Способ получения производных ксантина или их солей

Способ получения производных ксантина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патеьту (22) Заявлено 150477 (2I) 2469259/23-04 (23) Приоритет — (32) 15. 04 . 76 (31) 15547/76 (33) Великобритания

Опубликовано 15,06.79,Бюллетень pk 22

Лата опубликования описания 18,0679

Союз Советскнл

Соцналнстнческнк

Республик (51) М. Кл.

С 07 D 473/08

С 07 D 473/10//

Государственный комитет

CCCD но делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.94.

° 07 (088 ° 8) Иностранцы (72) Авторы Хериберт Офферманнс, Карл Хайнц Клинглер, Клаус Тимер изобретения и Фритц Штроман (ФРГ) Иностранная фирма Дегусса (ФРГ) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ KCAHTHHA

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина общей формулы I

T-Мк - Н-CH — Г) (О)-))-CH -a-A

2 2 где Т - остаток теофиллинил-7- или теоброминил-1, AP к — линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещена гидроксильной группой;

Ar — фенил-, нафтил-или индолилостаток, который может быть моно-, ди- или три эамещен С -С -алкильным

4 остатком, С„-C 4-алкоксиостатком, атомом галогена, СЭ-С5- кенильным ocTaTkoMIßÎ

С2-Ск -алкенилоксиостатком или С2-С4-алканоиламиноостатком, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения производ ных ксантина формулы т-Мк — ИН- СН- СН- Л

0Н

30 где Т - теофиллинил-7-остаток;

R — водород или метильная

1 группа;

Ar — фенильный остаток, замещенный оксигруппами, метильными группами или оксиметильными группами;

A P к, — линейная или разветвлен ная низшая алкиленовая группа, путем каталитического гидрирования соответствующего 2 -оксопроиэводного теофиллина.

Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных производных ксантина.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что.соединение формулы И

T - Мк - Е подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П

X — СН2 — СН (ОН) — СН вЂ” Π— Ar где Т, АРк и Ar имеют указанные выше значения, а 2 и X — различные и нредставляют собой аминогруппу, или защищенную аминогруппу или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в этерифицированной форме вместе с соседней второй гид668604 4 ь Смесь из 75r 7-(3-аминопропил) -теофиллина и 27,4 г 1-хлор-3-феноксипропанола-(2) нагревают в течение 8ч при

130-140 С, К охлажденному до 70-900С расплаву добавляют зтанол и кипятят непродолжительное время с обратным

6 холодильником. После стояния в течение ночи отсасывают непрореагировавший и выпавший в осадок гидрохлорид аминопропилтеофиллина, фильтрат подкисляют с помощью спиртового раствора

)0 соляной кислоты, сильно сгущают и добавляют ацетон вплоть до начинающейся кристаллизации, Продукт реализации отделяют и перекристаллиэовывают из меа- танола, получают 30,2 г вещества, т, пл. гидрохлорида 183-186 С, роксильной группой может образовыват этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу с последующим выделе нием целевых продуктов, Пример 1. 7- (3-(3-(1-Нафтилокси) -2-окси-пропиламино) -пропил)-теофиллин, 26 r 7-(3-аминопропил) -теофиллина смешивают с 12,9 r 1-хлор-3-(1-нафти локси)-пропанола-(2) и 125 мл ксилола и полученную смесь в течение 67 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения отса сывают образовавшийся аминопропилтео филлингидрохлорид и фильтрат выпарив ют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и гидрохлорид осаждают путем добавки спиртовой соляной кислоты, Получают 13 г "ырого продукта, который можно очищать путем перекристаллиэации из метанола (т. пл, гидрохлорида

209-211 С).

Пример 2. 7-(3-(3-фенокси-2-оксипропиламино)-пропил)-теофиллин.

Т а б л и ц а 1

Нафтил-1-остаток 242-244

Этанол/Н О

10,4

232-235 (содержит 1 моль кристаллизационной воды) Этанол/НгО

5 Теофиллинил-7- -СН -CH -СН/CH /- 203-206

2 2 3

Метанол (ки- 25,3 пятили с ацетоном) 6 Теофиллинил-7- -СН -СН—

2 2

/ 194-197

Метанол (ки- 43,2 пятили с этанолом) о 207-209 З

162-165

С11

172-175

Метанол (ки- 20,5 пятили с этанолом) 8 Теофиллинил-7- -СН /3

Эт анол

19,3

9 Теофиллинил-7- -/СН /

2 Ъ

Эт анол

24,4

10 . Теофиллинил-7- -/СН /2 ъ

СИ 205-206

Метанол (ки- 26,3 пятили с этан олом) 3 Теофиллинил-7- -CH -СН г г.

