Способ получения производных 7-ацетамидо-3-цефем-карбоновой кислоты

Способ получения производных 7-ацетамидо-3-цефем-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Г» 668607

Союз Советских

Социалистических

Республик (81 ) Доно.lIIIITPë ьнь1Г1 к (1а Ге» Гъ (53) М. Кл. (22) Заявлено021074 (2l)2069579/23-04

3 0 7

° °

111684/73 (81) 111684;13 (, 18) Япония

С 07 D 501/60

С 07 D 501/06

Государственный комитет

СССР

»о делам изобретений и открытий (о3) ДК54 7. 869, .1.07(088,8) Опубликовано 150679,Ьтоллетень № 22

Дата опубликования описания 1506.79

Иностранцы

Акира Моримото и Такао Такая (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

ll

Фудзисава Фармасьюти кал Ko., Лтд

II (Япония) (72) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦЕТАМИДО- 3-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ

KH C JI0Tbl

R — Х- СН вЂ” С014Н

К3

10

Се2- В2

Н х- Сн- СОйн

$ 1т р к . СН2 — 2

СООН

Iij

Где R4 I RZi значения.

Так ая ре действии 7кислот (й), с сЕ -замеще (а ) или ее солью.

R и Х имеют укаэанные акция протекает при взаимоамино-3-цефем-карбоновых их производных или солей нной уксусной кислотой активным производным или

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-ацетамидо-3-цефем-к арбоновой кислоты,. обладающих антибактериальной активS ностью.

Производные 7-ацетамидо-3-цефем-карбоновой кислоты можно представить следующей формулой 1 где R(— водород, группа-Б-СН -СН2 ОН 15 или -S-R4, R4-пятичленная гетероциклическая группа, содержащая 3 или 4 атома азота и замещенная СН3-группой, или пятичленная гетероциклическая группа, содержащая 2 атома азота и 1 атом ® серы, незамещенная или эамещенная группой СНЗ или CH2ОСОУ, где У- изо3 7

R<-2-пропинил, бенэоиламинометил, С4 -C4 -алкил, аллил, группа С Н5СОСН вЂ,25 .Сс Нз СН СН», CH3 S СНа —,,при условии, что, когда R4- Н, R не являетСя С 4-С4-алкилом

R 3 — Н, метил или фенил, Х вЂ” группа -$-, -SO или -SO .

ЗО

П редлагаемый способ основан на известной реакции ацилирования аминов. карбоновыми кислотами (1).

Целью изобретения является синтез соединений общей формулы (1), обладающих антибактериальной активностью.

Поставленная цель достигается опи; сываемым способом, который протекает по следующей схеме

Н 2)2

3 СН,-ÇI+ В,— Х- СН- СООН—

СООК (ЗИ) 668607

Обычно реакцию ведут н таком растворителе, как ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, не оказывающем вредного 5 воздействия на реакцию. К таким растворителям относятся гидрофильные жидкости, применяемые в смеси с водой.

Реакцию проводят в присутствии ос- 10 нов ания, например бикарбоната щелочного металла, триалкиламина, N,N-диалкилбензиламина, пиридина и т.д. В случае, когда основанием или конденсирующим реаген том явля е тс я жидк о ст ь, то последнюю можно применять в качестве растворителя, Температура реакции может широко варьироваться, обычно процесс проводят при охлаждении или при комнатной температуре в интервале от (-65) до 30 С. Продукт реакции можно выделять обычными способами, Соединения (I) данного изобретения обладают антибактериальной активностью и задерживают рост многих микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные.

Пример l.

А. 2,76 г метилтиоуксусной кислоты и диметилформамид (несколько капель) добавляют к 3 г хлористого тиое нила и смесь перемешивают при комнатной температуре. Остаток, полученный после отгонки избытка хлористого тионила при пониженном давлении, растворяют в 30 мл безводного ацетона.

Отдельно 6,60 r 7-амин-3 (2,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 6,0 г бикарбоната натрия растворяют в смеси 90 мл воды и 70 мл ацетона. 40

К этому раствору по каплям при перемешивании добавляют ранее приготовленный раствор с температурой (-5)—

-0 С и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. К реакционной смеси добавляют 300 мл воды и промывают ее 200 мл этилацетата.

Водный слой отделяют, устанавливают рН 2 при добавлении 1 ч. соляной кислоты и экстрагируют 300 мл этилацетата.

Водный слой еще дважды экстрагируют этилацетатом (100 мл) . Этилацетатные экстракты объединяют, промывают три раза водой и высушивают над сульфатом магния. Затем из раствора отгоняю растноритель, к остатку добавляют небольшое количество этилацетата и смесь выдерживают н спокойном состоянии. Получают .2,5 г 7-метилтиоацетамидо-3- (1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тио- 60 метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка коричневого цвета.

