 мл диметоксиэтана, упа50 ривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Затем экстрагируют хлороформом, экстракт промЫвают водой и сушат над сульфатом магния, отгоняют растноритель при пониженном давлении, к остатку приливают 350 мл бензола и выдерживают в термостате. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и получают

33,4 r (77,5%) 4-бензоил-1-((N-фор- 60 миламино)-тозилметилиден)-индана.

Т.пл. 230-232 С (этанол).

Вычислено, %: N 69,58; Н 4,91;

N 3,25.

СЛ5 НЯ1 ЫОчS 65

Найдено, %: С 69,42; Н 4,92;

N 3,24.

Пример 2. К 300 мл диметоксиэтана добавляют 25,5 г (4-метилбензоил)-1-инданона и 22,4 г тозилметилизонитрила, охлаждают до (-10 С) и перемешивают. К этому РаствоРУ н течение 1 ч прикапывают 22,4 r

28%-ного раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 100 мл диметаксиэтана, перемешивают при (-10) С в течение 30 мин, прикапывают раствор 7,2 r уксусной кислоты в 10 мл диметоксиэтана, упаривают при пониженном давлении и к остатку прибавляют ноду. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракт. промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 500. мл бензола и после выдерживания в термостате смеси дают остыть. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают

33,8 г (75,4%) 1-((N-формиламино)-тозилметилиден-2-(4-метилбензоил))—

-индана, т.пл. 200-204 С (этанол) .

Вычислено, %: С 70,10; Н 5,20;

N 3,14.

С26 Н„NO) S.

Найдено, %:С 70„15; Н 5,09; N 3.14.

Пример 3. К 20 мл диметокси,этана добавляют 1,8 г 4-(4-хлорбензоил)-1-инданона и 1,5 г тозилметилизонитрила, охлаждают до (-10) С и перемешивают. К раствору прикапынают в течение 15 мин 1,5 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 5 мл диметоксиэтана, перемешивают при (-10)a С в течение

1 ч, прикапывают раствор 0,5 г уксусной кислоты в 5 мл диметоксиэтана; выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду.

Смесь экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку приливают 20 мл бензола, выдерживают в термостате и дают смеси остыть. Выпавщие кристаллы отфильтровывают и получают

2,45 r (79%) 4-(4-хлорбензоил)-1— ((N-формиламино)-тозилметилиден)-индана, т.пл. 185-186 С (этанол).

Вычислено, %: С 64,44; Н 4,33;

N 3,01; CR 7,61.

С„HM C 11 0,8

Найдено, %: С 64,58; H 4,39;

N 2,99; СХ 7,55.

Пример 4. К 15 мл диметоксиэтана добавляют 1,25 r 6-хлор-5-циклогексил-1-инданона и 1,1 r тозилметилизонитрила, охлаждают до (-10 C) при перемешивании, в течение 15 мин прикапывают 1,1 г 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 5 мл диметокси» этана, перемешивают 1 ч при (-10 С прикапывают раствор 0,35 r уксусн -5 667127 6 кислоты в 5 мл диметоксиэта, выпа- .ным холодильник м в течение 3 ч, ривают при пониженном давлении и к растворитель отгойяют при пониженном остатку добавляют воду.Экстрагируют давлении и к остатку добавляют воду. хлороформом, экстракт промывают водой Экстрагируют бензолом, экстракт и сушат нЬд сульфатом магния. Раст- . промывают водой и экстрагируют Зх воритель отгоняют при пониженном х15 мл 5%-ного водного раствора кардавлении, остаток растворяют в 100 мл 5 боната калия. Экстракты обесцвечиэфира при нагревании и атфильтровы- вают активированнйм углем, подкисвают. Получают 1,3 r (71%) б-хлор-5- ляют соляной кислотой и трижды экст-циклогексил-1-((N-формиламино)-тозил- рагируют бензолом. Бензольный слой метилиден)-индана, т.пл. 195-199 С. промывают водой и сушат над сульфатом

Вычислено, %: С 64,92; Н 5,90; 10 магния. Растворитель отгоняют при пониN 3,16. женном давлении и остаток перекрисС,„Н„С НО, 8. таллизовывают иэ смеси 2,5 мл бенНайдено, Ъ: С 64,94; Н 6,07; эола и 7,5 мл циклогексана.