4 Теофиллинил-7- -СН -СН -СН/CH /2 2

7 Теофиллинил-7- -СН2-СН/СН /-СН

Ъ P.

Аналогичным образом, как указано в приведенном выше примере, получают указанные в табл. 1 соединения. Соответствующие количества исходных компонентов формул Я и ill а также сооТветствующие времена реакций и температуры реакции указаны в табл, 2, 668604

Продолжение табл. 1.

Выход, r

Средство для перекристаллизации

Т-Al? к-(.Н-CHg — CH (ОН) -CH — 0-Аг

Температур плавления с д н н гидрохлорида, с

11 Т еофиллинил-7- -СН -СН -СН/СН /

2 3

160-164

Эт анол

12 Т еофиллинил-7- -СН -СН -СН/CH /2 Э

15р5

Этанолметано

188-196

13 Теофиллинил-7- -СН -СН -СН/СН /2 2 3

С н, (С1

С1

11,7

154-166

Этанол

14 Теофиллинил-7- -/СН /2

Метанол (ки- 17, 8 пятили с этанолом) 156 †1

15 Теофиллинил-7-сн -сн -сн/сн /2 3

15,4

210-212

Эт анолметанол

16 Теофиллинил-7-сн -сн -сн/сн /2 3

10,2

157-162

Ацетон

17 Теофиллинил-7- -/СН

Этанол (ки- 11, 5 пятили с ацетоном) 145-147

15,3

18 Теофиллинил-7Водный метанол

248-250

19 Теофиллинил-7- -/CH2 / —

Метанол (ки- 18,6 пятили с этанолом) 216-219

20 Теофиллинил-7- -/СН /

Этанол (ки- 12 пятили с ацетоном) 173-176 1 н-СоСн, -сн -сн -сн/сн / кн-СоСН

2 2, Ъ 5

2l Теофилдинил-7- -/СН /э

Метанол (ки- 22,9 пятили с ацетоном)

Метанол (ки- 9,4 пятили с этанолом) 226-228

22 Теофиллинил-7248-250

23 Йеофиллинил-7- -/СН2/z—

yH-COCH) 168-170

Метанол (ки- 28,7 пятили с ацетоном) О-СН,- Ск=Ск, +ri о- Сн <-Сн= Cн, 25 Теофиллинил-7 в -СН -CH -СН CH /Э 3

24 Теофиллинил-7- -/CH /

2 Ъ

171-173

21,3

Этанолметано

Этанол (ки- 27, 2 пятили с ацетоном) 147-149

4(данные в скобках означают, что после перекристаллизации еще раз кипятили с указанным в скобках растворителем.

668604

Т а б л и ц а 2 нения от приме7 65,4 г 7-(2-метилэтил)-теофиллина

24, 3 r 1-хлор- 5 (140)

-3-феноксипропанола- (2) 8 50 r 7-(3-аминопропил)-теофиллина (140) 21,1 г 1-хлор- 8

-3-о-метилфеноксипропанола- (2) 9 50 г 7- (3-аминопропил) -теофиллина

21,1 г 1-хлор- 8

-3-м-метилфеноксипропанола- (2) (140) 10 50 r 7-(3-аминопропил)-теофиллина

21,1 r 1-хлор- 8

-3-и-метилфеноксипропанола- (2) (130-140) 11 50 г 7-(3-аминобутил)-теофиллина

20 r 3- 8 (140)

-о-метилфен оксипропанола- (2) 12 50 r 7-(3-аминобутил) -теофиллин а

20 г 1-хлор-3- 8

-м-метилфеноксипропанола— (2) (140) 13 50 r 7-(3-аминобутил)-теофиллин а

20 r 1-хлор-3- 8

-п-метилфенокси-пропанола-(2) (140) 14. 50 г 7- (3-аминопропиф-теофиллина

23,4 г 1-хлор- 8

-3-метоксифенокси-пропанола- (2) (130) l5 44 r 7-(3-аминобутил)-теофиллина

19 r 1-хлор-3- 8(130)