Этот порошок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия. Растнор обрабатывают порошкообразным активиронанным углем, подкисляют 1н, соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт высушивают и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают в форме порошка желтого цвета 1,2 г чистого целевого соединения с т. пл, 128-131 С (с разложением), Б, 2,6 r метилтиоуксусной кислоты и 3 капли диметилформамида добавляют к 6 мп хлористого тионила и смесь пео ремешивают при 40 С 2 ч. После отгонки избытка хлористого тионила к остатку добавляют 70 мл ацетона, Отдельно 6, 8г 7-амин-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тибметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 75 мл водного раствора 5,9 r бикарбоната натрия и 50 мл ацетона. К полученному раствору по каплям при охлаждении добавляют ацетоновый раствор, полученный ранее, и смесь перемешивают 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют ледяную воду и смесь промывают этилацетатом, Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промынают водой, обрабатывают порошкообразным активированным углем, высушивают и концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют этилацетат, отделяют путем фильтрования кристаллы, выпавшие н осадок, и промывают их эфиром.

Получают 4,8 г 7-метил-тиоацетамидо-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбононой кислоты с, 81-84 С.

В 3„44 r 7-амин-3-(5-метил- 1,3 4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 12 r триэтиламина, 15 мл ацетона, 15 мл воды и раствор охлаждают до О С, Отдельно 1,59 г метилтиоуксусной кислоты добанляют к 80 мл тетрагидрофурана, который предварительно нагревают с обратным холодильником и перегоняют над алюмогидридом лития, и смесь перемешивают при охлаждении (-20)-(-18)ОС сухим льдом и ацетоном, К раствору добавляют 1,6 г триэтиламина и 2,0 г изобутилового эфира хлормураньиной кислоты, Смесь энергично перемешивают и добавляют к ней в один прием ранее полученный растнор при О C. Смесь перемешивают в течение

1 ч и отгоняют растворитель при пониженном данлении и температуре 40оС.

К остатку добавляют 30 мл воды, устанавливают рН 8 и раствор промывают этилацетатом. К. отделенному водному слою добавляют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 при добавлении 2 н, соляной кислоты, Образовавшийся осадок отфильтронывают и отделяют этилацетатный слой, Оставшийся водный слой дважды экстрагируют 50 мл этилацетата и экстракты добавляют к этил;Тце та f ному ст!Ою р ттохту IRIIIIOIIyб p тт<ее, Этилацетатный раствор промывают лваж— ды водой и дважды ттаситтеттньтм водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают HBJI, c óflü4>àòîì магния. РасT— вор концентрируют при пониженном давлении и получают 1, 9 r 7-метилтиоацетамидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил ) ти ометил-3-цефем-4- карбоновой к и слоты желтовато-коричневого цвета с т,пл, 167-168 С (с разложением).

Г, 3,45 г смеси 7-амин-3-(3-метил— 1,3,4-тиадиаэол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,20 г триэтиламина, 17,5 мл ацетона и 17,5 мл воды добавляют к смеси 2,12 г метил10 тиоуксусной кислоты, 2, 74 г изобутило-(5 вого эфира хлормуравьиной кислоты, 2, 03 г триэтиламин а и 80 мл тетрагидрофурана при ООС, Смесь обрабатывают, как описано в примере 1 В, и получают в виде порошка желтого цвета 7-метилтиоацетамидо-3- (3-метил-1, 2, 4-ти адиазол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т. пл, 179-180 C (разложение).

25

Д. 7, б r 7-амин-3-(5-метил-1, 3, 4-ти ади азол- 2-ил) -тиометил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 3, 0 г мезилуксусной кислоты используют в качестве исходных продУктов. Реакцию и после- 30 дующую обработку выполняют, как описано в примере 1 А, и получают 1, 1 г

7-мезилацет амидо-3- (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4—

О

-карбоновой кислоты с т. пл, 155-161 С, E. 3, 3 r аллилтиоуксусной кислоты добавляют к б мл хлористого тионила, содержащего 3 капли диметилформамида, Смесь выдерживают до прекращени я выделения пузырьков, а затем нагревают в течение 30 мин при 50ОС, Из реакци- 40 онной смеси отгоняют избыток хлористого тионила и остаток растворяют в

70 мл безводного ацетона, Отдельно 75 мп водного раствора

7,6 r 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиадиа- 45 зол-2-ил)тиометил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 5,9 г бикарбоната натрия добавляют к 50 мл ацетона, К полученному раствору по каплям при охлаждении добавляют ранее полученный 50 раствор и смесь перемешивают 2 ч, 3атем эту смесь концентрируют, к остатку добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор подEHcJIRIoT 10%-ной GGJIRHGA кислотой H экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 5,6 r 7-аллилтиоацетамидо-3-(5-метил- 1,3,4-ти диазол-2-ил) 60 тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 156-158ОС (разложение).

Ж. Проводят реакцию смеси 2,58 г

7-ам>1.- 3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-565

-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,0 г триэтиламина, 15 мл ацетона и 15 мл воды с о слiесьт i 1, 65 г аллилтиоуксусной ки сттоты, 1, 70 г и во бутилового эфира хпормуравьиной кислоты, ),4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, описанной в примере 1 В. Осажденные кристаллы перекриста: .пизовывают из смеси этилацетата, эфира и ацето— нитрила и получают 1,6 г бесцветной

7 — аллилтиоацетамидо-3- (3-метил-1, 2, 4-ти ади аз ол-5-ил ) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл, 114-115 С, 3, Проводят реакцию смеси 2,58 r

7-амин-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,0 r триэтиламина, 15 мп воды и 15 мл ацетона со смесью 1,65 г

