Способ получения 12-эпидигоксина или его производных

Способ получения 12-эпидигоксина или его производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(6! ) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлЕно 04.11.76 (21) 2416757/23-04 (5!} M. Кл.

С 07 J 19/00

// A 61 К 31/56 (З2) 10.11.75 (23) Приоритет (3!) Р2550354.2 (33) ФРГ

Государстаениый комитет

СССР ио дедам изобретений и открытий

Опубликовано,1506?9 Бюллетень,% 22 (53) УПК 547.689. .6.07

1 (088. 8) Дата опубликования описания 1506,79 (72) Авторы изобретения

Иностракцы

Фритц Кайзер, Вольфганг Шауманн (ФРГ), Курт Штах (Австрия) и Вольфганг Фойгтлендер (ФРГ) Иностранкая фирма Берингер Гааннхайм Гмбх (ФРГ) (71) Заявитель ((54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 12-ЭПИЦИГОК ГЧ

ИЛИ ЕГО ПРОИВБОДИЫХ

Изобретение относится к способу получения новых соединений класса карденолидных гликозидов, а именно

0Р з

С11 (И 0

„0

@70 метил или

ый остаток; ацетильная пропионильный алкилькая групатомами углегде Б, и < — водород, ацетильн

Е а — водород, группа, остаток;

Б — водород, па с 1-4 производных 122-зпидигоксина обидней

Формулы I рода, аллильный остаток, пропаргильный остаток, обладаощих ценными Фармакологически20 ми свойстьами.

Известен способ получения карденолидных гликозидов формулы

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих класс биологически активных карденолидных

I0 гликозидов.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы II

01 г где R — Н, ацил, (Л, Сн

R10 где R, и R имеют указанные значения;

R< — водород, гидрируют с помощью гидрида металла в инертном растворителе при 15-50ОС и полученное соединение формулы Х или выделяют, или в случае, когда R<, R и  — водород, алкилируют для получения 22-алкилпроизводных формулы I, предпочтительно соответствующим алкилгалогенидом в присутствии гидрида натрия, или ацилируют для получения 12-ацилпроизводных форму- 40 ,лы Х предпочтительно соответствующим. ангидридом кислоты в присутствии органического основания.

Пример 1. 12-3пидигоксин.

10 г 12-дегидродигоксина, раство- 45 ренного в 700 мл тетрагидрофурана (безводного) после добавления 23 r литийтри-трет-бутоксиалюминий гидрида перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После добавле- 50 ния 188 мл 20В-ной водной уксусной кислоты и 550 мл воды обрабатывают хлороформом, хлороформные фазы дважды промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме.

Полученный сырец, смесь 12-эпидигоксина и дигоксина разделяют путем мультипликативного распределения в смеси четыреххлористый углерод — эФир уксусной кислоты — метанол — вода, 3:3:2:4. Из упаренной органической фазы получают после кристаллизации из смеси хлороформ — метанол — эфир

5<6 r 12-эцидигоксина, т .пл. 211215 С.

65 где R г — Н, ОН или ацилоксигруппа;

Х вЂ” хлор или фтор, С -С -алкил или С, -С - алкоксигруппа; и — дигитоксозильный радикал г формулы заключающийся Б циклизации соответствующих стероидных эфиров (1) .

Использование известного метода восстановления кетогруппы комплексными гидридами металлов позволяет получать новые соединения формулы I (2) .

Пример 2. 12-Эпи- Я -метилдигоксин .

10 г 12-дигидро- )3 -метилдигоксина, растворенного в 700 мл безводно= го тетрагидрофурана после добавления

23 г литийтри"трет-бутоксиалюминий гидрида обрабатывают так же, как в примере 1. Сырец подвергают мультипликативному распределению в смеси четыреххлористый углерод — эфир уксусной кислоты — метанол — вода, 4:2:3:3, Упаренные органические фазы после кристаллизации из смеси хлороформ — метанол — эфир позволяют получить 5,4 г 12-зпи-Р -метилдигоксина, т. пл. 221-225 С.

П р и и е р 3. 12-Эпи- Р -метилдиГOKCViH.

