Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- с)-пиридина

Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- с)-пиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Севвтекнх

Сецналистнчвскнк

Республик оо667136

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (ЯЯ) заявлено 06Q1.77 (Я) 2435956/23-04 (53) N. Кл. (23) ПРиоРитет - (32) 07.01.76,2906.76

С 07 0 471/04

A 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритания (3() 00573/76, 27071/76

О ублниовано050679 . Бюллетень УЬ 21

Лата опубликований оннеаннв 0506.79 (И) УЛК547.781. .785.07 (088.8) Иностранцы

Джулиано Аркари, Луиджи Бернарди, Джованни Фалькони, Фульвио Луини, Джорджио Паламидесси и Уго Скарпони (Италия) (72) Авторы нэебретен36%

Иностранная фирма Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.A (Италия) (71) Заивитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,бу7-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО-(4,5-С)-ПИРИДИНА

Изобретение относится к способу получения. новых производных 4,5,6,7-тетрагидроимндазо-(4,5-с)-пиридина общей формулы

X Х

Н м-(--баня

М

11 11 Н2

l где R — водород или С -Са=алкил; 19 . R2 — водород, С -С4 -алкил, С5-СбR -циклоалкил, фенил, тиенил, фурил или пиридин;.

R3 — водород, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный 1о или неразветвленный С -Сб

-алкил, С5-Сб-циклоалкил или фенил;

Х вЂ” кислород, сера или NR -rpynnag . Ю где Я4 — водород, С -С4=алкил, циа но-, амино-, нитро-, или ациламиногруппа, обладающих физиологической активностью.

Известна реакция взаимодействия з5 цианатов с аминамн в среде раствори- теля при повышенной температуре 111.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающйх физиологичес,кой активностью..

Предлагаемый способ, получения целевых соединений основан на известной реакции и заключается в том, что соответствующий 4,5,6,7-тетрагндроимидазо-(4,5-с)-пиридин подвергают взаимодействию с алкилизоцианатом„ иэотиоцианатом или замещенной

S-метнлтиомочевиной в среде растворителя, выбранного из группы, состоящей иэ этанола, ацетонитрила или диоксана, при кипячении, с выделением целевого продукта.

Пример 1. 5 -(N-Метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагндроимидаэо-(4,5-с)-пирндин.

Раствор 1 г 4,5,6,7-тетрагидронмидаз .-(4,5-cj-пиридина и 0,65 r метилиэоцианата в 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают, фильтруют и получают 1,15 г целевого продукта, т.пл.

228оС.

tI р и м е р 2. 5-(N-Этилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидронмидаэо— (4, 5-с)-пиридин.

Раствор 1,85 г 4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-c)-пнридина и 2 г этилиэоцианата в 15 мя ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в тече3 667 ние 7 ч, охлаждают и отфильтровывают осадок. Выход 2,5 г, т.пл. 185 С.

Пример 3. 5-(N-н-Пропилтио- карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

По методике примера 1, используя пропилиэотиоцианат, получают с выхо- 5 дом 815 целевой продукт, т.пл. 1514 С.

Пример 4, 5-(N-Изопропил-. тиокарбамоил) -4,5,6;7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Раствор 2 г 4,5,6,7-тетрагидро- )0 имидазо- 4,5-с -пиридина и 2,5 r

Ьэопропилтйоцианата в 20 мл ацетонитрила и 5 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, удаляют растворитель, остаток перекристаллизовывают иэ ацетона и получают

2,5 r гидрохлорида целевого продукта, т. пл. 170 С.

Пример 5. 5-(N-н-.Бутилтиокарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

По методике примера 1, используя бутилиэотиоцианат, получают целевой прОдукт с выходом 753, т.пл. 130 С;

Пример 6. 5-(N-Циклогексилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроими« дазо-(4,5"с)-пиридин °

Как в примере 2, исходя из цикло - гексилизотиоцианата,получают целевой продукт с выходом 82%, т.пл. 183 С.

Пример 7. 4-Этил-5-(N-ме- ЗО тилтиокарбамоил) -4,5,6,7-тетрагйдроимидаэо-(4,5-c)-пиридин.

Раствор 2,9 r 4-этил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-c)-пиридина и

3 г метилизотиоцианата в 32 мл аце- 35 тонитрила и 8 мп этанола кипятят 8 ч с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают иэ эфира. Выход 3 r т.пл.

230 С. 40

Пример 8. 5-(N-Аллилтиокар бамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин..