2-пропинилтиоуксусной кислоты, 1,70 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, 1,4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, описанной в примере 1 В. Получают 7-(2-пропинил)тиоацетамидо-3†(З-метил-1,2,4-триадиазол-5-ил)тиометил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси этилацетата и эфира и получают зернистые кристаллы желтовато-коричневого цвета чистого целевого соединения (1,75 r) c т. пл. 127-129 С, И, 1,48 г аллилтиола добавляют к раствору 1,04 r метилата натрия в

30 мл безводного метанола, к полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота добавляют 2,15 г ивЂ

-бромфенилуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре

3 ч, Большую. часть метанола удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом, Водный слой подкисляют 2 í. соляной кислотой и тт>ижды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Затем отгоняют этилацетат при пониженном давлении и получают вязкое масло, которое при выдержке превращается в кристаллы (1,8 г) 2— аллилтио-2-фенилуксусной кислоты с т.пл. 58-65 С, Проводят реакцию смеси 3,44 г 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4—

-карбоновой ки лоты, 1,1 r триэтиламина, 10 мл воды и 10 мл ацетона со смесью 2,0 г 2-аллилтио-2-фенилуксусной кислоты, полученной ранее, 1,1 г триэтиламина и 50 мп тетрагидрофурана с последующей обработкой, как описано в примере 1 В, Получают 2,0 г зернистых кристаллов 7-(2-аллилтио-2-фенилацетамидо) — 3-(5-метил-1,3,4—

-тиадиазол-2-ил)тиометил- 3-цефем-4о

-карбоновой кислоты с т. пл. 89-94 С (разло>кение), К. В качестве исходных продуктов применяют 7-амин-3- (4-метил-4Н-1, 2,4-триазол-3-ил)тиометил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту и метилтиоуксусную кислоту. Реакцию и последующую обра668607 ботку пронодят, как описано н примере

1 А, Получают 7-метилтиоацетамидо-3— (4-метил-4Н-1,2, 4-триазол-3-ил) тиометил-3-цефем-4-карбононую кислоту с т. пл, 154 — 159 С (разложение), Л, 3, 4 r 7-амин-3- (5-метил-1, 3„4-ти ади аз ол- 2-ил ) тио метил- 3-цефе м-4 — 5

-карбоновой кислоты растноряют при охлаждении до 0-5 C в смеси ацетона о и воды (1: 1) (35 мл) и 3, 0 г триэтиламина. К этому растнору по каплям при перемешивании и той же температу- 10 ре в течение 20 мин добанляют раствор 2,0 r хлористого изопропилтиоацетила в 10 мл безводного ацетона. Во время добавления устанавливают рН

7-8 раствора триэтиламином, Смесь перемешивают IlpH той же температуре

30 мин, а затем температуру реакции повышают до I -змнатной, После отгонки части ацетона при пониженном давлении с и температуре 40 С смесь промывают

50 мл этилацетата, К водному слою добавляют 80 мл этилацетата и постепенно устанавливают рН 1,8 смеси при добавлении 1 н. соляной кислоты, Отделяют фильтрованием выпавшую в осадок 75 непрореагировавшую 7-амин-3- (1, 3, 4—

-ти ади азол-2-ил) тиометил-3-цефем--4-кэрбоновую кислоту, а затем отделяют этилацетатный слой, Водный слой дополнительно экстрагируют 70 мл этилаце30 тата, этилацетатные экстракты объединян>т, промывают трижды насышенным водным pBcTBopov. хлористого натрия (30 мл) и высушивают над сульфатом магния, После удаления растнорителя при пониженном давлении получают 2,8 г

35 бесцветных кри ст алло в 7-и зопро пилтиоацет амидо- 3- (5-метил-1, 3, 4- ти ади азол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-к арбоновой кислоты ст,,пл,,156-157 С, „40

М. 3, 25 г раствора хлористого трет-бутилтиоацетила н 10 мп ацетонэ. добавляют в течение 5 м: н при перемешивании и охлаждении дэ температуры от (-5) до О C к раствору 5,16 г 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 20 мл ацетона„ 30 мл воды и 4,1 г триэтиламина. Смесь перемешивают 30 мин при той >ке температуре, а затем еще 30 мин при комнатной 50 температуре. Затем реакционную смесь дважды промывают 30 мл бензолэ. и к водному слою добавляют 150 мл этилаJeтата. Устанавливают рН 2 при добавлении 10%-ной соляной кислоты и отфильт-55 ровынают 0,75 r выпавшей в осадок непрореагировавшей 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбононой кислоты, Этилацегатный слой отделяют, а водный слой дополнительно дважды экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные этилапетатные экстракты промывают трижды водой (30 мл), дважды насьпценным водным раствором хлори cTQ го н BT pH я и высушивают над сульфатом магния, После уда>.опия расTBîpHTåë>I получают 4,6 г

7-трет-бутилтиоапетамидо-3-(5 метил-1>3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4 — карбоновой кислоты с т,пл, 154i55 С (разложение>

Н, 2,1 г раствора хлористого 2-метилтио — 2-метилацетила в 10 мл безводного ацетона добавляют н течение пример-:о 5 мин при перемешивании и охлаждении до температуры от (-5) до

0 C к раствору 3,4 r 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбононой кислоты н смеси ацетона и иоды (1:1) (35 мл) и 4,0 г триэтиламина, Смесь перемешивают при той же температуре 10 мин, а затем при комнатной температуре еше 20 мин.