N 3,15. Получают 1,1 г (74%) 4-бензоил-1Аналогично получают 5-циклогексил- -инданкарбоновой кислоты, т .пл . 1011-((И-формиламино)-тозилметилиден)- 103 C.

-индан, т.пл. 135-138 С.

Вычислено, Ъ: С 70,38; Н 6,65; Формула изобретения

N 3,42.

- С„Н„НО В .

Найдено, В: С 70,05; Н 6,94;

N 3 39.

Пример 5. К 32,4 г 1-((N -формиламино) -тозилметилиден-4-(4-метилбензоил))-индана добавляют к

350 мл диоксана и 350 мл концентри) рованной соляной кислоты, нагревают

Ь с обратным холодильником на масляной

СООТГ бане при 110 С в течение 4 ч, выпа- ГДЕ Н1-. ВОДОРОД, НЕЗамещенный или ривают при пониженном давлении и к замещенный С вЂ” C -алкилом, остатку добавляют воду. Экстрагируют 30 С вЂ” С -алкоксилом или галогеэфиром, экстракт промывают водой и ном арилкарбонил; экстрагируют 2х200 мл 5Ъ-ного вод- Н - водород, Ср- С -циклоалкил; ного раствора карбоната калия, экст- R>- водород, галоген, (ракты промывают эфиром, подкисляют конденсацией соединения общей формулы соляной кислотой и осадок экстраги- 35 руют бензолом. Экстракт промывают вок1 дой и водным раствором хлорида натрия, К2 сушат над сульфатом натрия и после В добавления активированного угля

tl фильтруют. Фильтрат выпаривают нри 40

О пониженном давлении и остаток пере- где R Ru R — как каз н к исталли р зовывают из смеси 50 мл с сульфонилметилизонитрилом общей бензола и 150 мл циклогексана. формулы

По вышеуказанной методике полу- + чают 15, б г (76,5Ъ) 4- (4-метилбен- 45 О2 2 зоил)-1-инданкарбоновой кислоты,т.пл р.де R — незамещенный

33 135 С. (40%-ный водный этанол) . С вЂ” C -алкилом арил, С вЂ” С -алкил

Вычислено,%: С 77 12; Н 5 7.

С Н О в присутствии органического основания Э сб 3 при (+10) — (-70) С с последующим кисо

Найдено, Ъ: С 77 18 Н 5 1.

Н 5,41. лым или щелочным гидройизом полученАналогичным образом получают: ного метилиденинданового соединения

4-бензоил-1-инданкарбоновую кис- общей формулы лоту, т. пл. 101, 5-103 С, выход 75% .

4- (4-Хлорбензоил) -1-инданкарбоновую кислоту, т.пл. 137,5-139,5 С, выл ход 76%. ! б-Хлор- 5- ци кло ге к сил-1- и нд а н к ар3

0 0 боновую кислоту, т.пл. 151-152 С, 31802 С ИИ С выход 763. Н .5-Циклогексил-1-инданкарбоновую в интервале температур от 0 С до темкислоту, T ..пл. 140-144 С, выход 50%. 60 пературы кипения реакционной смеси.

Пример.б. К 2,4 r 4-бензоил- 2. Способ по п.l, о т .л и ч а ю-1-((N-формиламино)-тозилметилиден)- шийся тем, что при конденсации

-индана добавляют 15 мл уксусной в качестве органического основания кислоты и 15 мл концейтрированной используют алкоголят щелочного металсоляной кислоты, нагревают с o6par- 65 ла.

1. Способ получения замешенных инданкарбоновых кислот общей формулы

К1

7 667127

3. Способ по пп,1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что конденсацию ведут в среде растворителя, например эфира, нитрила или галогеналкила.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3565943, кл. 260-469, 1974.

Заказ 3227/47 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Г.Лндион

Редакор T.Øàðãàíîâà Техред О, Андрейко Корректор О. Ковинская