По методике примера 2, используя аллилизотиоцианат, с выходом 71% по-. лучают указанный продукт, т.пл.

172 С.

Пример 9. 4-Этил-5-(0-изоп"опилткокарбамоил)-4,5 6,7-тетрагидройыидазо-(4,5-c)-пиридин.

Аналогично примеру 7, используя йзопропилиэотиоцианат, с выходом

79% гюлучают целевой продукт, т.пл.

215 С.

П,р и м е р 10. 4-Этил-5-(N-аллилтФокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро- 55 имидазо-(4,5-с)-пиридин.

Как в примере 7, исходя из аллилизотиоцианата, с выходом 70% получают целевой продукт, т.пл. 205 С.

Й р и и е р 11., 4-Этил-5-(И-бу- 60 тилтиокарбамоил ) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидаэо- (4, 5-с) -пиридин.

Аналогично примеру 7, используя бутмлизсюиащианат „Получают целевой продукт с выходом.754, т.пл. 180 С.

136 4

Пример 12. 4-Фенил-5-(N- gтилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Раствор 3,5 г 4-фенил-4,5,6,7-

-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина и 3,5 г метилиэотиоцианата в 55 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и отфильтровывают осадок. Выход 3,6 г, т.пл. 228 С.

Пример 13. 4-Фенил-5-(N-изопропилтиокарбамоил) -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

По методике примера 12, используя иэопропилизотиоцианат, получают ука эанный продукт с выходом 80%, т.пл.

198 С.

Пример 14. 4-Изопропил-5-(N-метилтиокарбамоИл)т4,5,б,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-c)-пиридин.

В раствор 20 г дигидрохлорида гис- . тамина в 54 мл воды и 440 мл метанола добавляют 19,6 r едкого натра, растворенного в 54 мл воды,.и 25 мл изомасляного альдегида, кипятят с об-. ратным холодильником в течение 24 ч, йодкисляют 200 мл койцентрированной соляной кислоты и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют метанолом.

Экстракт упаривают в вакууме и получают 23 г дигидрохлорида 4-изопропил 4,5,6,7-тетрагидроимидазо- — (4,5-с)-пиридина, т.пл. 238 С, as которого с помоцью ионообменной смолы Амберлит ХВА 410 выделяют свободное основание, т.пл. 112ОС, Раствор

1,3 r основания в 10 мл диоксана обрабатывают 1,3 г метилизотиоцианата и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и отфильтровывают 1„4 r целевого продукта, т, пл, 240о С

Пример 15. 4-Изопропил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)»пиридин.

По методике примера 14, используя изопропилизотиоцианат, получают указанный продукт с выходом 803, т.пл.

203 С.

Пример 16. 3-Метил-5-(N-метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо- (4, 5-с) -пиридин.

Раствор 1 г З-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо- (4,5-с) -пиридина и 1г метилизотиоцианата в 10 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и отфильтровывают 0,9 г целевого продукта, т.пл, 235оС

Пример 17, 3-Метил-5-(N-изопропилтиокарбамоил) -4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

По методике примера 16, используя иэопропилиэотиоцианат, получают укаэанный продукт с выходом 66%, т.пл.

205 С.

Пример 18. 5-(N-Фенилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин. аЪ 66

Как в примере 2, используя фенилизотиоцианат, получают указанный продукт с выходом 823, т.пл. 205 С.

Пример 19. 5-(N-Waco-N-меf тиламидино ) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Раствор 1,23 г 4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина и 1,29 r

N,S-диметил-N-цианоизотиомочевины (СК вЂ” МН- C =Ж- См )

Ъ -И13 в 15 мп ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч, спаривают досуха, хроматографируют остаток на силикагеле в системе этилацетат-этанол и получают 630 мг чистого соединения, т.пл. 240ОC. .Пример 20.5-Амидино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5=c)-пиридин, Раствор 1,23 r 4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина и 0,9 r

8-метилизотиомочевины в 15 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодиль- ником в течение 8 ч, упаривают досуха остаток обрабатывают одним эквивалентом этанольного раствора хлористого водорода, охлаждают и выделяют

r гидрохлорида целевого соединения, т.пл. 10 С.

П р и и е р 21. 4-Этил-5- амидино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пйрйдйн.

По методике примера 20 из 1,51 г

4-этил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5-с)пиридина получают 1,5 r гидрохлорида целевого соединения, т.пл.

300ОС (разл.).