2 г 12-зпидигоксипа растворяют в

15 мл диметилформамида и обрабатывают

15 мл толуола, 2,46 г гидроокиси стронция и 1,54 r окиси алюминия (фиръы Иерк, по Брокману). 4,62 r диметилсульфата, растворенного в 25 мл толуола, были добавлены при комнатной температуре при перемешивании„

Затем смесь перемешивают в течение

4 ч при комнатной температуре, разбавляют 100 мл хлороформа, отсасывают над силикагелем, промывают хлороформом, обрабатывают 24 мл пиридина и упаривают в вакууме до получения густого остатка. Этот остаток переносят в 60 мл хлороформа и три раза промывают по 10 мл воды. Объединенные промывные воды еще раз обрабатывают

10 мл хлороформа и объединенные хло роформные фазы сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме Полученный гу

668612 Я

60 хай остаток разделяют путем мультипликативного распределения в смешанной фазе четыреххлористый углерод— уксусный эфир — метанол — вада, 4:2:3:3. Из органической Фазы после упаривания в вакууме H кристаллизации из смеси хлороформ — метанол эфир получают 1,1 г 12-эпи-,в -метилдигоксина, т.пл. 220-224 C.

Пример 4. 13-Эпи- 2 -метилдигоксин, 5 г 1.2-дегидра- 2 -метилдигоксина, «0 растворенного в безводном тетрагидрофуране (350 глл) после добавления

11,5 г литийтри-трет-бутоксиалюминий гидрида обрабатыва!от, как описано примере 1. gII«I Разделения применяют !5 смесь фаз четыреххлористы. :, углерод уксусный эфир — метанол — вода„

4:2:3:3. Упаренные органические фазы подвергают кристгллизацHH из смеси хлороформ — метанол — эфир и получают

2,1 г 12-эпи-,Х -метилдигоксин,. т,пл. 163-167"C.

П р и м е Р 5,,А -Йцетил-12-эпидигоксин.

8,9 г диметилацетамида и 12,6 г диметилсульфата перемешивают в течение 2 при 80 С, затем охлаждают и обрабатывают 100 мл хлороформа и

8,2 r безводного ацетата натрия и оставляют перемешиваться до утра при комнатной теМпературе. 3" òåì добавляют 2 г 12-эпидигаксина, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, Органическую фазу после добавления

100 мл хлороформа промывают 5о-ныл раствором бикарбоната натрия и водой. 35

Полученный сырец разделяот на колонке, наполненной целлюлозой, пропитанной Формамидом, используя смесь циклогексан : уксусный эфир, 1:1, Единые хроматографические фракции 40 подвергают кристаллизации из смеси хлороформ — метанол — эфир и получаот 580 мг g -ацетил-12-эпидигоксина, т.пл, 206 †2 C.

П р и и е р 6. )5 -.!«цетил-12-эпи4з

Д! Г О К С И Н .

lс,2 r 12-эпидигоксина, Растворенного в 12 мл диметилформамида, обрабатывают 240 мг триэтилендиамина и

240 мг уксусного ангидрида и оставляют на 24 ч при комнатной температуре, После разбавления 180 мл воды отфильтровывают осадок, сушат и фракционируют на колонке, наполненной целлюлозой, обработанной формамидом, с применением смеси циклогексан уксусный эфир, 1:1. Единые хроматографические фракции подвергают кристаллизации из смеси метанол — вода, 1:1 и получают 520 мг 3 -ацетил-12-эпидигокспна, т.пл. 278-281 С, l1 р ч м e p 7. 12-йцетил-12-эпидигоксин.

2 г 12-эпидигоксина, раствореннОгО в 10 мл пириgина, Обрабатывают

920 мг уксусногo ангидрида и нггревают в течение 5 ч при 40 С. Затем разбавляют водой, обрабатываюT хлороформом, хлораформну!о Фаз; .1оамывайт

2 н. серной кислотой, раствором соды и водой, упаривают в вакууме и сырец растворяют в 200 мл метанола, после чего обрабатывают 1,9 " бикарбоната калия и 100 мг карбоната калия в

100 мл воды и нагревают в течение

5 ч при 40 С. После разбавления водой и обработки хлороформам хлорафармную фазу упаривают и полученный остаток разделяют на колонке, наполненной целлюлозой, пропитанной формамидом, с применением смеси ксилол — метилэтилкетон, 3:2. Единые хроматографические фракции подвергают кристаллизации из смес«! хлороформ — метанол эфир и получают 410 мг 12-ацетил-12".=-пидигоксин, т пл, 158-163 С, Пример 8„ C-22-метил-12-эпиДИГОКСИН.

