Способ получения производных простановой кислоты

Способ получения производных простановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<»668597

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ИЛТЕНТУ

«»=

»А« (6l ) «»,о»»олнитель«»ый к»»атенту (51) М. Кл.

С 07 С 1 77/00// (22) Заявлено 241273 (21) 1978756/23-04 (23) Приоритет — (32) 27.12.72 (81) 7246 324 (»3) Франция

A 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547. 514.

° 48. 07 (088, 8) Опубликовано 15Л6.79. Бюллетень Хо

Дата опубликования описания 1806.79

Иностранцы

Жак Мартель Жан Бюандиа и Мишегь Виват (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель-Юклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ IIPOCTAHOBOA

КИСЛОТЫ

OOR

00atc, сн а«с ОС в

О а»с ОС

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных простановой кислоты общей формулы 1

10 где R - водород или C» -C<-алкильный радикал;

R - насыщенный С» -С2-алкильный радикал, винильйый или этинильный радикал; »б

A - С -C4-алкоксильный радикал или кислород кетогруппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей, причем только одна иэ этих добавочных д:войных связей присутствует внутри цикла, когда A — алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда A — киС- лород кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда, когда A — кислород кетогруппы, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения третичных спиртов, заключающийся в том,что кетон подвергают взаимодействию с алкилмагнийгалогенидом (1) .

Использование известной реакции позволяет получать новые производные простановой кислоты общей формулы! обладающие фармакологической активностью, Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных производных простановой кислоты.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных простановой кислоты общей формулы «1, заключаю имся в том, что соединение общей формулы»Г

О, где а1с и с»сс„— каждый одинаковый или различный С» -C4-алкильный радикалы, обрабатывают кислотой и получают соединение общей формулы «й»

668597

ВООК

СОО о(с1

Сн, 0(С OC

О.ООЕ

СН, 10

НО K

ООН

СХ, ° ХООС

ОН

СН

ОН

003

Сн, ОХ

ООЗ

<ООК

Сн, 55 где (з 1 с, е С, имеют указанное значение, которое обрабатывают С„-С -диазоалканом, и получают продукт общей формулыФ

rye a(.c, oKe< имеют укаэанное значение, Л вЂ” алкоксильный радикал, которое омыляют щелочью и после подкисления получают соединение общей формулы где A HMeeT укаэанное значение, 20 соединение общей формулы Ч нагренают в кипящем ксилоле, чтобы вызвать декарбоксилирование у циклопентаноного ядра и полученный продукт в случае .необходимости обрабатынают С -С4-диа1 зоалк аном и получают смесь продуктов формул VI и V(.А где A имеет укаэанное значение, R — Водород или С С4 длкильный ( радикал, полученную смесь сразу или после разделения на ее состанляющие обрабатывают силикатом серебра и получают смесь продуктов или один из 45 них формул и и Ы где A u R имеют укаэанные значения, 60 полученную смесь 15-кетосоединений сразу или после разделения на ее составляющие обрабатывают магнийорганическим производным общей формулы

R М Х

65 где Х - атом галоида, 4

R имеет указанные зна 1езия, и получают смесь продуктов формул где A — алкоксирадикал, R, R имеют указанные значения, f полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы «!, где Д вЂ” атом кислорода, которую можно при желании разделить на ее составляющие, Для превращения соединений общей формулы ((в соединения общей формулы

III используют щавелевую, муравьиную или уксусную кислоту, а также минеральные кислоты такие, как соляная или серная кислота, Для омыпения соединений общей формулы IV используют щелочи такие, как едкий натр или сухое едкое кали, Декарбоксилирование соединений об" щей формулы V проводят при 120-200 С, предпочтительно при 140 С °

Реакцию соединения общей формулы чп с магнийорганическим соединением проводят н эфире или тетрагидрофуране.

На последней стадии для превращения алкоксигруппы в кетононую предпочтительно используют водную соляную кислоту, а также водную серную кислоту или органическую кислоту такую, как муравьиная или щавелевая кислота и водной среде.