Част:=- эдетона удаляют при пониженном о, дэ.= енин и температуре 35 C и остаток промывают 50 мл этилацетата. К водному слою добавляют 50 мл этилаце=эта и устананлинают рН 2,7 при добавJIåHHè 1 н. соляной кислоты, Затем отфильтровывают 0,35 г осажденной непрореагированшей 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиад:- .азол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и отделяют этилацетатный слой, Водный слой дополнительно экстрагируют 50 мл этилацетата,объединяют оба экстракта, промывают их четыре раза водой (20 мл) и надтденньи водным раствором хлористого натрия и высушив ают над сульфатом магния, После удаления растворителя при пони KOHIioM давлении получают 2, 7г крн ст эллон 7- (2-метилтио-2-метил ацетам- до) — 3- (5-метил-1, 3, 4-ти адиазол-2-ил) -.HoìåòHë-3-цефем-4-к арбоновой кислоты, После перекрист алли з ации из смеси "-танола и воды (5: 1) получают

1,.95 г целевого соединения с т,пл.

171 — 171 С.

О, Способами, опис ан ными в примерах 1 cs и 1 Н, с применением соответствуюших исходных продуктов получают следуюшие соединения:

7-метилтиоацетамидо-3-(5-изобутирчлоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (масло) и ее натриевая соль, т. пл.

200, 5-202сС (разложение);

7-метилтиоацетамидо-3-(5-пальмитоилоксиметил-1,3-4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок) и ее натриевая соль, т.гл, 145-150 С (разложение), П, 3,96 г аллилтиоуксусной кислоты растворяют в смеси 3,4 r триэтиламина и 15 мл хлористого метилена. К этому раствору по каплям добавляют

4,22 г хлористого бензола при (-15)— (— 20) C„ Отдельно растворяют 4,28 r

7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,42 r триэтиламина в смеси 22,5 мл ацетона и 22,5 мл воды. К этому раствору добавляют ранее полученный раствор при (-10) С и смесь

IppeìeøHBàþT при комнатной температуре 10 мин. Затем реакционную смесь

6686 промывают 200 мл бензола, устанавливают рН 5-6 водного слоя при добавлении 1н. соляной кислоты и отфильтровывают образовавшийся осадок. Устанавливают рН 1 водного слоя при добавлении 1 н. соляной кислоты и экстрагируют его трижды этилацетатом, экстракты 5 промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После отгонки этилацетата получают в виде бесцветного порошка 1,7 г 7-аллилтиоацетамидо-3-метил— 3-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл. )p

118-119 C.

Р ° 5,04 г бензоилметилтиоуксусной кислоты добавляют к б мл хлористого ти он ил а, с оде рж аще го 3 капли дим етилформамида. Смесь выдерживают при ком- 1 5 натной температуре до прекращения вы-, деления пузырьков, а затем нагревают при 60 С в течение 30 мин, После отгонки избытка хлористого тионила из реакционной смеси остаток растворяют 70 в 70 мл безводного ацетона, Отдельно 4,3 г 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 75 мл водного раствора карбоната натрия (5,9 г) добавляют к 50 мл ацетона, К этой смеси. по каплям при охлаждении добавляют ранее приготовленный раствор и смесь перемешивают 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, высушивают, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 0,9 г 7-бензоилметилтиоацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 120-124 С, С. 7,6 г меркаптоуксусной кислоты, а затем 8,0 г сульфида хлористого метилена по каплям при перемешивании и 40 температуре 5 С добавляют в атмосфео ре азота к раствору 10,2 г гидроокиси калия в воде, Смесь перемешивают при комнатной температуре 22 ч. Затем ее промывают эфиром, подкисляют концент- 45 рированной соляной кислотой и э кстрагируют хлороформом, Экстракт промываютт насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворите- 50 ля получают в виде бесцветного масла

4,4 г метилтиометилтиоуксусной кислоты. ИК спектр: 2680, 2570, 1710, 1420, 1295,1200, 1130 см . Спектр ядерного магнитного резонанса (СОСРз,b)

2,17 (ЗН с) 3,40 (2Н,с) 3,80 (2Н,с)

10,37 (1Н,с).

2,14 r 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют при

0 С в 40 мл водного раствора триэтиламина (1,11 г), 1,67 отдельно полученной ранее метилтиометилтиоуксусной кислоты растворяют в 60 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждают до температуры (— 17) †(— 15) С. К этому раствору

О7 10 добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,5 r изобутилоного эфира хлормураньиной кислоты. К смеси добавляют по каплям ранее приготовленный раствор при 05 С и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, После отгонки тетрагидрофурана при пон1женном давлении к остатку добавляют зтилацетат и смесь подкисляют концентриронанной соляной кислотой при перемешивании. Затем отделяют эти"".àöå=àòíûé слой, высушивают егo над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Маслообразный остаток промывают диизопропилоным эфиром, этилацетатом и эфиром и получают порошок снетло-желтого цвета (0,65 г) 7-метилтиометилтиоацетамид-3-метил-3-цефем-4-карбононой кислоты о с т. пл. 14 0 С (разложение) .