П р и и е р 22. 4-Этил-5-(N -этиламидино)-4,5,6,7-. тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Раствор 1,5 г 4-этил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина и

1,18 г и -зтил-.S-метилизотиомочевины в. 15 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодйльником в течение 8 ч, упаривают досуха, остаток обрабатывают одним эквивалентом этанольного раствора бромистого водорода, охлаждают и выделяют 1,5 г гидробромида целевого продукта, т.пл. 275 С.

Пример 23, 4-Этил-5-(N-изопропиламидино)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пиридии.

По методике примера 22, используя

И-иэопропил-S-метилизотиомочевину, получают 1,6 г гидробромида целевого вещества, т.пл. 280 С. (разл.).

Пример 24. 5-(N-Этиламидино)-4,5,6,7-тетрагидроимид..зо-(4,5-c)- .

-пиридин.

Аналогично примеру 22 из 4,5, б, 7-.

-тетрагидроимидазо- (4, 5-с) -пиридина с выходом 50% получают гидрохлорид указ ан ного соеди нени я .

Пример 25. 5-(N-Изопропиламидино) -.4, 5, б, 7-тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пиридин.

7136

I1o методике примера 2 3 иэ 4, 5, б, 7-тетрагидроимидазо- (4, 5-c) -пиридина с выходом 55% получают гидробромид указанного соединения;

Пример 26. 4-Фенил-5-(N-метилкарбамоил) -4,5,6,7-тетрагидроими5 дазо-(4,5-c)-пиридин.

Раствор 3 г 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридина и

3,42 г метилизоцианата в 40 мл сухого диоксана кипятят с обратным холо)О дильником в течение 1,5 ч, упаривают досуха, твердый остаток (4,72 r) промывают некоторым количеством этилацетата, растворяют в 60 мл метанола и обрабатывают 15 мл 2 н.едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре. После нейтрализации раствор экстрагируют хлороформом, упаривают экстракт, остаток переносят в этилацетат и получают указанное соедине20 ние, т.пл. 180 С.

Пример 27. 4-Фенил-5-(N-иэопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пйридин.

По методике примера 26, используя изопропилизоциаяат; получают 3,11 г указанного соединения, т.пл, 245ос °

Пример 28. 4-Этил-5-(N-метилкарбамоил) -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Раствор 1,51 г 4-атил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина и 2,28 г метилизоцианата в 20 от сухого диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждают, отфильтровываат осадок,раство35 ряют его в 30 мя метанола и обрабатывают 7 мл 2 н.едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре.

После нейтрализации раствор экстрагируют хлороформом, упаривают экст40 ракт, остаток помещают в этилацетат и выделяют 1,05 r укаэанного соединения, т.пл. 240 С.

Пример 29. 4-Этил-5-(N-изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро45 имидазо-(4,5-с)-пиРидин.

Как в примере 28, используя иэопропилизоцианат, с выходом ?0% получают указанное соединение, т.пл.

170 С.

П р и м е p 30. 5-(N-Иетилкарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо- (4, 5-с) -пиридин.

Аналогично примеру 28 из 2,46 г

4,5,6, -тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридина получают 1,8 r указанного

55 соединения, т.пл. 213 С

Пример 31. 5-(N-Изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо— (4,5-с)-пиридин.

Раствор 2,46 r 4,5,6,7-тетрагид60 роимидазо-(4,5-c)-пиридина и 6,8 г изопро илизоцианата в 50 мл сухого диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, упарнвают досуха, остаток растворяют в 25 мя метанола и обрабатывают 12,5 мп 2 н.ед667136 кого натра в течение 2 ч при комнат- гидроимидазо- (4 5-с)-пиридина ной температуре. После нейтрализации иэопропилизотиоцианата, получают раствор экстрагируют хлороформом, 2,53 г указанного соединения, т.пл. упаривают экстракт, остаток (2,21 r 218 C. масло) обрабатывают одним эквивален- Пример 38. 4-(2-Тиенил) -5том иэопропанольного раствора хло- вЂ(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7ристого водорода, охлаждают и выделя- 8 -тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пиридин. ют 107 r гидрохлорида целевого про- Подобно примеру 14 получают 15 r дукта, т. пл. 190 С., 4- (2-тиенил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимиПример 32. 5-;N-Циклопрбпил- даэо-(4,5-с)-пиридина, т.пл. 170 С, карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо- из 18,4 г дигидрохлорида гистамина