Пример 1. Метиловый эфир (8RS 1 2RS, 1 5SR) (5L „1 3E) 1 5-этинил-15-гидрокси-9-оксо-5, 13-простадиеновой кислоты и метиловый эфир (8RS, 12RS, 15ВЯ) (5Ь, 13Е) 15-этинил-15-гидрокси-9-оксо-5,1 3-простадиеновой кислоты, Этиловый эфир (BRS, 12RS, 15RS) (51,, 13Е ) -10-к арбэток си-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты ,243 r этилового эфира (8RS, 12RS, 12SR) (5L, 13 E).0-карбэтокси-9-оксо-25-тетрагидропиранилокси-5,13-простадиеноной кислоты добавляют к смеси

4 мл водного раствора (2 на 1000) щанеленой кислоты и 4 мп этанола нагреP

Ф вают до 48 С в течение 8 ч, а затем выпаривают этанол в вакууме, Остаток экстрагируют эфиром, проьывают водой эфирный слой и сушат его сернокислым магнием. После выпаривания эфира полученное масло хроматографируют на си30 лик с> гел<= т1ри >1<л1< >к1>< Ã1! сР I)H клог . к сан-этилацс тат, l: 1, получают 93 мг этилового эфира (BРS>, ) 288, ) 5SR) (5L, 13Е) 10-карбэтокси 15-гидрокси-9—

-оксо-5,13-простадиеновой кислоты н виде светло-желтого масла, Вычислено "-. : :С 68, 80; Н 9, 24 . 5

С> Н о 06.

Найдено,%: С 68, 50; Н 8, 20.

Этиловый эфир (GRS 12HS 15SR) (5L, 9Е, 13E) 10-карбэтокси-15-окси-9-метокси-5,9, 13-простадиеновой кис- ) p лоты.

550 мг полученного вещества растворяют в 4 мл хлористого метилена, охлаждают до 0 С и прибавляют 15 мл раствора диазометана в хлористом метилене с содержанием его 15 г/л и оставляют на 5 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают избыток диазометана и хлористый метилен н вакууме, получают 564 мг этилового эфира (BRS, 12RS, 15SR) (5L, 9| 13E) 10-карбэтокси— 15 — îêñè-9-метокси-5,9-13-простатриеновой кислоты в виде святло-желтого масла.

Уф — спектр (этанол), 25

Макс, =- 254 ммк (E = 9800)

ИК-спектр (хлороформ)

1631 см (C=C)

1697 см1 (С =О сопряженный)

1733 см (С=О несопряженный)

3605 см (0H) (8RS, 12RS, 15 SR)(5L< 9, 13E)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5,9,1 3-простатриеноная кислота.

2,16 r полученного вещества растворяют в 21 мл этанола, прибавляют

14,4 мл lн, водного раствора едкого натра и нагревают при 70ОC в течение

6 ч, прибавляют еще 4,8 мл 1 н, водного раствора едкого натра и нагревают при 70 С н течение 10 ч, з атем ныпа- 40 ривают этанол и встряхивают остаток со смесью вода-эфир. Отделе нный водный слой подкисляют 2н, раствором соляной кислоты, а затем насыаают хлористым натрием экстрагируют эфиром, 45 сушат эфирный слой сернокислым магнием и концентрируют в вакууме, получают 1,89 r (SRS, 12RS, 15SR)(5L, 9

13Е)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5, 9,13-простатриеноной кислоты в виде 5() густого желтого масла.