T. Смесь 1,01 г меркаптоуксусной кислоты, 1, 5 r бензамидометанола и

100 мг паратолуолсульфокислоты нагревают 2 ч с обратным холодильником на масляной бане при 120 С, Затем реакционную смесь растворяют н этилацетате и высушивают, После удаления растворителя при пониженном давлении получают 1,6 г бензамидометилтиоуKcvcHoA кислоты в виде масла. (>1K спектр пленка) 3450, 2650, 2550, 1730,1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1265, 1245, 1150, 1045, 720, 695 см ; спектр ЯМР (CQ. 3 CQ>, 9 (3, 40 (2H,. c) 4,6ь (2H,ä) — 6 Гц 7,25-7„56(— 2Н м) 7,677,93(3Н,м). 11,9(1H,ñ)!, 4,3 г 7-амин-3-метил-3-цефем-4—

-карбоновой кислоты растворяют в смеси 2,02 г триэтиламина, 20 мл ацетона и 20 мл воды и растнор охлаждают до О С. 6,75 г отдельно полученной ранее бензамидометилтиоуксусной кислоты добавляют к 100 мл тетрагидрофурана, который гредварительно нагревают с обратным холодильником и перегоня— ют над алюмогидридом лития, и смесь перемешивают при охлаждении (от -20 до — 18 C) смесью сухого льда с ацетоном. Затем к.смеси добавляют 3,04 г триэтиламина и 4,1 г изобутилоного эфира хлормуравьиной кислоты, энергично перемешивают и добавляют в один прием ранее приготовленный раствор при О С. Перемг.1ивание продолжают 1 ч, а затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и температуре ниже

40"C. К остатку добавляют 30 мл воды, устанавливают рН 8 смеси и проьынают ее этилацетатом, К водному раствору добавляют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении 2 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и отделяют этилацетатный слой. Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом дважды (50 m) и экстракты добавляют к ранее отделенному ацетатному слою, Раствор дважды промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над суль668607 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 4,4 г

7-бензамидометилтиоацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

95-97оС, У, 2,14 г 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1,2 г триэтиламина, 15 мл волы и 15 мл ацетона и раствор охлаждают до 0 С, 1,95 r 2-пропинилтиоуксусной ки"лоты растворяют в 70 мл безводного тет- 10 рагидрофурана и к раствору добавляют

1,8 г триэтиламина и 2,05 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают. К этой смеси добавляют за один прием и при перемеши- 1g вании ранее приготовленный раствор при (-10) С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку 70 добавляют 150 мл этилацетата, смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и отделяют этилацетатный слой.

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Получают 1,0 г 7-(2-пропинил)тиоацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл„

133 С (разложение) .

Ф, 2 14 r 7-амин- 3-метил-3-цефем° /

-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1, 1 г триэтиламина, 10 мл воды и 10 мл ацетона. Этот раствор добавляют при 0 С к раст вору, содержащему

3, 1 r 2-аллилтис-2-фенилуксусной кис- 35 лоты, 2,0 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, 1, б r триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуРе в течение 2 ч, Затем отфильтровы- 40 вают образовавшийся осадок и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и температуре 40 C. К остатку добавляют 20 мп воды и к водному раствору добавляют 150 мл этилацетата, 45

Устанавливают РН 2 смеси при добавлении 2 н. соляной кислоты. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата.Этилацетатный экстракт добавляют к ранее полученному этилаце- 5О тaTному раствору, промывают водой и два;;<ды насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Остаток, полученный после отгонки этилацетата, при пониженном давлении обрабатывают смесью этилацетата и эфира и получают 1,2 г 7-(2-аллилтил-2-фенилацетамид)-2-метил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 68-73 С, Х. 1,7 г 7-амин-3-метил-3-цефем60

-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1,0 г триэтиламина, 15 мл воды и 15 мл ацетона.

Отдельно 1,9 r цис-стирилтиоуксусной кислоты растворяют в 60 мл безводного тB IраI ядрена, I- <»Ia, К ": Г "I »1 у добавляют 1, 3 г триэтнламипа и 1,4 r изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при (— 20) С при энергичном перемешивании в течение 3 мин. К смеси за один прием добавляют ранее полу енный раствор при (— 10) С и энергичном перемешивании, которое продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и температуре 4 0 С, остаток промывают зтил— ацетатом и добавляют к нему этилацетат, Устанавливают РН 2 смеси при добавлении ) 0%-ной соляной кислоты при

5 С, Отделив этилацетатный слой, водный слой зкстрагируют этилацетатом, Экстракт добавляют к ранее полученному этилацетатному слою, промывают водой и высушивают над сульфатом магния, После отгонки растворителя при пониженном давлении получают маслообразный остаток, который обрабатывают диизопропиловым эфиром и этилацетатом, Получают 1,0 г 7-(цис-стирилтиоацетатамидо-3-метил-3-цефем-4 — карбоновой кислоты с т,пл, 142-146 С (разложение) .