1,5 г 12-эпидигаксина, растворенного в 15 мл диметилсульфоксида, обрабатывают 1,05 Ië метилйод««да, При комнатной температуре, перемеш!!вая, добавляют по порциям в течение 10 мин

210 мг гидрида натрия (508-ная суспензия в масле). Реакционную смесь затем перемешивают еше 10 мин, Разбавляют 10 мл хлороформа, фильтруют через Окись алюминия, промывают смесью хлороформ — метанол, 1:1 i! Фильтрат упаривают в вакууме. Сырец разделяют а колонке, наполненной целлюлозой, пропитанной Формамидом, с применением смеси ксилал — метилэтилкетан, ?:1. Единые хроматографические фракции подвергают кр:*.сталлизации из смеси хлороформ — метанол — эфир— петролейный эфир и получают 360 мг

-22-ме":л-12-эпидигаксина,т.г!л. 166170оС

Пример 9„ С-22-этил-12-эпиДИГОКСИН, 2, 4 г 1 2-ei.идH roi«c«IH i, растворенного в 24 мл диметилсульфоксида, обрабатывают 1, 7 мл этилйодида и 336 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) таким же образом, как в примере 8. Сырец разделяют на колонке, напОлненнОЙ целл!олОЗОЙ прОГ!и —,. ÂêнОЙ формамидом, с применением смеси ксилол — метилэтилкетон, 2:1, Единые хроматаграфпческие фракции подвергают кристаллизации из смеси хлороформ

-метанол — эфир и получают 620 мг С-22-этил-12 эпидигоксина, т,г«л, 183188 С.

Пример 10. С-22-н-бутил-12-ЗПИДИГOI

192 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) таким же образом, как

Описано г: примере 8.Единые хроматоГОаф! ческие фаакцин IIO ÁeÂÃÂþò кристаллизации из смеси хлороформ метас(Ггт? (0 э

НОЛ вЂ” Э(ЬЕ!р —. ПОП:.ОЛЕИ)(Ы((Э;k)(ГЭ H i(0: ч этот 780 мг С 2 2- (!=,утил.- 1 2--:, Ok(!! (! о;; —.

) сина, т, пл. 156--1 60":..

Пример 1. С-22-эти (— 1?—

-ЭГтт1- =) -МЕТИЛД!.(ГОК)-1-. ).т, ! r. 1 2— - "„-т rri! — )! --) .;)= ""., Г,, те) г(;,(с т т )т (т ствооенного в 0:,;." Г;.т„,.; ил(".;)Т-,,т,(,„, сид, обрабаты-,тап1 0 7:и-, э т лиGr и 136 г ги,(.вЂ,ре((::=-:†:а".!;, i (50 - ; †.Ная -„у("пензия в масле), i

) т .)

3?О мг С-22"-з-сил"-12--эпи.- - . -Метилди."

ГОкс!(еlса r T пл . 1 i.— - . 5 Сlj р и м е о 12, С-??-МетHл -.1?-.-., -эпи- J3 -мет "J(аигоксин.

1,6 Г 12 -ЭПИ-..(Э вЂ”::ЕтэтлдИГO(

НапОЛЕ(Е((HGH Ц Липвлозой ГтРОП-<таин(Э формамидом, с !Ip-(мене:-ием с:.еси циклОГекссснуксусе(ый э((т Ip r 2 (. 1 . (Д(<нь)е хроматогра ре!че ске(е фракции .—.o ID =-ргаю

КРИСТаЛЛИ З сЭ (Е(И и З Ckтс Ст(., (ОР)о())) ТР);, метанол — эфир — петролейн(тй э фи 17! и (получают 480 мг С-22-метил-12-эГН:

-i

П p H .;; е р (3„(- 2э-эти""-12-эпи- 8 -метилдигоксин, 2 4 г 12-ol(H-" 3 -метилдигОкci !НВ, pBc I Bopck1(iol 0 Ii 24 (иэ(Гцтмет (J!c)>) Jiьф(эк- сида, обр !bBT(òàB!Oò 1 (7 мл этилйодид=!

3 3 б М! ) Е(,Г(рт)!ц Ис r )OIÒ я (5 0 о . -. а!((: :"Г

ПЕЕIЗИ,"- Э В Масл")

ЕlаГIОЛНЕННОй ЦЕЛЛЮЛОЗОЙ т- П (ООПИТаЕ(НОй

ФОРмс(миДОМ с Г 1эимеk((B HH =.""! с <е с) " 1"< си

JIOR — МЕтилэти ((

Х РОМ аТ О Г Р а ФЕI Ч Е С К - 1 Е (0) Р са К Ц И и П ОД В Е P Г ::.