4,5-с -пиридин. 10 и 18,4 мл 2-тиофенальдегида. Раствор

Раствор .3,69 r 4,5,6,7-тетрагидро- 2,05 r 4- (2-тиенил) -4,5,6, 7-тетрагидимндазо- 4,5-с -пиридина и 7,47 г роимидазо-(4,5-с)-пиридина и 1,52 r циклопропилиэоцианата в 20 мл диокса- изопропилизотиоцианата в 30 мл ацетона (сухого) кипятят с обратным холо- " нйтрила кипятят с обратным холодиль дильником в течение 1,5 ч, упарива- >> ником в течение 5 ч, охлаждают и отют досуха, остаток растворяют в 44 мл фильтровывают 2,16 r целевого соедиметанола и обрабатывают 11 мл 2 н.ед- нения, т.пл. 20УС. кого натра в течение 1,5 ч при ком- Пример 39. 4-(2-Тиенил)-5натной температуре. После нейтрали- -(N-метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетра- эацки раствор экстрагируют хлорофор- гир,роимидазо-(4,5-с) -пиридин. мом, упаривают экстракт, остаток по- 0 По методике примера 38 с выходом вещают в ацетонитрил и получают ббпр получают указанное соединение, 2,12 г.указанного соединения, т.пл . т.пл. 215 С .

215 С. Пример 40. 4- (2-Фурил) -5Пример 33. 5-(N-Öèêëîïåíòèë- -(N-метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-теткарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо- 28 рагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин. — (4,5-с)-пиридин. Как в примере 14 из 18,4 г дигидПо методике примера 32, используя рохлорида гистамнна и 16,6 мл фурфуциклопентилизоцианат, получают 3,46 r рола получают 12 r 4-(2-фурил)указанного соединения, т.пл. 225 С, -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо- (4, 5-с)- Пример 34. 5-(N- Циклопентил« 30 -пиридина, 1,89 г которого и 1,1 г тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроими- метилизотиоцианата в 20 мл ацетонитдазо-(4,5-c)-пиридин. рила кипятят с обратным холодильниКак в примере 2, используя цикло- ком в течение 5 ч, охлаждают и отНенМИИЪотйИ1йайат" йолучаМУ с" выхо- фильровывают 1,54 r целевого соедидом 60% укаэанное соединение, т.пл. Зя нения, т.пл. 200 С.

185 С: Пример 41. 4- (2-Фурил) -5Пример 35. 5-(N-Циклопропил- -(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроими-: -тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин. дазо -(4,5-e) -пириднн. По методике примера 40 получают

Раствор 2,462 г 4,5,6,7-тетрагид- 40 1,61 г целевого соединения, т.нл, роимидазо-(4,5-с) -пиридина и 2,97 г 195ОС, из 1, 89 г 4-(2-фурил) -4,5, 6, 7циклопропилизотиоцианата в 20 мМ-аце- -тетрагйдроимидазо-(4,5-с)-пиридина тонитрила кипятят 7 ч с обратным и 1,52 г изопропилиэотиоцианата.

- )холодильником, уйаривают досуха, Пример -42. 4-Циклогексилостаток хроматографируют на силика- -5-(N-метилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагеле в системе этилацетатэтаноя и 45 гидроимидазо- (4, 5-с) -пиридин. получают указанное соединение в чисо

По методике примера 28 из 4 1 г

1 том виде, т.пл, 185 С. 4-циклогексил-4,5,6,7- тетрагидроимиПример 36 ° 4-Циклогексил-5-, дазо-(4,5-с) -пиридина получают 3, 1 г

-(N-метилтиокарбамоил) -4,5,6,7-тетра- укаэанного -соединения, т.пл. 250 С. гидроимидазо-(4,5-c)-пиридин. 50 Пример 43. 4-ЦиклогексилПо методике примера 14 из 18,4 r -5-(N-изопропилкарбамоил)-4,5,6,7дигидРохлорида гистамина и 2,24 мл -тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин. гексагидробензальдегида получают Аналогично примеру 29 из 4,1 г

15,5 g 4-циклогексил-4,5,6,7-тетра- 4-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидроимигидроимидаэо-(4,5-с)-пиридина, т.пл. 56 дазо-(4,5-с) -пирндина получают

150 Ñ, раствор 2,05 г которого и . 3,45 г указанного соединения, т.пл.

1,1 г метилизотиоцианата в, 30 мл аце- 254 С (зтанол). тонитрила кипятят с обратным холо- П р и м е Р 44.4-(2-Тиенил)-5дильником в течение 5 ч, охлаждают -(N-изопропилкарбамоил)-4,5,6,7и отфильтровывают 2,5 г"указанного -тетрагидроимидаэо-(4,5-c)-пиридин. соединения, т.пл. 232 С. 4-(2-Тиенил)-5-(N-изопропилкарбаП Р и м е р 37. 4-Циклогексил-5- моил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(N-иэопропилтиокарбамоил) -4,5,6, 7- - (4,5-с) -пиридин.