-о-метоксифеноксипропанола-(2) этилтеофиллина) -3- (1-нафтилокси) -пропано. .— (2) 4 75 г 7-(3-амино- 34,5 r 1-хлор-3- 6 (140-150) бутилтеофиллина) -(1-нефтилокси)-пропанол-(2) 5 69 r 7-(3-амино- 25,7 r 1-хлор- 8(130-140) бутил)-теофилли- -3-феноксипрона панол- (2) 6 90,5 г 7 — (2-ами- 38 r 1-хлор-3- 6 (140) ноэтил) -теофил- -феноксипропалина нола-(2) ажденны реакционный расплав растворяют в этаноле и избыточное количество исходного вещества <é tосаждакт добавкой эфира. Реакционный продукт получают из фильтрата путем добавки спиртового раствора НС8

Нет отсасывания и подкисления фильтрата. Перекристаллизованный из водного этанола продукт реакции дополнительно кипятят с ацетоном

)0

Продолжение табл, 2 68604

2 (130-140) 18 50,2 r 7-(3-аминобутил) -теофиллина

22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 19 47,5 г 7-(3-аминопропил)-теофиллина

2 (130-140) 22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 20 47,5 r 7-(4-аминобутил)-теофиллина

2(120-125) 22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 2,5(110-120) 24,4 г 4- (3— хлор-2-оксипропокси) -ацетанилида

21 47,5 г 7-(3-аминопропил)—

-теофиллина

2,5(110-120) Те же,что для соединения 21

24,4 r 4 †(3-хлор-2-оксипропокси)—

-ацетанилида

22 50,2 r 7-(3-аминобутил)-теофиллина

2,5(110-120) Те же,что для соединения 21

24,4 г 4-(3-хлор-2-оксипропок си )—

-ацетанилида

23 50,2 г 7-(4-аминобутил)-теофиллина

2,5(110-120) Те же,что для соединения 21

24 475 r 7-(3- амин опро пил )—

-теофиллин а

24,2 г 1-хлор-3-о- аллилокси фен ок си пропанола-(2) 2,5(110-120) Те же,что для соединения 21

25 50,2 r 7- (3-аминобутил)—

-теофиллина

24,2 г 1-хлор-3-о-аллилоксифеноксипропанола- (2) .

4- (2, 3-Эпоксипропокси ) -индол, который, как указ ан о ниже, получ ен и з

14, 5 r 4-оксииндола и 10, 6 г з пи хлор50, 2 г 7- (3-ами- 2, г 1-хлор- 1 нобутил)-теофил- -3-о-аллилфелина ноксипропанола- (2) 17 47,5 г 7-(3-ами- 22,7 г 1-хлор- 7 (140) нопропил) -теофил- -о-аллилфенокси- лина -пропанола- (2) П Р и м е Р 3.. 7-(3-(3-Индолил)— (4) -окси-2-окси-пропиламино) ) -пропилтеофиллин.

Реакционный расплав кипятят с этанолом с обратным холодильником ,до тех пор, пока не получится " суспензия, Затем поступают аналогично примеру 2. При обработке фильтрата, напротив, после подкисления не сгущают, а добавляют абсолютный эфир до помутнения и продукт реакции по окончании кристаллизации отсасывают

Те же, что для соединения 16

Фильтрат после подкисления спиртовой HCP выдерживают в холодильнике

24 ч, причем выкристаллизовывается продукт реакции, Те же, что для соединения 18

То же, что для соединения 18, Фильтрат после подкислени я не сгущают, а смешивают с эфиром вплоть до помутнения и по окончании кристаллизации продукт реакции отсасывают. Перекристалли=ованный из метанола продукт реакции еще раз кипятят с этанолом