Iот кристаллизации и 3 с(<Сои хлоре

Форм метан Ол - э фир Г(стлус1ают

680 Iv(l С-? 2-этил -.12-эпи-,(3 —;,(етилд(т=-.

) гoксинB =...Пл.„2=4:: -— 269"-С, П р и м е (7 i 4, С-22-HBor(rgor,;.!г12-эпи-, — метилди О"син, 1,. б г 12-зпи- (3 -метилдиго:<се!((а, раствОРеннОГО в 16 мл дие)(ете(лфор(("

ЭМИДа r O(7P BÎ(ТЕ-.BB:.0)ò 1 2 МЛ NB«(1 ОП;, (J!йо))ида и 1 9 2 к!т" ) ттп()-т а ki-а тртт я, 5 0

Н ЬЯ СУСГIЕПЗИ =. В МПСЛЕ) I

B примере 8. Сырец разцеляlот HB колонке, наполненной целлюлозой„ и . ;и.тBнkloA ф)О1эмакте1дом с претмен ение(. (c!:i i си циклогексан — уксусный эфир, 2; 1. единые хроматОГрафичес1<ие фракции

ПОДВ< Р):атОT 1(РИ "ТНЩ(ЕтBB!r(I т ИЗ C(Е) И г т хлорофор(! — Метанол — эфир — петро=лейный эфир и Гол-„,- ею": "-20 си С=22--изопропил=-12:ЭГ.=.i-.-f) †- :".етилдигоксина) т. Г(л. 156-160 ) ..

П p м е р 15 . С-22-а.т(лил= 1 2==

-ЭПИ- (3 -т.(Е -ИТ1,(11.!I O!

cбРабатывают 2 т 0 мл аллилбРомиДа и !68) мг гидрида натрия (50%-ная сус(енз;- )я в масле) ка < описано в примере 8 . крец разделяют на колонке, на;1сл(-е(;ной целлюлозой, пропитанной

;cpмамидо;, с применением смеси цик«гексан -- уксусный эфир, 2:1. Еди-!

Li хроматографичсские фракции подri".)ГПЮТ КРИСтаЛЛИЗаЦИИ ИЗ СМЕСИ -ХЛОl7o(()op(I — метанол — эфир — петролейный эфир и получают 360 мг С 22-аллил-12-эпи:- В -метилдигоксина, т.пл. 14615(ОС, ((p тl (! P- р 1 6, 12-ЗПИ-Р -ЭТИЛДИго к си (i .

:э г 12-дигидро-,д -этилдигоксина, аств«р нного в 350 мл безводного ,.е:Грагидрофурана, после добавления

;1,5 г литийтри-трет-бутоксиалюминий ги1(р(да обрабатывают так же, как опис". ((с Ii пре!е)(ере 1. СЕ!эрец разделяют

i(O) ОНКЕ, НаГТОЛНЕН(!Ой ЦЕЛЛЮЛОЗОЙ, (.:рoHH-.анной формамидом, с примеHåнием

СМЕСИ (HI<ËOÃЕКСан — УКСУСНЫй ЭФИР, 2:т ..:.динке хроматографические фракИHH подвергают кристаллизации из сме(.н х)(орофот?ет — э фи 17 и получ а!от 2, 2 г

12-эпи-g -этилдигоксина, т.пл. 156

1 60" С, 1! 1э и м е р 17 12-Эпе(-,/, p -ди(:! .= i! kiЛ (Иl"О К СИИ

2, 5 I. 12-дигидро- J, 8 -JJHMQTHJIpHг«ксииа, растворенного в 175 мп без ;!с.(Hîãî -eтрагидрофурана, после до(,-i1ã.e:-::-(я 6 г литнйтри-трет-бутокси-;-1(0()и(ний гидрида Обрабатывают, как списа .э в;-римере 1. Сырец разделяют

КО,ТОНКЕ,- и;-::.(ОЛНЕННОй ЦЕЛЛЮЛОЗОЙ, ((р«(и(1 i ii!iой формамидом „. c применением (. ес! ц (клот ексан — уксусный эфир, 2; 1. I. äHH(B хро)матографические фрак-!

il! i !lOrrHCPÃB(0Ò К1ЭИСТаЛЛКЗаЦИИ ИЗ с(.::,!с, хлороформ — эфир и получают .,3 г 12--;;.-.и- -)(,В -диметилдигоксина, Г.ил„ 225--228"С. !

;: и м е р 18. 12-Ацетил-12-эпит — ) "(С (. 1ЛДИ ГО т CH H .