ИК-спектр (хлороформ)

1626 см (C=C)

1710 см (СО, широкая полоса)

3601 см (0H)

Меткловый эфир (BRS 12RS g 15SR) (5L, 9, 13E) 15-окси-9-метокси-5, 9, 13-простатриеновой кислоты и метиловый эфир (12RS, 15SR) (5L, 8, 13E) 15-окси-9-метокси-5 8 13-простатриеновой

I | 60 кислоты, 2;35 r полученной дикислоты нагревают в 185 см ксилола с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем выпаривают ксилол н вакууме, полученное густое масло растноряют в 10 мл хлористого метилена, растнор охлаждают )о 0 С и прибавляют 30 мл раствора диазометана н хлористом метилене с концентрацией 15 г/л. По окончании прибавления выпаривают н вакууме избытокк диазометана и хлористый метилен, получают желтое масло, которое фильтруют на двуокиси кремния в смеси бензол-этилацетат, 8:2, получают 1,95 г масла, которое по спектру >)MP оказывается смесью метилоного эфира (BRS, 12НБ, 158Р) (5Ь, 9Е, 13Е) 15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS, 15RS) (5L B, 13E)15-окси-9-метокси-5,8,13— простатриеноной кислоты н отношении приблизительно 3/5 íà 2/5.

Метиловый эфир (SRS, 12RS)(5L, 9i

13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13-простатриеноной кислоты и метилоный эфир (l2RS) (5L, 8, 13E) 9-метокси-15-оксо— 5,8,13-простатриеновой кислоты, К 180 мг полученной на предыдущей стадии смеси в 13 мл бензола добавляют 580 мг кремнекислого серебра и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения фильтруют и промывают фильтр бензолом, фильтрат выпаривают н вакууме и получают 160 мг масла, которое по спектру ЯМР оказынается смесЬю метилового эфира (BRS, 12RS)(5Z, 9, 13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13 -простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5i,, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты в отнсшении

4/5 к 1/5.

HMP спектр (дейтерохлороформ)

Макс, для 9-метоксиЛ-9 при

214,5 Гц.

Макс. для 9-метокси -8 при

216,5 Гц.

Метиловый эфир (BRS, 12RS, 1 5 ) (5L, 9, 13E) 15-этинил-15 — окси-9-метокси-5,9, 13-простатриеноной кислоты и метиловый эфир (12RS, 15 E ) (5Ь, SRS, 13E) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты.

500 мг полученной на предыдущей стадии смеси растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,6 мл 0,5 н. тетрагидрофуранового раствора этинилмагнийбромида, .еремешивают в течение

1 ч при комнатной температуре, затем снова прибавляют 1,4 мл раствора магнийорганического соединения и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают реакционную смесь в ледяной нодкый насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. После промывания и высушивания органического слоя выпаривают в вакууме и получают масло, которое очищают Фильтрацией на силикагеле в смеси бензола и этилацетата, 95:5 и получают 139 мг смеси метилового эфира (BRS, 12RS, 15 Ц )(5L, 8,13E) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфибб859 формула изобретения

ООЗ

Сн, где R — водород или С «С4-алкильный

f радикал, например метил;

R — насьиценный С1-С -алкильный радикал, винильный или эти20 нильный радикал;

A — С4-С4-алкоксильный радикал, например метокси, или кислород к е то гру ппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей, причем только одна иэ этих добавочных двойных связей внутри цикла присутствует, когда A — алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда A — кислород

30 кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда, когда A — кислород кетогруппы, отличающийся . тем, что соединение общей формулы II

35 0

00 а(с1

Ен3 а(с 00

С3-

00 а(с Í3

atc ОС

ОН гдеа8с и аде, имеют укаэанные значения, которое обрабатывают С -С -диазоалканом, и получают продукт общей форму55

00ateI

6К1

at,с ОО

ОК ра (12ВБ, 15): ) (5Ь, 8 13) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты, Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR) (5L, 13E)-15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты и метиловый эфир (8RS, 12RS) 15RS)(5L, 13E) 5

15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты.

139 мг смеси, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 5 мл этанола, прибавляют 5 мл смеси 0,1 н, 10 водного раствора соляной кислоты с этанолом, 1:1, оставляют на 45 мин, затем выпаривают этанол в вакууме, остаток растворяют в эфире, промывают соляной водой эфирный слой, а затем сушат его сернокислым магнием, после выпаривания эфира получают желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензолэтилацетат, 8:2, выделяют 38 мг метилового эфира (8ВБ, 12ВБ, 15ВБ)(5Ь, 13E) 1б-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты и 24 мг метилового эфира (8RS, 12BS, 15SR)(5L, 13E) 15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты.