668604

Т а б л и ц а 3

СНг — СН (ОН) — СНг — О - Ar

Выход, r ем пла осн

АРк

68-70 (8-хлортеофиллинат

215 ОС) Теофиллинил-(7)—

-СН. -СН -СН/СН /- Индолил-(4)—

2 2 3

-оксиостаток

Изопропа- 2,5 нол

-СН -CH -СН/CH /- 2-Метилиндо- 146

2 г 3 лил-(4)-оксиостаток

28 Теофиллинил-(7)—

3,4

То же

2-Метилиндолил-(4)-оксиостаток

168-172

3,7

То же

2,1

2-Метилиндолил-(4) -оксиостаток

114-116

То же

31 Теофиллинил-(7)—

-CH -СН/ОН-СН2

2 метанол 1, 8

2-Метилиндолил-(4)-оксиостаток

175"178

HCE— 3 соль - 70%ный этанол, затем 80%ный метанол

2,3-Диметилиндолил-(4)—

-оксиостаток

HCR- соль285-288 (разложение) HCC — 2,7 соль-80%-ный изопропанол

HC3 —. соль

262-264 (разложение) 2,3-Диметилиндолил-(4)—

-оксиостаток гидрина и содержит еще незначительное количество 1-хлор-3-индолил-(4)-оксипропанола-(2), перемешивают в течение

3 ч вместе с 30 г 7-(3-аминопропил)—

-теофиллина при 125 С, Охлажденный, однако . еще теплый продукт реакции смешивают с 20 мл воды и 100 мл хлоро- 5 форма. Перемешивают еще несколько минут, отделяют хлороформную фазу в делительной воронке и встряхивают дважды по 50 мл водь1. Высушенный над сульфатом натрия хлороформный раствор перегоняют в вакууме досуха, остаток .растворяют в 70 мл этанола и подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты до слабокислой реакции. После отсасывания и высушивания в вакуумном сушильном шкафу получают 23 r гидрохпорида, который для очистки перекристаллизуют из 90%-ного этанола (т. пл. гидрохлорида 248-250 C)

Основание осаждают из водного раствора гидрохлорида с помощью 1н. NoOH и перекристаллизуют из этанола (т. пл, 138 С) .

Если смесь из 2,0 r этого основания и 1 0 r 8-хлортеофиллина раствоI

29 Т еофиллинил- (7 ) — /СНg /

30 Теофиллинил (7) — -CH>-СН г

32 Теофиллинил- (7) — — (CH2)3—

33 Теофиллинил-(7) - CH СН СН(CH )

2 ряют в горячем этаноле и оставляют в холодильнике на ночь, то получают

2, 5 г кристаллической 8-хлортеофилчиновой соли указанного соединения (т, пл, 203 C) .

Получение исходного вещества 4— (2,3-эпоксипропокси) -индола, К рраассттввоорру у 44, 5 r гидроокиси натрия в 100 мл воды при интенсивном перемешивании и пропускании азота добавляют

14, 5 r 4-оксииндола, Спустя 15 мин добавляют 10, б г эпихлоргидрина и перемешивают еще 20 ч при 25ОC. Затем встряхивают с хлористым метиленом, высушивают метиленхлоридный экстракт над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остающееся масло непосредственно вводят Во взаимодейст. вие далее.

Аналогичным образом, как указано в примере, получают указанные в табл. 3 соединения. Соответствующие количества исходных компонентов формул и и

В, соответствующие времени реакции и температуре реакции, а также незначительные отклонения указаны в табл. 4, 668. 0

14

Т а б л и ц а 4 сое кции (темреакции), тклонения аМ 26 динеИсходное вещест дн!!! ние, но

27 15, 2 r 7- (3-аминобутил)-теофиллина

4- (2, 3-Эпоксипропок си )—

-индол, сырой продукт из

8,3 г 4-оксииндола и

6,1 г эпихлоргидрина

3(125) 3(125) 2-Метил-4- (2, 3-эпоксипропокси)-индол, сырой продукт из 9,5 г 2-метил-4-оксииндола и 6,2 г эпихлоргидрина

28 15,7 r 7-{3-аминобутил)-теофиллина

29 19 r 7-{3-аминопропил)-теофиллина

2-Метил-4- { 2, 3-эпоксипропокси) -индол, сырой продукт из 5,9 г 2-метил-4-оксииндола и 3,85 r эпихлоргидрина

3(125) 30 18 r 7-(2-аминоэтил)-теофиллина

2-Метил-4- (2, 3-эпоксипропокси ) -и идол, сырой продукт из 5,9 r 2-метил-4-оксииндола и 3,85 г эпихлоргидрина