-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин. Йспользуя иэопропилизоцианат, иэ

По методике примера 36, используя 3,5 r 4-(2-тиенил)-4,5,6,7-тетрагид2 05 г 4-циклогексил-4,5,6,7-тетра- 65 роимидазо-(4,5-с)-пиридина получают

667 36 10

4 — (4-пиридил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо-(4,5-cJ- rtèðèäèíà. Свободное основание выделяют при обработке ионнообменной смолой Амберлит IRA 410.

Раствор 1,5 г свободного основания и 876 мг метилиэоцианата в 25 мл

5 сухого ацетонитрила кипятят с обратным холодильйиком"в гечение 7 ч, охлаждают, фильтруют и получают 0,9 r целевого соединения, т.пл. 160 С (ацетонитрил).

Пример 54. 4-(3-Пиридил)-5†(N-метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

Как в примере 14, из 18,4 r дигидрохлорида гистамййа получают 24 r тетрагидрохлорида 4-(3-пиридил)—

-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)— вЂ,пиридина. Свободное основание выделяют, как в примере 53. Иэ 1 5 r основания получают 1,5 г целевого соединения, т.пл. 240 С (этанол) .

Ф

Пример 55. 3-Метил-4-этил-5- (N-и зопропилкарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо- (4, 5-с) -пиридин.

Иэ 2 r З-метил-4-этил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина получают 1,2 г целевого соединения, т.пл.

2204С (ацетонитрил).

Пример 56. 3,4-Диэтил-5†(N-изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тет- рагидроимидазо-f4,5-с)-пиридин.

Иэ 4 г 3,4-диэтил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-c)-пиридина получают 2,5 г вышеуказанного соединения, т.пл. 155 С (ацетонитрил).

Пример 57. 4 †(4-Пиридил)-5-(N-изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Из 2 r 4-(4-пиридил) -4,5,6, 7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина получают 1,8 r целевого соединения о

I т.пл. 212 С (ацетонитрил) .

Пример 58. 4- (3-Пиридил)—

-5- (N-и эопропилкарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидаэо- (4, 5-c) -пиридин.

Иэ 2 г 4- (3-пиридил) -4,5,6,7-тетрагидроимидазо- (4, 5-с) -пиридина получают 1,4 г укаэанного соединения, т.пл. 237 С (ацетонитрил).

Пример 59. 4-(2-Пиридил)—

-5-(N-изопропилкарбамоил) -4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-,(4,5-c)-пиридин.

Аналогично примеру 14, используя

2-пиридинкарбоксиальдегид и 18,4 г гидрохчорида гистамииа, получают

23 r тригидрохлорида 4-(?-пиридил)-

-4,5,6,7-тетрагидроимидазо — f4,5-с)-пиридина. Свободное основание выделяют, как в примере 53. Иэ 2 г выделенного основания подобно примеру

26 получают 1,5 г целевого соединения, т.пл. 240 С (ацетонитрил).

Пример 60. 4-Этил-5-(N-бензоилгуанил)-4,5,6,7-тетрагидроимндазо-(4,5-с)-пиридин °

Раствор 1,51 г 4-этил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-сj-пиридина и 2, 92 г бенэоилцианамида (C H>-CO-МН-1Н) 2,3 г целевого соединения, т.пл.

- 2236С (разл., этанол).

Пример 45, 4-Изопропил-5†(N-иэопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-cJ-пиридин.

Исходя из изопропилизоцианата и

2,48. г 4-изопропил-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридина, получают

2,8 r целевого соединения, т.пл.

202 С (ацетонитрил).

Пример 46. 4-(2-Тиенил)-5 -(N-метилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагид- !О роимидазо-(4,5-с)-пиридин.

Из 3,5 г 4-(2-тиенил) -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридина получают 1,14 г указанного соединения, т.пл. 230ОС (ацетонитрил). !

Пример 47 ° 4- (2-Фурил) -5— (N-метилкарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо-(4,5-с) -пиридин.

Из 1,89 г 4-(2-фурил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с) -пиридина получают 1,55 r укаэанного соединения, 20 т, пл. 205 С (ацетонитрил) .