Первый продукт при хроматографии в тонком слое на силикагеле в системе бенэол-этилацетат, 8:2 имеет R

0,34, а второй R 0,28.

ИК-спектр (хлороформ) одинаковый для обоих продуктов:

35 88 см (ОН)

3303 см" (-С=СН)

1739 см (СО)

Пример 2, Метиловый эфир (8ВБ, 12ВБ, 15Ц )(5Ь, 13Е) 15-окси"

-15-метил-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты, Исходя из смеси метилового эфира (8ВБ, 12 RS)(5L, 9E;13E) 9-метокси-5- 40

-оксо-5,9,1 3-простатриенОвой кислрты и метилового эфира (12RS,) (5L, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты и метилмагниййодида, получают желтое масло, которое 45 представляет собой метиловый эфир (8RS 12RS 15 g ) (5Ь, 13Г) 15-окси-15-метил-9-ок со-5,.1 3- прост адиено вой кислоты.

Хроматография в тонком слое на си- 5О ликагеле в системе циклогексан-этилацетат, 9:1, R(= 0,5.

ИК-спектр (хлороформ): .3595 см1 (ОН)

1735 см1. (СО)

Пример 3. Метиловый эфир (8RS, 12BS, 15 Ц ) (5L, 13E) -15-окси-9-оксо-15-винил-5, 13-простадиеновой кислоты.

Исходя из смеси метилового эфира

:(8RS, 12BS)(5L, 9, 13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5I„ 8,13E)

9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты и винилмагнийбромида, . получают желтое масло, крторое являет7 8 ся метиловым эфиром (8BS, 12RS, 15 g ) (5L, 13E) 15-окси-9-оксо-15-фенил-5, 13-простадиеновой кислоты, Хроматография в тонком слое на силикагеле в системе бензол-этилацетат,.

9:1, R» = 0,2.

1. Способ получения йроизводных простановой кислоты общей формулы /

А гдеаЕс и асс, — каждый одинаковый или различный С -С4-алкильный радикалы, обрабатывают кислотой и получают соединение общей формулы IIIÈI

0 гдеа8с,ctfc< имеют указанное значение, A - С(С4 алкоксильный Радикал р которое омыляют щелочью и после под668597

ООК

К3

ООИ

СК3

НООО

ОК

007

СН3

ООК К 3

ОН

00R (.К

00R

НО З

35

ООК

СН3

Составитель Т. Левашова

Ре акто Т евятко Тех е И. Асталош Ко екто М. Вигула

Заках 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035 Москва Ж-35 Ра ская наб 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кисления получают соединение общей формулы (А где A имеет указанное значение, соединение общей формулы Ч нагревают в кипящем ксилоле, чтобы вызвать декарбоксилирование у циклопентанового 10 ядра и полученный продукт н случае необходимости обрабатывают С -С -диазоа4 4 лканом и получают смесь продуктов формул Я и Y( где A имеет укаэанное значение, R — водород или С -С -- алкильный ра4 дикал, полученную смесь сразу или после разделения на ее составляющие обра-3О батывают силикатом серебра и получают смесь продуктов или один из них формул Я и Ч! где A u R имеют указанные значения, полученную смесь 15-кетосоединений сразу или после разделения на ее составляющие обрабатывают магнийорганическим производным общей формулы

R MgX где Х вЂ” галоид, (R имеет указанные значения, и получают смесь продуктов формул

А где A — алкоксирадикал ( (R u R имеют указанные значения, полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы I(где A — кислород, которую можно при желании разделить на ее составляющие.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Вейганд-Хильтетаг„ Методы эксперимента в органической химии, М,, Химия, 1968, с. 361, 365, 801,