Ц. Следующие соединения были получены при применении процедур, описанных в примерах 1 A-1 Н или 1 П вЂ” 1 Х, применив соответствующие исходные продукты, 7-метилтиоацетамидо-3-(2-оксиэтил)—

-тиометил-3-цефем-4 — карбоновая кислота с т,пл, 134-138 С;

7-аллилтиоацетамидо-3 †(2-оксиэтил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота в виде гидроскопического порошка (ИК спектр (Нуджол) 3350, 1780,1720, 1665, 1525 см 1 ).

Ч. К раствору 10 г 2-метилтио-2-фенилуксусной кислоты в 100 мл хлористого метилена и 5 мп уксусной кислоты при О С добавляют 6,5 мг вольфрамата натрия и 6 мл перекиси водорода. Температуру полученной смеси поддерживают Равной 3 С при перемешивании до исчезновения исходных продуктов. К полученной реакционной смеси добавляют воду и хлористый метилен и подвергают ее перегонке. Остаток сильно подкисляют и после добавления хлористого натрия экстрагируют четыре

Раза этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток перекристаллиэовывают из хлористого метилена и получают 7 г 2-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты с т,пл ° 123-126ОС, 198 мг кислоты и 100 мг триэтиламина растворяют в 5 мл хлористого метилена, Полученный раствор по каплям добавляют в течение 10 мин к охлажденному до температуры (-65)-(-60) С раствору

136 мг иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Полученную смесь перемешивают 30 мин, а затем по каплям добавля668607 ют к ней РаствоР 344 MI амин-3

-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и двух моляльных эквивалентов ее оис-триметилсилилацетамила в 5 мл хлористого метилена при температуре (-65)— (-60) С. Полученную смесь перемешивао ют 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 10 мл водного раствора бикарбоната натрия, отделяют водный слой с помощью делительной НОрОнки и зкст— рагируют постепенно зтилацетатом, под-) 0 держивая нейтральную реакцию среды

10Ъ-ной соляной кислотой. Экстракт высушивают над сульфатом магния, отгоняют растворитель и к остатку добавляют эфир, в котором его измельчают до порошкообраз ного состояния. Порошок отфильтровывают и получают 110 мг 7— (2-метан сульфинил-2-фенил ацетамид)—

- 3- (5-метил-1, 3, 4-ти ади аз ол- 2-ил ) тио— метил-3-цефем-4-к арбоно вой кислоты с 20 т. пл. 110-1 30 С (ИК спектр (Нуджол)

3300, 1785, 1715, 1680 см, спектр

Я14Р (Р2О + NaCO3, Р) 2, 51(с,ЗН), 2,72 (с, ЗН), 3,75, 3„42 (АВ-квс

2Н, J = 17 Гц), 4 00 (д, 1Н

13 Гц), 4,50(д, 1Н, 3 = 13 Гц)

5,10(д, 1Н, 3 = 4,4 Гц) „5,68(д, 1Н.

4,5 Гц) ), Ш, При процедурах, описанных в примерах 1 A - 1 Н, 1 П - 1 Х или . Ч, 7-метансульфинилацетамидо- 3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил — 3-це— фем-4-карбоновую киcIICTy с т. пл. 11 о

119 С (разложение) получают при применении 7-амин- 3- (5-метил-1,. 3, 4-ти ади азол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и метансульфинилуксусной кислоты в качестве исходных продуктов, Пример2.

А, 3,18 г метилтиоуксусной кисло/Д ты растворяют в 3,4 г тризтиламина„ к раствору добавляют 4,, 22 г хлористого бензоила при (-10) — (-15) C и смесь перемешивают при этой темпера-.ypi3

20 мин, Отдельно 5,45 г 7-аминоцефалоспора-4- новой кислоты растворяю " в смеси

2,42 г триэтиламина, 10 мл ацетона и

10 мл воды и смесь охлаждают до (-5)— (-10) С. К этой смеси по каплям добавляют. ранее приготовленный раcòâoð 50 при температуре (-5) †(-10) C поддерживая рН 7,5-8 при добавлении триэтил. амина. Реакционную смесь промывают бензолом. Устанавливают рН 4 водного раствора и отфильтровывают осадок ° 55

Фильтрат промывают трижды эфиром, устанавливают рН 1 и трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отгоняют этилацетат при понижен- 0 ном давлении, Полученный порошок белого цвета промывают смесью этилацетата и эфира и получают 3,4 г 7-метилтиоадетамидоцефалопорановой кислоты с т.пл. 164 С (разложение), 720 мг кислоты и 340 мг бикарбоната натрия ра-: -Ос- НЮ фосфа - НСМ »уфЕРЕ (pH

5,. 2 р 30 М1 ), К РаствОГУ Дсбавл;Яют

330 мг 4--r. атил-4Н- 1,. 2,4-три а-оа-З-тиоJlc и с.1ес= леса. =- 1!за! -: Нри 60-65 С

4,5 ч. 3 т ..! ее охлаждают, устанавливают рН 1-2 10-с-;-1О; — cc;-я1 ой:"ислотой, про: - вают эт;-!лаце1-.::с:. . и п.здвергcKlT лиофили3 ации, К о а к r 110 c 3=.3HInT

pBcTBcpi мое Бещ::TF3с, ПОсл О1 ГОнки ацетонà осТ аток про!1«!вают небольшим количеством ацетона„- а затем небольшим количеством воды и получают

260 мл 7-метилтиоацетамидо-3- (4-метил-4H-1, 2,. 4-тиазол-3-ил) тиометил-3-цефеи-4-карбоновой к .cjoTI31 C ". пл. 1540 .