Пример . 48. 4- (2-Фурил) -5-(N-иэопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-йиридин. *

Используя иэопропилиэоцианат, из

2,84 г 4-(2-фурил)-4,5,6,7-тетрагид роимидаэо-(4,5-с)-пиридина получэют

2,23 г целевого соединения, т.rrjr.

237 С (разл., ацетонитрил).

Пример 49. 3-Метил-4-этил- 30

-5-(N-иэопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-с)-пиридин.

По методике примера 17 с выходом

50% получают укаэанное соединение, т.пл. 196оС (этанол) . 35

:. -Пример 50. 4-Фенил-5-амидино -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо- (4, 5-c).—

-пиридин.

Как в примере 20, с выходом 80% получают гидрохлорид целевбго соеди- 40 нения, v.пл. 288 С (разл., этанол).

Пример 51. 4-Циклогексил-5-амидино-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-f4,5-c )-пиридин.

Аналогично примеру 20 с выходом

60Ъ получают гидрохлорид указанного соединения, т.пл. 305 С (раэл., этанол).

Пример 52. 3,4-Диэтил-5†(N-и,зопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин. Раствор 9,3 г 3,4-диэтил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пиридина и 7,"9 г изопропилизоцианата в

75 м сухого ацетонитрила кипятят с обра ным холодильником в течение 55

7,5 ., выдерживают в течение ночи при - 15ОС, фильтруют и получают

5,59 г сырца, т.пл. 195 С (ацетонитрил) .

Пример 53. 4-(4-Пиридил) — 60

-5-()1-метилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тер,1гидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

Ар, алогично примеру 14 из 4-пиридинкь рбоксиальдегида и 18, 4 г дигидрохло рида гистамина получФот 25 r

1 ! (12

667136

Формула изобретения

Способ получения производных

4,5,6,7-тетрагидроимидазо- (4,5-с)-пиридина общей формулы

М Х ! х-с-аонк

К Кя

С2 Н5 Cg Нб

Н 4-Пиридил иэо-СЗН7 Я сн

Э -.!иридил

СНЗ С2Н5

С2Н5 С2 Н5

4-Пиридил

Э-Пи ридил

Н

2-Пиридил

Н

Н

Сост аз ит ель Г, Жукова

Редактор T.Øàðãàíîâà Техред О. Андрейко Корректор О. Билак фФ ФфЪ М Я » - Ю ::. " М - М сфйчФ-! Ж М юФЬ м, м

Заказ 3244/48 Тираж 512 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и-открытий

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

А*И * М

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная,4 в И::Мл безводного этанола кипятят с обратным холодильником в течение

".8 ч, уПарйвают досуха, добавляют два эквивалента водного раствора хлористого водорода, упаривают досуха, остаток растворяют в воде, фильтруют, фильтрат промывают хлороформом, водный слой упаривают досуха, остаток кристаллиэуют из этанола и получают

3,3 г дигидрохлорида целевого соединения, т.пл. 210 С.

Пример 61. 5(14-Бензоилгуанил)-4,5,6,7-тетрагидроимидаэо-(4,5-с)-пиридин.

Аналогично примеру 60 из 1,23 r

4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5-c)-пиридина получают 3 r дигидрохлорида вьааеуказанного соединения, т.пл .

228 С {изопропанол).

В таблице перечислены целевые со- единения, полученные аналогично. иэо-С- Н 0

5 7 изо-С Н7 0 изо-СЗН 0 изо-С Н7 0 изо-С НТ 0

С Н -СО ЫН с н -со нн где R< — водород или С -С4-алкил;

10 Й водород ф С.1 С4 алкил С3 Сб

-циклоалкил, фенил, тиенил, фурил или пиридил;

%3 — водород, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный С< -С -алкил, С3 -С6 -циклоалкил, или феннл;

Х вЂ” кислород, сера или NR -группа, где R4 - водород, С -C4""

20- -алкил, циано-, амино-, нитро-, или ациламнногруппа, отличающийся тем, что соответствующий. 4,5,6,7-тетрагидроими дазо-(4,5-с)- пиридин подвергают взаимодействию с алкилизоцианатом, иэотиоцианатом или замещенной 8 -метилтиомочевйной в среде растворителя, вйбранного из группы, состоящей из этанола, ацетонитрила или диоксана, при кипячении, с выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам

07.01.76 при

Х вЂ” сера

35 29.06.76 при

Х кислород или NR4 группа где

R4 — водород, С -С -алкил, циано-, амино-, нитро или ациламиногруппа.

Источники информации, принятые во

40 внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 377.