8 = 12-эпе(- (-(еетилдигоксина, растворенного в 15 мл пиридина, после добавле:(и)-. 1„4 г укcvckiol ангидрида

Ос авляют на 5 I (IpH комнатной температуре, Затем разбавля(от водой, обрабатЫВа(От ХЛОрОФОр(с(О((, ПрОМЫВаЮт ВОдсй, =->-.аат.над сульфатом натрия и е((,((1атii-;вают в вакууме. Сырец разделяют

Иа КОЛОНKC. (На(1ОЛНЕННОЙ ЦЕЛЛЮЛОЭОЙ р .;рсэ:! i!таиной формамидом, с применением смеси циклогексан — уксусный э()рир,. 2: 1 „од((е(ые хроматографические .ракции подвергают кристаллиза:.,и-. Пз смеси хлороформ — эфир — петроле ."-:Ный эфир и получают 450 мг 12-аце=-:ил-1".-эпи- Я -метилдигоксина, )1Л 2 i 4 -2?6

i(р и м е р i9. C-22-Изоптэопил": 2=Э:. Пи.гок ип., :!, 6 г 12-!BIIH H гоксина,. растворен1);!I Дттт„.; 1 Л<»УЛ1 фот<)СИДа

668612 а

7iзОбDетения (I, Qр-? (у г(а

1, CH!QCQD ГголуЧСНИЛ (à-3ÏÈÄÈÃQE(сина илк его прокзвод(-ы, общей фос(МVJ7Ц

Обрабатываю. 1, 2 мл к зопрОПил!»ОДИда и 192 мг гидркда натрия (50-.-ная суспензия в масле), как описано в примере 8. Сырец разделяют в колонке, напапненной целлюлозой, пропитанной формамидом, с применением смеси ксклол — метилэтилкетсн, 2:1. Единые

B хроматографические фракции подвергают кристаллизации из смеси хлороформметанол — эфир и получают 350 мг

С-22-изопропил-12-эпидигоксина, т.пл. 166-170 С. 10

Пример ?О, С-22-н-бутил-12-эпи- /3 -глетилдкгокскк.

2 r 12-эпи-Я -метилдигоксина, растворенного в 20 мл диметилформамида, обрабатывают 1,7 мл н-бутилйадида и 240 мг гидрида натp«я (50 -ная

cycE7eEiзия в масле), как описано в примере 8. Сырец разделяют на колонке, наполненной целлюлозой, пропитанной формамидом, с применением смеси циклогексૠ— уксусный эфир 3:1, Единые хроматографкческие фракции подвергают кристаллиÇации кз смеси х Io роформ — метанол — эфкр и получают

550 г С-22-н-бутил-12-3пк-,Ь -метилдигоксина, т.пл. 143 †1"C.

П р к м е р ?1. С 22-? J.ë«J7-12-эпидигоксин.

2 г 12-эпидигсксина, растворенного в 20 мл диметилформамкда, обрабатывают 3,5 мл аллилбромида и 140 мг 30 гидр«да натрия (50:.-ная суспензия в масле), как описано в при.":,cpi3 8. Сырец разделяют на колонке, напслне«7(ой целлюлозой, прогктаннай формамидом, с применением смеси ксилол — (лети77- 38 этилкетон, 2:1, Едкные хроматографические фракции подвергают кристаллизации из смеси хлороформ — метанол эфир zl !70 J!y«BE(IT 4 50 Ear C-? 2 — a J! Jlzi JE-— 12-эпкдигокскна, т.лл. 158 †1 С.

Пример 22. / /3 -диацетил— 12-эпидигокскн. !

3 г 12-эпидигОкси«а, раствОрен ного в 30 мл диметилформамида, Ilocле добавления 600 мг триэткле«диами45 на и 420 мг уксусного ангидрида ас— тавляют на 24 ч при комнатной температуре, затем добавляют еще 0,4 мл уксусного ангидрида и îcòBâëÿE(.ò еще на 24 ч. После разбавления 60 м(7 воды отсасывают осадок, сл((ат и раз—

ДЕЛЯЮТ HB. КОЛОН!(Е, НаПОЛНЕННОй ЦЕЛЛЮлозой, пропитанной формамидом, с применением смеси циклогексан — уксус«ûé эфир, 2:1. Единые хроматографические фракц(ги пОдвpргают кpziсTаJIJ изации !,"3 смеси хлороформ — эфир — петролейный эфкр и получают 590 мг д,,Ь -диацетил-12-зпидигокскна„т.пл. 206 — 210 С.