159 С (Оазло 1; ни =, ac» ) (с

НК сп к: р,;, c:1 : 1765, 1700

1са 1 . (1Н. д), Д = 17 Гц),, 3; 70 (ЗН, с), 3,7, i, 1cj.ji ".! —— 13 Гц 3,86 (1Н,,ц, 1: Гц) - ., 30 f1!-(с д, 7 = 13 Гц) 5с08

Б, : .- .— f )-ок:..а е — -i l;.,HTIIoêclpáà3 ЧТcl Кс ° !Я ОСТЕ 1а1: -1О В ТЕЧЕНИЕ

10 мин r oo в —.яют „ 0-5 C к смеси

20:. -. Ccpc .И К.1СЛСТ1= И 00 М â€”. =-тИЛацЕТ BT а И СМЕСЬ .!Ccp = . . .;=. Т ..РИ p Ê аз анHoé темпеp "туре H те- -;с ",1е 1 ч„Затем ее вь ..Нв=;-".T в 1 1 .. - . =;1. : с-- а пРОмы вают насыщенн1.:.", вс . -,. : =«OTHopoM хло фате!;- м= -=,.=«- „Псc. c ..F-::. FCHH- = раство-.-,я и->1= по=!Нх;с;-:...:,ав: енин пслу; асзт 3 „7 I з — 0;с1,;ети:! — 1, 3, 4 — тиадиа зот: —;oла с т, пл 20-.125 С, К растВору 5 с 0 Г 11ОЛу . ЕННC O 5-ОКСИМЕтИЛ— 1,3.4-т1;адиа-OII-2-тиола E 50 мл пириди с. а I iO К а..Ля .: Пр 1 i OI)P»IЕ" !! В ВНИИ И с ас Т В С р 1. С р Е "М Е- .: . В сев Т 3 0 МИ Н Л ри же т емпеоа; г-,.:- —,! 2 - !пои IIQMH ат1—

1 0 С: 1Л ВОЛЫ рс с Кц1: О. -.;-::. -3 С;:-:ЕС Ь КонцЕНТp"-p "--"т н - во-"ян и 1"= пр! те!!пер ту рЕ 0 а —,,-.--. ПОНИ:,-.-Н 1-. -,; даэjeHHH, К

М а СЛ О 0 ОP а 3 Н - У С Т с.; —; ДО О са БЛ Я Ю Т

10 0 .:.л холодной в Оцы, а з ат ем при перемешивании Iipi кОмнатной температуре

9, 3 г бикарбоната HàTðHÿ, Перемешива3 =OI» T QI IIi BPci T y PF3 IIPOQOJIIF: 30T

2, 5 ч, за-.ем реакционную смесь промывают эфиром, подкисляют 105-ной соляной кислотой и э кстрагируют эфиром.

Э кстрак т прОмывают водой, высушивают и перегон Hю-., Получают 7, 7 r маслообразного Оста-.Kа который хроматографируют на 100 г си вЂ,; кагеля,.применяя смесь бензола и хлороформа (7:3) для проявления i получают в виде масла

4„0 = чиcToго 5-изсбутирилоксиметил— 1, 3, 4 — ти ади à -o3-2-тиола, (Спектр HMP (СС,! 11 ) 1, 23 (6Н,. д, Э = 7 Гц), 2„54 (1H, кв, 3 = 7 Гц, 5,1 (2Н,. C) 1.

Раствор 2,50 = полученного ранее

5-изобутирилметил-1,3,4-тиадиазол-2668607

-тиола в 5 мл ацетона добавляют к раствору 3, 60 г 7-метилтиоацетамкдоцефало" порановой кислоты, полученной как описано в примере 2 А, и 1,68 r бикарбоната натрия в 75 мл фосфатного буфера (pH 6,4) и смесь перемешивают 7 ч прк 65 С. Затем реакционную 5 смесь охлаждают и промывают этилацетатом, Устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, высушивают, 10 концентрируют и получают в виде масла 4,0 г 7-метилтиоацетамидо-3-(5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил;тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Это масло хроматографируют на силикагеле, применяя смесь этилацетата, хлороформа и уксусной кислоты (20:20:1) для проявления, и элюат разделяют на фракции по 50 мл. Фракции от 6 до 10 ""îáèðàþò и концентрируют, После растворения остатка в

80 мл метанола к раствору при охлаждении добавляют раствор 16 мл Ф. -этилгексаноата натрия и выдерживают его до образования кристаллического осадка. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и эфиром, высушивают и получают 1,81 г натриевой соли 7-метилтиоацетамидо-3-(5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиадказол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл. 200,5-202ОС (разложение).