2-Метил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индола, сырой продукт из 5,9 r 2-метил-4-оксииндола и 3,85 г эпихлоргидрина

3(125) 31 19,5 r 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина

32 16,3 г 7-(3-аминопро- 2-3-Диметил-4-(2,3-эпокси- 3(110-120) пил)-теофиллина пропокси)-индол, сырой продукт из 5,7 г 2,3-диметил-4-оксииндола и

3, 3-эпихлоргидрина

Хлороформовый остаток растворяется в

200 мл этанола

2,3-Диметил-4-(2,3-эпокси- 5(102). В прнсутстпропокси)-индол, сырой вни 50 мл диоксана. продукт из 5,7 г После нагревания выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают

- хлороформом и обрабатывают далее, как описано

33 17,3 г 7- (3-аминобутил)-теофиллина

Пример 4. 7- (3- (3-2- метилиндолил- (4) -окси-2-оксипропиламино)—

-пропил) -теофиллин.

Речь идет о том же соединении, кот орое получают аналогично соединению

29 табл. 4 ° Теперь, однако, аминогруппа исходной компоненты !! содержит отщепляемую при деструктивном гидрогенолизе зацитную группу..24,8 r 7-(3-бензиламинопропил)—

-теофиллина вместе с полученным из

5,9 г 2-метил-4-оксниндола сырым

2-метил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индолом нагревают в течение 3 ч при перемешквании прн "30 ", После добавки хлороформа и воды продолжают перемешивать, слои разделяют, хлороформную

65 фазу встряхивают дважды с водой, вы16

668604

Формул а и з о брет ени я

Составитель И, Федосеева. е акто H. Новожилова Тех ед М, Келемеш Корректор В. Синицкая

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Е-35 Ра ская наб. 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 сушивают хлороформный экстракт над

1 сульфатом натрия и растворитель отгоняют, Из спиртового раствора остатка осаждают гидрохлорид путем подкисления спиртовой соляной кислотой. Перекристаллизованную из этанола соль гидрируют в спиртовом растворе при 60 С и 6 атм при добавке 0,5 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Отфильтрованный реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и осаждают с по - 10 мощью 1н.,раствора NaOH описанное в табл. 4 соединение 29 основание. Выход 1 8 г; т. пл, 168-170 С.

Пример 5. 7- t 2- (3-Нафтил- (1) -15

-окси-2-оксипропиламино) -пропил) -теофиллин.

23,4 г 1"бензиламино- 3-(1-нафтилокси)-пропанола-(2) и 15,0 г 7-ацетонилтеофиллина, или полученный из них продукт конденсации гидрируют в

300 мл этанола в присутствии 3 r

5Ъ-ного палладия на угле при 60 С.По окончании поглощения водорода фильт >уют, растворитель отгоняют и раствор остатка в метаноле подкисляют изопропанольным раствором соляной кислоты.

Добавляют ацетон вплоть до не исчезающего помутнения и оставляют на

2 дня при комнатной температуре. Выпайший в осадок гидрохлорид отсасывают, перекристаллизуют из метанола и кипятят в ацетоне. Выход 7,5 г, т,пл. гидрохлорида 203-206ОС.

1. Способ получения производных ксантина общей формулы

Т- йЕК вЂ” NH — СН - CH (OH) — 2- 0 -А 7 где T означает теофиллинил-7-или теоброминил-1.—; At ê означает линейную или разветвленную алкиленовую группу с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещена гидроксильной группой; Ar означает фенил-, нафтил-или индолилостаток, который может быть моно",ди-или три замещен С<-С алкилъным остатком Сg С4 алкокси остатком, атомом галогена,С -С -алкенильным остатком, С -С -алкенилоксиостатком или С -С4-алканоиламиноос2 татком, или их солей, о т л и ч а ющ и. и с я тем, что соединение формулы

Т "Мк- Z (й) подвергают взаимодействию с соединением формулы

X — СН - СН(ОН) - СН - О - Ar (Ш) где Т, Мк и Ar имеют указанные выше значения и Z и Х различные и означают или аминогруппу, или защищенную аминогруппу, или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в неэтерифицированной форме вместе с соседней второй гидроксильной группой может образовывать этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу, после чего целевые продукты выделяют.