Пример 23. 12-Пропконил-12-эпкдигоксин, 3 r 12-эпидигокскна, 60 растворенногQ в 15 мл пкридина, I!Qc

J!e добавления 1,75 ". пропионового ангидрида обставляют на 24 ч Elp«i комнатной тем77ературе. Затем обрабатывают смесь, как описано в примере 7.

CUpец разделяют на колснкс, наполненной целлюлозой, г;рапктаннсй;:(ср(7амидом, с применением смеси циклсгексан — уксусный эфир, 1; 1, Единь7е хроматографические фракции подвергают кристаллкзации из с!леси хлороформ метанол — эфир и получают 390 мг 12-пропианкл-12-эпкдигоксина, т.пл. 136140 С.

П p e p ?4. 12-Прспионил-12-эпк-J l-метилдигсксин.

2,5 г 12-эпи-,8 -метилдигаксина, растворенного в 25 мл пкр!.дина, после добавления 12,5 мл пропианового ангидрида оставляют на 24 ч прк комнатной темгера-. ype. Затем смесь обрабатывают

О-„::,CB.«0 B

JI030lE (ПРО!7vi Òà «(! Qli ((QPIB!ii«l !70(Л (П } и-. ме«е! и ем Гмpси ци!(логL i сB« = у к cуcíый фИр р 2 1 . Ег\ИаЬ(. ".рсМа сг,.)а (;.!((. СКИС

Гмеc(l .".ЛОQО(,".Qpv э ф! .i !. = Трс»7.:-! !Eый

:-фир:: !!QJIучают 330 г 12-и .-cгиг(-,;.-ил— 12 Зпи — -метилли.токсина, -г. пп. ) . 1145 C

П р и и е р 25. C-22-!7pQ«ас-ил— 12-эпид«7-Qкси ; ..

1, 4 г 12-3 и;гди гак Сина,:BQ7 ;cipcEE84 мг гидр!(да «B грия (50 -,- -ная c,icïå«вЂ”

ЗИ Я В iBCJ! C ) i К BE(СП! CB =O В P(7(хiBPP

8 . Сырец разделяют: B (Г IQ«!((P !! Br!QJ1нен ной целлюг(сзой, пропит -". «0» фсрмаи дом, с применением cêåc« циклогек сан 1 !(c, с«ый 3 iIlp i:- 3: -Еп!! «ые

7 (атаГРа -!ЧЕСКИ фРа! i;H«Г70BBCРI B:"(ri

КОИ СТ

H0pP!i«0(0 r 12 MJI ггиг(етилфOpма((ида, обрабатывают 1 07 г 3-брампропина H

144 мг гидр«да натрия (50-:--ная сусгген зи я в Iàñ «ÿ ) (к ак 0«èГа«0 в пpli мере 8. Сырец разделяют на колонке, наг Олг(е««ой цел юл030Й (прО«итB!!«ОЙ формамкдом, с применение; смеси циклОгексан — уксусны!! Зэир, 2:1. Единые хро:латографи--еские фракции подвергают E(pHсталлизациii из смеcil хлО роформ — эфир — петрсле .«ый эфир и получают 400 мг С-22-прог(аргкл-12-эпи-)1 -метилдигокси EB, †..пл. 185187 С

55Е512

R — водород, ацетильна я

15 группа, пропионильный остаток; т5.

0Н алкилгалогенидом в присутствии гидрида натрия.

3. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что для получения

35 12-ацилпроизводных формулы I ацилирование проводят с помощью соотвстствующего ангидрида кислоты в присутствии органического основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 357725, кл. С 07 J 19/00, 31.10.72.

2, Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М„, 1973, ч.l„ с-,227, Составитель И, Федосеева

Редактор Т. Девятко Техред С. Мигай Корректор Е, Г1апп

Заказ 3332/55 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д, 4/5

Х А

Филиал ППП Патент, . Х А г. ужгород, ул. Проектная, 4

О г где R R — водород, метил, этил или

1 ацетильный остаток1 где R и R2 имеют указанные значения, R < — водород, гидрируют с помощью гидрида металла в инертном растворителе при 15 — 50 С и полученное соединение формулы.l или выделяют, или в случае, когда

В R Р 3 водород алкилируют или ацйлируют.

2, Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что для получения

22-алкилпроизводных формулы Х алкилирование проводят соответствующим

R — водород, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, аллильный остаток пропаргильный остаток, отличающийся тем, что соединение обцей формулы ЕХ