В. Следующие соединения были получены при процедурах, описанных в примерах 2 А и 2 Б с применением соответствующих исходных продуктов:

7-метилтиоацетамкдо-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 126-131 С (разложение); 40

7-метилтио ацет амкдо- 3- (1-метил- 1Н-тетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4о

-карбоновая кислота с т.пл. 81-84 С;

7-метилтиоацет амидо-3- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем 45

-4;карбоновая кислота с т. пл. 1 б 7-16 8= (разложение);

7-метилтиоацетамидо-3- (3-метил-1, 2, 4-тиадиазол-5- ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл, 179180 С (разло>кение);

7-метил ацетамидо-3- (5-метил-1, 3, 4- ти ади аз ол-2-кл ) тиометил- 3-це фем-4-карбоновая кислота с т, пл, 155161СС

7-аллилткоацетаМидо-3- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил) ткометил-3-цефем-4-карбоновая кислота " т.пл. 156158 С (раэложение1;

7- аллилткоацетамидо-3-(3-метил-1, 2,4-тиадиаэол-5-ил)-ткометил-З-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл, 114115 %;

7- 2-пропинилтиоацетамкдо) -3- (3-: (65 -метил-1, 2, 4-тиадиазол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота ".. т ° пл, 127-1 29 оС;

7- (2-аллилтио-2 — фенклацетамидо) -3- (5-метил-1, 3, 4-тк адк азол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислоrà с т.пл, 89-94 С (разложение);

7-изопропклткоацетамкдо-3-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-кл) -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с т,пл, ) 56157 С;

7-трет-бутилацетамидо-3-(5-метил— 1 3 4-тиадиазол-2-ил)ткометкл-3-це1 I фем-4-карбоновая кислота ". т. пл, 154155 C (разложенке);

7- (2-метилтио-2-метилацетамид)-3р (5-метил-1,3,4-ткадиазол-2-ил) ткометил-3-цефем-4 — карбоновая кислота с т,пл. 171-172+C

7-метилткоацетамкдо-3-(5-пальмитоилоксиметил-1„3,4-ткадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (порошок) к ее натриевая соль, т,пл, 145-150 С (разложение), Г, 6,88 г 7 †(2-метилткоацетамид) цефалоспорановой кислоты, полученной, как описано в примере 2 А, растворяют в 20 мл водного раcòâîðà 1,68 г бикарбоната натрия. К раствору добавляют при перемешивании 120 мл фосфатного буфера (pH 6,86) и 4,68 г 2-меркаптоэтанола и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60 С, поддерживая рН 6,5о б, 8, После охлаждения реакционной смеси устанавливают рН 8-9 и промывают ее этилацетатом. Устанавливают рН

2 водного раствора и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, а затем насышенным водным раствором хлористого натрия и высушивают, После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 0„2 г 7-(2-метилткоацетамкф3"(2-оксиэтил)тиометил-3-цефем-4 -карбочовой кислоты с т. пл. 1 34-1 38 С, ИК спектр „„,, см: 3310, 1775, 1655,. 530.

Д, 7, 73 г 7- (2-аллилтиоацетамид) цефалоспорановой кислоты растворяют в

20 мл водного раствора 1,68 г бикарбоната натрия, К раствору добавляют

6,2 г 2-меркаптозтанола, 120 мл фосфатного буфера (pH 6,8) и водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивают 2 ч при 60 С, поддерживая рН 6,4-6,5, Устанавливают рН 7,5 бикарбонатом натрия и реакционную смесь промывают этилацетатом. К водному слои добавляют этилацетат и устанавливают рН 4-5 при добавлении соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлоркстого натрия. После отгонки растворителя получают в виде гигроскопического порошка 4,2 r 7-(2-аллилткоацетамид) -3 †(2-оксиэтил)тиометкл-3-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК спектрЯ"" ж " см . 3350, 1780, 1720, 1665 1Й5, 1 7

6686

E Смешанный ангидрид 2-метансуль— фонил- 2-фенилу ксуснс и ки слоты, при готовленный из 2-метансульфи |ил-2-фенилуксусной кислоты, как описано в примере 1 Ч, в хлористом мети",ене при (-78) (в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавля- 5 ют сразу к 7-амино-цефалоспорановой кислоте, которая растворена в хлористом метилене и охлаждена до (-78) OC в присутствии триметилсилилацетамида, Образовавшуюся 7 — (2-метансульфинил-2-фенилацетамид) цефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2 А и 2 Б, Получают 7 — (2-метансульфинил-2-фенилацетамид) -3 — (5-метил-) 5 — 1, 3, 4-ти адиазол-2-ил ) -.èометил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту с т ° пл, 110о

130 С. (ИК спектр (Нуджол) 3300, 1785, 1715, 1680 см, спектр HMP (D 0 +

+ NaHC0, ) 2,51, (c, ЗН), 2,72 2Р (с,ЗН), 3,75, 3,42 (АВ-кв, 2Н, Л

17 Гц), 4,00 (д, )П, J = 13 Гц)

4,50 (д, 1Н, 3 = 13 Гц), 5,10 (д, 1Н, 4,5 Гц), 5,68 (д, 1Н, 7 = 5 Гц)).

Ж. Смешанный ангидрид метансульфи- 25 нилуксусной кислоты в хлористом метилене при (-78) С в присутствии изобуо тил ово го эфира хлормурав ьи ной ки слоты добавляют сразу к 7-аьяноцeфалocпоpaновой кислоте, растворенной в хлорис- 30 том метилене, охлажденной до — 78) С, в присутс